調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌方法治療局限期前列腺癌的療效及影響因素

來曉東，郭燕春，王旬果

(山東省東營市人民醫(yī)院1.泌尿外科;2.腫瘤放療科，山東 東營，257091)

前列腺癌是嚴(yán)重威脅男性健康的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在美國，前列腺癌是最常見的非皮膚癌，據(jù)美國癌癥協(xié)會［1］數(shù)據(jù)報道，2011年美國有240890 男性確診前列腺癌。中國前列腺癌發(fā)病率出現(xiàn)逐年上升的趨勢［2］。對于局部進(jìn)行性前列腺癌早期患者，臨床治療多采用根治性前列腺切除或根治性放療方案，但局部治療后仍有約35%患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。另一方面，鑒于前列腺癌是雄性激素依賴性腫瘤，根治性手術(shù)或放療前行新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)能夠提高治療效果［3］。本研究運(yùn)用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌方法治療局限期前列腺癌，并探討不同因素對患者生存結(jié)局的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年6月—2012年6月山東省東營市人民醫(yī)院接受治療的54例前列腺癌患者為研究對象，年齡58～79歲，中位年齡75歲?；颊吲R床表現(xiàn)為排尿困難、尿頻尿急、血尿等下尿路病變，行血清前列腺特異抗原(PSA)和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺病理活檢確診，其中PSA 值≤10 ng/mL 5例、≥10 ng/mL 49例。采用AJCC TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)T2期22例、T3期25例，T4期7例;N0期48，N1期6例。前列腺癌組織Gleason評分5～6 分15例，7 分17例(3 +4 分11例、4 +3 分6例)，8 分15例，9 分7例。危險度分組:局限性中危8例，局限性高危組33例、局部晚期16例。此外，所有患者核素骨顯像排除骨轉(zhuǎn)移。實驗經(jīng)醫(yī)院倫理研究會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

患者均采用新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)，治療前行血清PSA 檢測、直腸超聲下前列腺體積測定和最大尿流率(Qmax)測定。根據(jù)放療前NHT 時間不同患者分為A組(3個月NHT)和B組(6 個月NHT)，各27例。內(nèi)分泌治療方案采用手術(shù)去勢或促黃體激素釋放激素類似物(LHRH-A)(戈舍瑞林3.6 mg，每28 d 皮下注射1 次)聯(lián)合抗雄激素藥物(比卡魯胺50 mg，1 次/d)去勢。IMRT 運(yùn)用美國瓦里安21EX/23EX 直線加速器，臨床靶體積測定依據(jù)患者臨床病理分期、PSA 水平和解剖部位差異劃定，照射范圍為盆腔預(yù)防照射聯(lián)合前列腺區(qū)照射，其中盆腔區(qū)照射劑量48～52 Gy，前列腺區(qū)劑量28～32 Gy，單次劑量1.5～2 Gy，5 次/周，總劑量76～82 Gy。此外，患者治療開始后定期檢查PSA，1 次/月;肝腎功能及血常規(guī)，1 次/月，3 個月后改為每3～6 個月復(fù)查1 次。若患者PSA 持續(xù)升高或出現(xiàn)骨痛，則行核素骨掃描、盆腔CT 等檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者治療前后血清PSA 值、前列腺體積和Qmax，比較2組上述指標(biāo)在放療后3、6 和12 個月時變化情況。依據(jù)美國放射腫瘤學(xué)會定義PSA生化復(fù)發(fā):PSA 最低值(PSA nadir)基礎(chǔ)上增加≥2 ng/mL，無生化復(fù)發(fā)時間為入組至PSA 復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計數(shù)資料以%表示。計量資料比較t 檢驗，非參數(shù)資料進(jìn)行l(wèi)ogrank 單因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清PSA 變化

NHT 治療前A、B組血清PSA 中位數(shù)分別為67.9 ng/mL 和78.4 ng/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);化療開始前再次檢測，2組血清PSA中位數(shù)分別為0.30 ng/mL 和0.12 ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。NHT 聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療后3、6 和12 個月時，2組血清PSA 水平均較放療前顯著下降(P＜0.05 或P＜0.01)，其中A組血清PSA 中位數(shù) 分別為0.15、0.14 和0.42ng/mL，B組分別為0.07、0.05和0.22ng/mL，其中12 個月時2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 2組前列腺體積和Qmax變化

治療前2組前列腺體積和Qmax差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。NHT 聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療后3 個月，2組前列腺體積均顯著下降(P＜0.01)，Qmax均顯著上升(P＜0.01);組間比較，2組前列腺體積在放療后各檢測點(diǎn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，Qmax在放療后3 個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但在6 和12 個月時差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組前列腺體積和Qmax變化

2.3 不良反應(yīng)

NHT 治療過程中A組潮熱2例，B組3例。IMRT 治療開始后，A組出現(xiàn)尿頻、血尿6例，腸炎6例;B組尿頻、血尿7例，腸炎8例。尿頻、血尿總發(fā)生率為24.1% (13/54)，腸炎總發(fā)生率為25.9%(14/54)，經(jīng)對癥治療后均緩解。

2.4 無生化復(fù)發(fā)生存相關(guān)因素分析

術(shù)后隨訪3～36 個月，所有患者中11例放療后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā);8例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。表2顯示的是54例患者無生化復(fù)發(fā)生存率(%)的單因素分析，其中放療前PSA 水平、PSA nadir、危險分組與是無生化復(fù)發(fā)生存相關(guān)影響因素。

3 討論

一項基于中國前列腺癌發(fā)病和治療狀況的多種心研究報告［4］顯示，前列腺位癌基線PSA 中位置為46.1ng/mL，多數(shù)患者以尿路癥狀和骨痛就診。本研究中，2組患者NHT 治療前血清PSA中位數(shù)分別為67.9 ng/mL 和78.4 ng/mL，高于上述報道，可能和本研究納入人群的前列腺癌分期以T3～T4期為主有關(guān)。PSA 是一種絲氨酸蛋白水解酶，血液中大部分以復(fù)合物形式存在。自Wang 等從前列腺組織內(nèi)分離和提純PSA 以來，其已廣泛應(yīng)用于前列腺癌的篩選、診斷［5］。此外，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢進(jìn)一步提高了前列腺腫瘤的檢出率［6－8］。

表2 患者無生化復(fù)發(fā)生存率單因素分析 %

前列腺癌治療方案依據(jù)通常結(jié)合患者年齡、腫瘤分期、病理分級等情況［9－11］。對于晚期前列腺癌，在增加放療劑量以提高局部控制率的基礎(chǔ)上，聯(lián)合內(nèi)分泌治療相比單純放療能潛在提高患者無生化復(fù)發(fā)生存期和總生存率［12－14］。Cahlon等［15］回顧478例局限性前列腺癌患者接受86.4劑量IMRT 治療，中、高危險組5年控制率分別為85%和70%。另一方面，NHT 常采用藥物去勢-LHRH-A 聯(lián)合抗雄激素藥物，后者能通過阻斷前列腺靶組織中雄激素受體，達(dá)到抑制腎上腺源性雄激素釋放效應(yīng)。盧可士等［16］報道了13例接受IMRT 治療前列腺癌患者(Gleason 評分均≥6 分，均行抗雄激素治療)的1 和3年總生存率分別為92.3% 和84.6%。本研究中，Gleason 評分均≥7 分患者1 和3年生存 率分別 為92.0% 和84.8%。此外，本研究還觀察了不同NHT 時間下對患者PSA 和前列腺體積的影響。結(jié)果顯示，放療前B組PSA 水平下降程度大于A組，但組間前列腺體積變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)研究提示，NHT 治療后PSA 降低可分為速降階段和緩降階段，且降低程度和NHT 治療時間有關(guān)［17］。研究還報道，NHT 可以使前列腺體積縮小20%～50%，縮小程度與病理分期有關(guān)［18］。此外，前列腺癌放療并發(fā)癥主要為前列腺周圍器官受損所致的相應(yīng)臨床癥狀［19］，以尿頻和直腸炎常見，但I(xiàn)MRT 能減少前列腺周圍正常組織的照射劑量，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。本研究中尿頻和腸炎發(fā)生率較高，分別為24.1%和25.9%，可能和高照射劑量(76～82 Gy)使用有關(guān)。

前列腺癌局部放療后部分患者可出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，放療后PSA nadir 是評價生化復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)［20］。也有研究指出，內(nèi)分泌治療時間(＞3 個月)、放療前無生化失敗是提高3年期生存率的相關(guān)因素［21］。本研究結(jié)果顯示，放療前PSA 水平、危險分組、NHT 治療時間是無生化復(fù)發(fā)生存的影響因素，與鐘秋子［22］報道基本一致。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌方法治療局限期前列腺癌療效顯著且相對安全，調(diào)強(qiáng)放療前行NHT 能有效控制PSA 水平，改善生存結(jié)局。

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