CA125、CEA、HE4與卵巢良惡性腫瘤的關(guān)系

劉群結(jié)

作者單位:244000 安徽省銅陵市立醫(yī)院

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CA125、CEA、HE4與卵巢良惡性腫瘤的關(guān)系

劉群結(jié)

作者單位:244000 安徽省銅陵市立醫(yī)院

【摘要】目的探討血清腫瘤標志物糖類抗原CA125、癌胚抗原(CEA)、人附睪蛋白4(HE4)與卵巢腫瘤性質(zhì)、卵巢癌臨床分期、組織學分型的相關(guān)性。方法分析卵巢癌和良性腫瘤患者的血清樣本HE4抗原、CA125和CEA水平。利用研究結(jié)果預測惡性腫瘤的發(fā)生率和區(qū)分盆腔腫塊的良惡性情況。比較各組血清HE4 和CA125表達水平、二者單項或聯(lián)合檢測卵巢癌的接收者工作特征曲線下面積(AUCROC)及其特異度為95%時的靈敏度。結(jié)果絕經(jīng)后惡性腫瘤患者的HE4水平顯著高于絕經(jīng)前良性病變患者。CA125和年齡相結(jié)合， ROC曲線下面積達到0.677(95%CI：0.584～0.770，P=0.778)，而HE4+CA125+CEA與患者的年齡組合，ROC曲線下面積為0.797(95%CI：0.721～0.874，P=0.005)。通過調(diào)整卵巢惡性腫瘤風險(ROMA)臨界值，絕經(jīng)前患者的卵巢癌風險比例從36.99%提高到69.86%。結(jié)論相比CA125和年齡，將HE4、CA125、年齡和CEA組合起來，可以提高鑒別診斷卵巢癌和區(qū)分良惡性腫瘤的能力。

【關(guān)鍵詞】HE4；CA125；CEA；卵巢癌

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:482～484)

過去卵巢癌鑒別診斷的技術(shù)依賴于超聲探查[1]。然而，超聲效果高度依賴于超聲醫(yī)師的技能，且其重現(xiàn)性差。血清腫瘤標志物如癌抗原125(CA125)在大多數(shù)卵巢惡性腫瘤中的水平很高，但CA125在非腫瘤相關(guān)的情況下也會升高[2]。因此需要探尋其他腫瘤標志物或者開拓新的診斷方法。本研究旨在探討應(yīng)用血清中的HE4、CA125、CEA和患者年齡來區(qū)分良惡性卵巢腫塊的臨床價值。

1材料與方法

1.1臨床資料

收集我院在2010年至2014年間收治的卵巢癌患者的臨床資料，其中侵襲性卵巢癌患者和卵巢交界性腫瘤患者共57例，良性盆腔腫塊患者101例。納入標準：25歲以上的女性患者，并接受了盆腔腫塊分離手術(shù)?；颊叩钠骄挲g為(54.1±11.6)歲。

1.2樣品和標記檢測

在圍手術(shù)期收集純血液樣品在室溫下運輸?shù)街醒胩幚韺嶒炇?。離心、血清貯存于-80 ℃直至測定。樣品提取和血清HE4濃度用兩步免疫法測定。采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法(CMIA)技術(shù)測定HE4抗原，該技術(shù)具有靈活的分析和定量優(yōu)點。CA125和CEA的濃度采用相同的方法測定。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。描述性統(tǒng)計資料表示患者基本臨床特征，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女組間生物標志物水平的比較，采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢測。Logistic回歸分析評估生物標志物水平與惡性腫瘤的相關(guān)性。ROC曲線下面積評估 HE4，CA125，CEA水平。評估婦女罹患卵巢惡性腫瘤風險(ROMA)的臨界值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1卵巢良、惡性腫瘤生物標志物水平和ROMA風險

卵巢癌患者的HE4和CA125的中位數(shù)水平顯著高于良性患者的血清水平(HE4：94.6/62.6 pmol/L,CA125：94.4/34.7 U/ml)(P<0.001)。絕經(jīng)后婦女卵巢癌的HE4水平高于絕經(jīng)前婦女(84.1/62.6 pmol/L，P=0.001)，但CA125和CEA水平?jīng)]有顯著差異。卵巢腫瘤生物標志物和ROMA風險見表1。

2.2ROMA臨界值

ROMA臨界值用于患者分類的靈敏度，特異性。絕經(jīng)前婦女的ROMA臨界值從7.4%上升到16.0%，絕經(jīng)后婦女的ROMA臨界值從25.3%上升到32.3%，此時正確分類的患者的比例為絕經(jīng)前婦女將由36.9%增加至69.9%；絕經(jīng)后婦女由65.88%增加至71.76%。見表2。

2.3生物標志物與惡性腫瘤的多因素分析

多因素logistic回歸模型顯示3個生物標志物和年齡與惡性腫瘤診斷存在相關(guān)性，見表3。

表1　卵巢惡性腫瘤生物標志物和ROMA風險(例，%)

注：ROMA：<7.4%為低風險的絕經(jīng)前婦女，<25.3%為低風險的絕經(jīng)后婦女。

表2　ROMA臨界值和HE4，CA125，CEA和年齡

表3　生物標志物與惡性腫瘤的多因素logistic回歸模型

總體而言，HE4與惡性腫瘤的存在呈顯著的相關(guān)性(OR，95%CI：2.60，1.34～5.04)。絕經(jīng)后患者中，HE4(OR，95%CI：4.17，1.36，12.77)與惡性腫瘤具有統(tǒng)計學相關(guān)性， 在絕經(jīng)前患者中無統(tǒng)計學意義(OR，95%CI：2.13，0.87～5.20)。HE4+CA125+CEA的ROC曲線下面積大于CA125的ROC曲線下面積，即聯(lián)合診斷更具有優(yōu)勢。相比于HE4和CA125，血清CEA的貢獻相對較小。絕經(jīng)前(AUC=0.692，P=0.255)與絕經(jīng)后患者的(AUC=0.823，P=0.06)ROC曲線下面積之差不具有統(tǒng)計學意義。

3討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，占婦科腫瘤的50%～70%。由于EOC早期(Ⅰ、Ⅱ期)缺乏典型臨床表觀。70%以上的患者在發(fā)現(xiàn)時已有腹腔內(nèi)種植，而肝實質(zhì)和(或)胸腔、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移(Ⅲ、Ⅳ期)是導致較高病死率的主要原因?，F(xiàn)階段卵巢癌的診斷手段主要包括：①婦科三合診；②陰式彩色B超；③血清CA125的檢測；④計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET或PET/CT)等。HE4 (human epididymis secretory protein 4,人附睪分泌蛋白4)[3]。1999年Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中不表達。HE4在惡性腫瘤中的高表達多見于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌，少見于肺腺癌及間皮瘤。CA125是應(yīng)用最多的卵巢癌血清腫瘤標志物，特別是最常用于監(jiān)測卵巢癌復發(fā)[4]。Ⅰ期卵巢癌患者僅有30%～50%>35 μ/ml，監(jiān)測復發(fā)的靈敏度、特異性、陽性預測值分別為79%、95%、100%。1%健康婦女、3%良性卵巢腫瘤、6%非卵巢相關(guān)的良性疾病可有血清CA125水平升高。在子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔結(jié)核、炎癥等中CA125甚至高達50%～70%。HE4，CA125和年齡組合在一起顯著提高鑒別診斷良、惡性盆腔腫塊和EOC的能力[5]。新提出的ROMA臨界值可將卵巢癌危險人群的百分比提高近一倍。在世界范圍內(nèi)，CA125、患者年齡和超聲聯(lián)合可以計算惡性腫瘤風險指數(shù)(RMI)，還可以估計卵巢腫塊惡變的危險。與此相比，卵巢惡性腫瘤的發(fā)病風險模型(ROMA)引入了一種新的血清腫瘤標志物，且不依賴于超聲輔助[6]。越來越多的研究表明HE4與CA125的組合比單獨血清CA125診斷卵巢癌更具優(yōu)勢，但是也有不同的研究結(jié)果[7-9]。上述研究結(jié)果的差異是由于不同的實驗室技術(shù)以及患者的體質(zhì)差異造成的。研究對象包括非上皮性卵巢癌患者，晚期卵巢癌和交界性惡性卵巢腫瘤患者。已有的關(guān)于HE4診斷盆腔腫塊的研究包含多例晚期(3或4期)卵巢癌患者。對于這些患者而言，HE4作為生物標志物具有一定的臨床邊際價值，因為惡性腫瘤風險可通過其他臨床指標得以確認，例如腹膜結(jié)塊、腹水。

本研究比較了卵巢癌患者術(shù)前HE4和CA125血清水平。其中一些盆腔腫塊是上皮性卵巢癌(EOC)，其他是良性腫瘤。近日，兩項meta-分析公布HE4在卵巢癌診斷中的運用。研究樣本分別包括547和779例卵巢癌患者[10]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高齡婦女是盆腔腫瘤的危險人群，還發(fā)現(xiàn)手術(shù)探查會增加患者圍手術(shù)期的風險。最近的一項meta-分析包括了11個研究中心的2878例盆腔腫塊患者的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示HE4在絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的水平高于絕經(jīng)前婦女。同樣的，我們的數(shù)據(jù)表明，HE4+CA125+患者年齡聯(lián)合診斷，將提高盆腔腫塊的鑒別診斷準確率，特別適用于絕經(jīng)后婦女人群。廣為接受的ROMA主要從晚期卵巢癌的數(shù)據(jù)發(fā)展而來。經(jīng)過其他研究小組的驗證，通過ROMA臨界值的調(diào)整，ROMA還可得到更好的運用，以便提高卵巢癌的鑒別診斷能力。

本研究雖取得一定的成果，在卵巢癌患者，連續(xù)測量HE4以評估手術(shù)和化療后的HE4水平以及研究它在癌癥復發(fā)中的的診斷具有一定的價值；但是存在一些不足之處，本研究缺乏隨訪和患者的生存資料；樣本數(shù)量太小。

總之，相比CA125和年齡，將HE4、CA125、年齡和CEA組合起來，可以提高診斷卵巢癌和區(qū)分良惡性腫瘤的能力。

參考文獻

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(編輯：甘艷)

Relationship of CA125,CEA,HE4 and Ovarian Tumors

LIUQunjie.TonglingHospital,Tongling,244000

【Abstract】ObjectiveTo analyze the correlation of serum tumor markers CA125,CEA,HE4 and the nature of ovarian cancer,clinical stage,histological types.MethodsSerum CA125,CEA,and HE4 levels in ovarian cancer patients and benign tumor patients were analyzed.Use the results to predict malignancy and differentiate between benign and malignant pelvic masses cases.Serum CA125 and HE4 levels were compared,and single detection and combined detection of these 2 factors for AUCROCand sensitivity when specificity was 95%.ResultsHE4 level in postmenopausal women with malignancies was significantly higher than premenopausal women with benign lesions.CA125 and age combination area under the ROC curve was 0.677 (95% CI:0.584～0.770,P=0.778),whereas HE4+CA125+CEA and age combination of area under the ROC curve was 0.797 (95% CI:0.721 to 0.874,P=0.005).By adjusting the ROMA cut-off values,risk of ovarian cancer in premenopausal patients increased from 36.99% to 69.86%.ConclusionCompared with CA125 and age,combined detection of HE4,CA125,age and CEA,can provide high diagnostic value.

【Key words】HE4;CA125;CEA;Ovarian cancer

(收稿日期2014-09-24修回日期 2015-03-10)

中圖分類號：R737.31

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)04-0482-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.003