同步放化療聯(lián)合盆腔熱療治療局部晚期宮頸癌的效果觀(guān)察

付 娟，張愛(ài)云，杜軍華，歐寶權(quán)，尹宜發(fā)

(湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院 腫瘤放化療科，湖北 宜昌，443000)

宮頸癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，全球婦女中發(fā)病率僅次于乳腺癌，在一些發(fā)展中國(guó)家居?jì)D女惡性腫瘤的首位。中國(guó)每年新發(fā)病例為13.15 萬(wàn)，占中國(guó)婦女惡性腫瘤首位，死亡率居全身惡性腫瘤第7 位［1］，是威脅婦女生命的主要疾病之一。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大宗隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，含鉑方案同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，5年生存率可達(dá)到50%左右。

局部晚期宮頸癌治療失敗的主要原因是腫瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。治療失敗的患者中，70%是盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)，僅30%為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)者中60%以上在宮旁組織，近40%是局部復(fù)發(fā)。熱療是利用物理方法使腫瘤區(qū)域或全身加熱至有效治療溫度并維持一定時(shí)間以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞而又不損害正常組織的目的，是應(yīng)用熱效應(yīng)治療腫瘤的一種方法。本研究采用同步放化療聯(lián)合盆腔熱療治療局部晚期宮頸癌，觀(guān)察其臨床療效和毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月—2010年3月收治入院的局部晚期宮頸癌患者97例作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≤70歲，卡氏評(píng)分≥60 分，HGB≥90 g/L 的病理診斷為宮頸癌患者;1994年FIGO 分期為Ⅱb～Ⅲb 期;曾行放療或化療患者、術(shù)后者及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者除外;入組患者均簽字同意接受以下治療方案。按就診順序隨機(jī)分為試驗(yàn)組(熱療+同步放化療)和對(duì)照組(同步放化療)。試驗(yàn)組患者的年齡、卡氏評(píng)分、病理類(lèi)型、臨床分期、大體分型、腫塊直徑、臨床癥狀指標(biāo)與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組:盆腔外照射采用15MV－ X 行盆腔前后野照射，常規(guī)分割方式，1.8～2.0 Gy/次，每周5 次，DT45～50 Gy，全盆照射25～30 Gy 后予中間擋鉛。擋鉛后開(kāi)始加做腔內(nèi)后裝治療(192 Ir HDR)，后裝當(dāng)天不予以盆腔外照射每周1 次，6 Gy/次，A 點(diǎn)劑量30 Gy/5 次。放療第1 天開(kāi)始順鉑化療增敏，DDP 30 mg/m2，每周1 次，共6次。

試驗(yàn)組:采用同步放化療聯(lián)合熱療方案。同步放化療方案同前，盆腔熱療使用珠海市和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司的頻率為13.56MHZ 的HG－2000 體外高頻熱療機(jī)，溫度39.5 ℃～41.5 ℃，60 min/次，每周2 次，總共6 次，放療前或放療后1 h 進(jìn)行。

1.3 臨床療效和毒副反應(yīng)評(píng)估

全面復(fù)查包括有1 名副主任醫(yī)師職稱(chēng)以上者參加的婦科三合診，盆腔CT、腹部B 超、胸片以及各項(xiàng)化驗(yàn)檢查。治療結(jié)束后1 個(gè)月以RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分CR、PR、SD、PD 共4 個(gè)等級(jí)，以完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)為有效率(RR)。以3年生存率作為遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)時(shí)須由兩名以上的醫(yī)生參加。治療毒副反應(yīng)按NCI 的CTCAE V3.0 標(biāo)準(zhǔn)和RTOG 放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2組患者共有100例參加本研究，97例按計(jì)劃完成全部治療。其中試驗(yàn)組2例因經(jīng)濟(jì)原因中斷治療，對(duì)照組1例因并發(fā)內(nèi)科病轉(zhuǎn)入內(nèi)科而中斷治療，無(wú)1例因治療毒副反應(yīng)中斷治療?？稍u(píng)價(jià)例數(shù)為97例，其中試驗(yàn)組為48例，對(duì)照組為49例。治療結(jié)束，2組患者均癥狀不同程度減輕或消失。試驗(yàn)組的有效率為91.7%，對(duì)照組的有效率為67.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.762，P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者近期療效比較［n(%)］

試驗(yàn)組患者的5年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.228，P=0.013)。試驗(yàn)組患者的局部復(fù)發(fā)率(3/48，6.25%)也低于對(duì)照組(11/49，22.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.152，P=0.023)。

治療過(guò)程中，2組的早期不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隨訪(fǎng)3年，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)放射性膀胱炎、直腸炎反應(yīng)的情況與對(duì)照組患者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。試驗(yàn)組皮膚反應(yīng)稍高于對(duì)照組，但均為Ⅰ°～Ⅱ°，可耐受，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)皮下脂肪硬結(jié)，未做任何處理。

3 討論

宮頸癌是中國(guó)最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，大多宮頸癌患者就診時(shí)已屬中晚期，治療后腫瘤局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高，5年生存率偏低。1999—2002年間GOG、RTOG、SWOG 等進(jìn)行了6 個(gè)以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，結(jié)果顯示各研究組內(nèi)臨床期別、放射劑量、放射方法及含鉑的化療方案不盡相同，但都顯示同步放化療能明顯改善生存率，使總體生存率提高12%，從而奠定了同步放化療在宮頸癌治療中的地位［2］。同步放化療現(xiàn)已成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，適用于鱗癌、腺癌及腺鱗癌等多種病理類(lèi)型［3］。

Harima 等［4］報(bào)道40例Ⅲb 期宮頸癌患者的單純放療或熱放療聯(lián)合治療的隨機(jī)研究，結(jié)果熱放組的CR 率為80%，單放組CR 率為50%，3年生存率分別為58.2%和48.1%，無(wú)瘤生存率分別為63.6%和45%，局部控制率分別為79.7%和48.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。荷蘭深部熱療合作組(DDHT)的研究顯示深部熱療加放射治療較單純放射治療治療宮頸癌CR 率由57% 提高到87%(P=0.003)，3年總生存率分別為51%和27%(P=0.009)，并經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)12年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)熱放療可以持續(xù)改善局部控制率和總生存率，并與單純放療相比沒(méi)有顯著增加毒副反應(yīng)。自DDHT完成后，熱放療在荷蘭療已成為局部晚期宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，并推薦應(yīng)用于不能耐受化療的患者［5－6］。Vasanthan 等［7］卻發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合熱療對(duì)中晚期宮頸癌治療無(wú)明顯有益作用，但這個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)飽受批評(píng)，其中最重要的一點(diǎn)是熱療時(shí)測(cè)溫?cái)?shù)據(jù)不準(zhǔn)確，落后的加熱技術(shù)是該試驗(yàn)療效差的重要原因。眾多研究表明放療聯(lián)合熱療治療局部晚期宮頸癌，近期療效及局部控制率是肯定的。熱療聯(lián)合放療在提高宮頸癌的近期療效中得到證實(shí)，但對(duì)于其聯(lián)合同步放化療是否增效，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少。Westermann 等［8］報(bào)道來(lái)自一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明這種三聯(lián)療法是可行的，該試驗(yàn)采用全程放療、順鉑周療，聯(lián)合局部熱療治療68例局部晚期宮頸癌患者，CR 率為90%，平均隨訪(fǎng)538 d，無(wú)病生存率為74%，總生存率為84%。陳文娟等［9］對(duì)Ⅱb～Ⅲb 期宮頸癌進(jìn)行回顧性分析，熱放化療組總有效率90.7%，而放化療組為80.0%(P＜0.05)。許江蘭等［10］對(duì)三聯(lián)療法與單純放化療病例的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了評(píng)估，報(bào)道2組3年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，3年無(wú)瘤生存率及局控率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

關(guān)于毒副反應(yīng)，大多學(xué)者認(rèn)為熱療是一種安全可靠、患者能很好耐受的治療方法［11］。Sabrina等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究應(yīng)用三聯(lián)療法治療43 名中晚期宮頸癌患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為29.8月，治療有效率達(dá)83.7%，CR 率達(dá)81.4%，1年無(wú)瘤生存率達(dá)66%，5年總生存率達(dá)55%。但有一個(gè)突出發(fā)現(xiàn)是在治療期間Ⅲ～Ⅳ級(jí)血管毒性增加，在化療期間有39.5%的患者發(fā)生，并建議預(yù)防性應(yīng)用抗凝血藥減少血管毒性的發(fā)生［13－15］。對(duì)于三聯(lián)療法是否增加毒副反應(yīng)，目前尚無(wú)確定結(jié)論。近期一項(xiàng)同步放化療與熱放化療三聯(lián)療法療效比較的荷蘭多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有待解答這些問(wèn)題［2］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組CR 為75.00%，PR為16.67%，治療總有效率(CR+PR)為91.67%;對(duì)照組CR 為59.18%，PR 為8.16%，治療總有效率(CR +PR)為67.35%。2組毒副反應(yīng)無(wú)顯著差異(P＞0.05)，而試驗(yàn)組患者的5年生存率要高于對(duì)照組，且局部復(fù)發(fā)率更低。該研究結(jié)論與既往大多報(bào)道相符，較好地闡述了熱療在局部晚期宮頸癌患者治療中的意義［16－18］。但本課題也有其局限性，這是一個(gè)單中心研究，樣本量偏少。同時(shí)，作者考慮下一步研究放療聯(lián)合熱療、同步放化療和熱放化療三聯(lián)療法的隨機(jī)3組試驗(yàn)，這或許可以提供關(guān)于熱療在局部晚期宮頸癌綜合治療中有效性和毒副反應(yīng)更準(zhǔn)確的答案［19］。在IMRT 技術(shù)下，盆腔熱療聯(lián)合同步放化療對(duì)比單純同步放化療有無(wú)療效差異，尚需探討。

［1］Shi J F，Canfell K，Lew J B，et al.The burden of cervical cancer in China:synthesis of the evidence［J］.Int J Cancer，2012，130(3):641.

［2］Franckena M，Stalpers LJ，Koper PC，et al.Long－term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer:an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70(4):1176.

［3］Symonds P.Chemoradiation:the new gold standard for nonsurgical treatment of cervical cancer［J］.Clinical oncology(Royal College of Radiologists (Great Britain)，2002，14(3):201.

［4］Harima Y，Nagata K，Harima K，et al.A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma［J］.International journal of hyperthermia，2001，17(2):97.

［5］van der Zee J，Gonzalez G D.The Dutch Deep Hyperthermia Trial:results in cervical cancer［J］.International journal of hyperthermia，2002，18(1):1.

［6］van der Zee J，Gonzalez G D，van Rhoon G C，et al.Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours:a prospective，randomised，multicentre trial［J］.Lancet，2000，355(9210):1119.

［7］Vasanthan A，Mitsumori M，Park JH，et al.Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers:a multi－institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61(1):145.

［8］Westermann A M，Jones E L，Schem B C，et al.First results of triple－modality treatment combining radiotherapy，chemotherapy，and hyperthermia for the treatment of patients with stage ⅡB，Ⅲ，and IVA cervical carcinoma［J］.Cancer，2005，104(4):763.

［9］陳文娟，王捷忠，潘建基，等.中晚期巨塊型宮頸癌熱療配合同步放化療的近期療效觀(guān)察［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，(27):54.

［10］許江蘭，王也.深部熱療聯(lián)合順鉑增敏同步放療治療中晚期宮頸癌的臨床研究［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2011，43(9):1045.

［11］李梅，王芳，魏萬(wàn)里.腫瘤熱療的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14(9):1169.

［12］Heijkoop S T，F(xiàn)ranckena M，Thomeer M G，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy and concurrent hyperthermia in patients with advanced－stage cervical cancer:a retrospective study［J］.International journal of hyperthermia，2012，28(6):554.

［13］李杰，崔麗峰，姜賽琳，等.宮頸病變中HPV 感染與FHIT 蛋白表達(dá)的相關(guān)性［J］.中國(guó)婦幼保健，2011，26(36):5789.

［14］李治群，高金鳥(niǎo).MRI 術(shù)前診斷宮頸癌宮旁浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值研究［J］.中國(guó)婦幼保健，2015，30(4):632.

［15］梁慧，付敏，任玲，等.高危型HPVDNA 聯(lián)合TCT 在宮頸癌前病變篩查中的診斷價(jià)值［J］.中國(guó)婦幼保健，2011，26(36):5829.

［16］尹香花，蘇悅，隋玉梅，等.HPV 陰性的宮頸癌和癌前病變中p14ARF 蛋白表達(dá)及其臨床意義［J］.中國(guó)婦幼保健，2011，26(36):5784.

［17］李偉宏，凌奕，張峻霄，等.宮頸癌篩查系統(tǒng)不同點(diǎn)探區(qū)間在宮頸癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(9):1171.

［18］季修慶，成建，林穎，等.FISH 檢測(cè)宮頸脫落細(xì)胞hTERC基因擴(kuò)增及宮頸癌篩查中的意義［J］.中國(guó)婦幼保健，2011，26(31):4813.

［19］章任兵，譚琪，何小蘭，等.表達(dá)譜芯片篩選人宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的研究［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(1):38.