細菌素的研究與應用進展

張雋嫻　李靜　樊銘勇

摘要：指出了細菌素是由細菌通過核糖體途徑合成的蛋白類抗菌物質(zhì)，細菌素作為無抗藥性、無殘留、殺菌快的抗菌肽，同時還兼有低成本、生產(chǎn)快等特點，具備傳統(tǒng)抗生素無法比擬的優(yōu)勢。綜述了細菌素的概念、生物學特性、常見類型、作用機理和應用研究。提出了隨著抗生素耐藥性弊端的日益凸顯，細菌素將在人類健康、食品以及生物防治領(lǐng)域展現(xiàn)巨大的應用潛力。

關(guān)鍵詞：細菌素；乳酸菌；芽胞桿菌；作用機理；應用

中圖分類號：R9

文獻標識碼：A文章編號：16749944（2017）18007405

1引言

長期以來化學防腐劑在食品及生物防腐中居于主要地位。隨著科技的發(fā)展和人們對食品安全重視度的提高，化學防腐劑的弊端日益凸顯。王杉等研究發(fā)現(xiàn)有些合成化學防腐劑具有潛在的致癌致畸性，因而化學防腐劑的應用受到諸多限制。我國衛(wèi)生部于2012年撤銷了乙萘酚等6種食品防腐劑。因此，尋找安全高效的新型防腐劑是食品及飼料等防腐劑開發(fā)的必然選擇?？股貙τ谂R床治療和生物防治具有重要的意義，然而近年來抗生素的過度使用和抗性菌株的產(chǎn)生，使人類健康面臨巨大的挑戰(zhàn)和威脅，同時抗生素的殘留也成為了出口貿(mào)易的瓶頸。據(jù)報道，人大腸桿菌中約有一半具有耐藥性，動物大腸桿菌中絕大多數(shù)都具有；甚至有些細菌已由單一耐藥變成多重耐藥，很多沒有直接接觸抗生素的生物體內(nèi)同樣也發(fā)現(xiàn)含有耐藥性質(zhì)粒。因此全世界人們開始廣泛關(guān)注，呼吁減少抗生素使用，尋找抗生素代替物刻不容緩。而細菌素作為一種無抗藥性、無殘留、殺菌快的天然蛋白類抗菌劑，同時還具有低成本、生產(chǎn)快等特點，具備抗生素無法比擬的優(yōu)勢。近年來越來越多國內(nèi)外學者致力于細菌素類天然防腐劑的研發(fā)，細菌素將在人類健康、食品防腐和生物防治領(lǐng)域發(fā)揮巨大的作用。

2細菌素概述

2.1細菌素的定義

Gratia等人于1946年提出大腸桿 菌素（Colicin）的概念，這是研究史上發(fā)現(xiàn)的第一種細菌素。但細菌素這一概念卻產(chǎn)生于7年之后，根據(jù)Colicin的抑菌特性，Jacob認為細菌素是細菌在代謝過程中產(chǎn)生 的抗菌肽，一般作用于相近親緣的微生物。

隨著研究的不斷發(fā)展，細菌素的定義也不斷完善，目前學術(shù)界普遍認為細菌素是由細菌核糖體合成的蛋白類抗菌物質(zhì)，屬于抗菌肽，抑菌范圍可寬可窄。判斷細菌素的標準在于是否是蛋白類物質(zhì)以及是否具有自身免疫性。革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都可以產(chǎn)生細菌素，甚至古細菌也可以。資料顯示99%的細菌都能產(chǎn)生一種或者多種細菌素，說明自然界細菌素資源非常豐富。有的細菌分泌的蛋白類抗菌物質(zhì)沒有完全得到了解，廣義上也被歸為細菌素或者細菌素類似物。

2.2細菌素與抗生素的區(qū)別

抗生素是非基因編碼，不由核糖體合成，通常是由酶系復合物直接連接指定氨基酸而合成的次級代謝產(chǎn)物，可以殺死有害菌也可以殺死益生菌。而細菌素是由基因控制，核糖體形成的多肽類物質(zhì)，具備免疫原性，不誘發(fā)抗性菌株。兩者易被混淆，主要區(qū)別見表1。

2.3細菌素的分類

常見的細菌素比如乳酸鏈球菌素、大腸桿菌素等都是以產(chǎn)生菌作為命名和分類原則。隨著細菌素研究的發(fā)展，其分類方法也從最初的按來源分類發(fā)展至以結(jié)構(gòu)功能作為分類標準。目前學術(shù)界普遍認為將細菌素分為四類。

第一類細菌素分子量通常低于5 kDa，含有19～50個氨基酸，耐熱，含有羊毛硫氨酸或者甲基羊毛硫氨酸，故稱為羊毛硫胺類細菌素。它們可帶電荷或不帶電荷，最典型的代表是nisin和subtilin。

第二類非羊毛硫胺類細菌素，為小分子多肽或蛋白質(zhì)，分子量一般小于10 kDa，熱穩(wěn)定性較好，通常對李斯特菌具有特異抗性，按照結(jié)構(gòu)不同被分為3個亞類。謝燕等通過基因搜索手段發(fā)現(xiàn)二類細菌素一般由37～48個氨基酸殘基構(gòu)成，而且具有類似的氨基酸序列，可以作為二類細菌素的判斷標準。典型代表有戊糖片球菌素05-10。

第三類細菌素是分子量較大（>30 kDa）、熱穩(wěn)定性較差的蛋白質(zhì)，如乳酸菌細菌素lactacin B。

第四類細菌素由蛋白基團和其他特定的基團比如磷脂、脂肪酸鏈等共同構(gòu)成，這些特殊基團通常是細菌素的活性部位，如腸膜明串珠菌產(chǎn)細菌素leuconocin S。

目前發(fā)現(xiàn)的細菌素大多屬于第一、二類，分別有20和100多種，關(guān)于其他兩類的結(jié)構(gòu)和功能則知之甚少。部分學者認為為了方便起見可以直接將細菌素以羊毛硫胺類和非羊毛硫胺類進行分類。

3常見細菌素

3.1乳酸菌細菌素

近年來新發(fā)現(xiàn)的細菌素越來越多，其中研究最為透徹的是乳酸菌產(chǎn)生的細菌素（表2），統(tǒng)稱為乳酸菌素。乳酸菌素具有自身免疫性，可以競爭性抑制親緣關(guān)系近的菌株，如nisin可以抑制某些其他乳酸菌，同時可以殺死多數(shù)革蘭氏陽性致病菌。Nisin是首個用作天然食品防腐劑的細菌素，其高效、無毒，熱穩(wěn)定性好，且對胃蛋白酶不敏感，不會產(chǎn)生耐藥性?；趎isin的眾多優(yōu)良特性，它已廣泛應用于食品添加劑、益生菌、制藥、生物農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域，應用范圍廣至全球50多個國家和地區(qū)。

很多乳酸菌都可以產(chǎn)生乳酸菌素，它們根據(jù)分子量、熱穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)等特點被分為四類，也可以根據(jù)產(chǎn)生菌分為六類。目前乳酸菌素的研究方向主要集中于利用基因工程和蛋白質(zhì)工程手段高效表達nisin，同時開發(fā)更多安全高效的天然防腐劑。如明串珠菌可以產(chǎn)生細菌素leucocin A，研究嘗試將其應用于肉制品中防止米酒乳桿菌的繁殖。劉麗等從肉制品中分離到一株戊糖片球菌，產(chǎn)生的片球菌素對單增李斯特菌具有良好的殺滅作用。嬰兒雙歧桿菌14602產(chǎn)生的細菌素較之于nisin具有更加廣泛的抑菌譜和pH適應性，可以很好地補充nisin的不足。

3.2芽胞桿菌細菌素

芽胞桿菌是十分重要的商業(yè)用菌株，它們可以產(chǎn)生豐富的有用代謝產(chǎn)物，廣泛應用于食品、醫(yī)療和生物領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)枯草芽胞桿菌、解淀粉芽胞桿菌等大多數(shù)芽胞桿菌都可以產(chǎn)生一種或多種細菌素，包括脂肽類、肽類和磷脂類。endprint

3.2.1枯草芽胞桿菌細菌素

枯草芽胞桿菌是公認的益生菌，能夠產(chǎn)生多種抗菌物質(zhì)，目前已報道的就有20種，統(tǒng)稱為枯草桿菌素（subtilin）。中藥中的枯草芽胞桿菌LFB112，對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等各種食品腐敗菌都具有良好的殺滅作用?？莶菅堪麠U菌Nxc6分泌一種性質(zhì)優(yōu)異的細菌素，pH作用范圍較寬，熱穩(wěn)定性好，對細菌和一些真菌都具有明顯的抗性。張曉云從土壤中分離得到一株枯草芽胞桿菌，產(chǎn)生的細菌素分子量約為66 KDa，同時還分泌多種脂肽，具有巨大的生防應用潛力。

3.2.2蘇云金芽胞桿菌細菌素

蘇云金芽胞桿菌可以產(chǎn)生豐富的抑菌物質(zhì)，殺死多種害蟲，在農(nóng)業(yè)方面的應用已經(jīng)十分成熟。楊婧從土壤中分離得到一株蘇云金芽胞桿菌，產(chǎn)生的細菌素對常見植物病原菌具有毒殺作用，同時還產(chǎn)生豐富的淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等有用代謝物，具有很高的商業(yè)應用價值。

國外研究者從植物根際中分離得到一株蘇云金芽胞桿菌，發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生一種新型的細菌素，將其命名為thuricin 17。Bacthuricin F4是研究者于2005年發(fā)現(xiàn)并命名的蘇云金芽胞桿菌素，為小分子多肽，對蛋白酶敏感，對芽胞桿菌具有強烈的抑制作用，但對革蘭氏陰性菌幾乎沒有作用。另外一種新型的蘇云金芽胞桿菌素thuricin S發(fā)現(xiàn)于2007年，經(jīng)鑒定分子量為3137 Da，與Bacthuricin F4相似，具有良好的熱穩(wěn)定性和單增李斯特菌抗性。通過比較發(fā)現(xiàn)thuricin 17和thuricin S 以及Bacthuricin F4具有完全相同的N端序列（DWTXWSXL），說明它們同屬于第二類細菌素。此外還有大量的蘇云金芽胞桿菌素如Tochicin和entomocin110等，不再一一介紹。

3.2.3地衣芽胞桿菌細菌素

Martirani等分離得到一種嗜溫性地衣芽胞桿菌產(chǎn)生的新型細菌素bacillocin490，分子量為2 KDa，穩(wěn)定非常好，并且可以在牛奶中發(fā)揮抗菌作用，應用于高溫高酸性食品。從待產(chǎn)婦陰道中分離的地衣芽胞桿菌可以分泌細菌素，具有調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡的作用，可以用于治療腸道疾病。地衣芽胞桿菌189來自于溫泉環(huán)境中，50℃時分泌細菌素，分子量為3249.7 Da，可以強烈抑制很多革蘭氏陽性菌，其優(yōu)異的耐熱性能而具有廣闊的應用前景。

3.2.4蠟樣芽胞桿菌細菌素

蠟樣芽胞桿菌部分菌株具有致病性，可導致食物中毒。但無毒蠟樣芽胞桿菌大都具有豐富的應用價值，可以產(chǎn)生各種細菌素、蛋白酶等有用代謝產(chǎn)物。它們通常是一些蔬菜、作物及樹木的內(nèi)生菌，可以和植物建立互惠互利的共生關(guān)系，對生物防治具有重要意義。分離自巴西林地土壤的蠟樣芽胞桿菌8A產(chǎn)細菌素cerein8A，可以廣泛抑制常見致病菌。張立娜從醬渣中分離得到一株產(chǎn)抗菌物質(zhì)的蠟樣芽胞桿菌B，經(jīng)鑒定發(fā)現(xiàn)抗菌物質(zhì)為細菌素，對大腸桿菌具有較好的抑制作用。

3.2.5解淀粉芽胞桿菌細菌素

解淀粉芽胞桿菌模式菌株B.amyloliquefaciens FZB42由美國開發(fā)，它可以產(chǎn)生多種細菌素，目前已經(jīng)作為商品化益生菌應用于不同的領(lǐng)域。鄧建良從果園土壤中分離得到可產(chǎn)多種抗菌素的解淀粉芽胞桿菌YN-1，經(jīng)提取鑒定確定為脂肽類抗菌肽，屬于第四類細菌素。分離自于巴西大西洋森林的解淀粉芽胞桿菌LBM5006產(chǎn)生的細菌素可以廣泛抑制常見致病菌，而且具有較寬的pH適應范圍和良好的熱穩(wěn)定性，應用前景良好。胥麗娜從楊樹內(nèi)生菌中篩選到一株解淀粉芽胞桿菌，其分泌的陽離子細菌素對引起楊樹水泡潰瘍病的葡萄座腔菌具有強烈的抑制作用。解淀粉芽胞桿菌GA1可以產(chǎn)生不止一種抗菌肽，對其遺傳物質(zhì)進行研究發(fā)現(xiàn)含有很多芽胞桿菌屬細菌素同源基因片段。

3.2.6其他芽胞桿菌細菌素

凝結(jié)芽胞桿菌可以作為益生菌廣泛應用，也叫有孢子性乳酸菌。它是腸道中的益生菌，分泌的抗菌物質(zhì)可以抑制腸道有害菌，可用于嬰兒濕疹治療。

于婷等對短小芽胞桿菌BSH-4產(chǎn)抗菌肽進行研究，發(fā)現(xiàn)具有良好的熱穩(wěn)定性、紫外線穩(wěn)定性，對常見蔬菜病原真菌具有很好的殺滅作用，可以應用于蔬菜疾病防治。

從韓國泡菜中分離得到一株短芽胞桿菌，產(chǎn)生的細菌素可以抗炭疽桿菌、沙門氏菌，并且耐熱耐酸堿，具有重要的應用價值。

多粘芽胞桿菌作為安全的工業(yè)應用型菌種，無需進行安全鑒定?，F(xiàn)已商業(yè)化的生防菌株多粘類芽胞桿菌HY96-2可以產(chǎn)生一種具有廣譜抗菌活性的細菌素，對15種植物病原菌都具有良好的抑制作用。

4細菌素作用機理

大部分研究都認為細菌素是通過破壞細菌的細胞膜，導致細胞破裂和內(nèi)容物外泄進而殺死細胞。革蘭氏陰性菌分泌的細菌素對指示菌膜的吸附具有特異性，需要一定的受體介導，而革蘭氏陽性菌分泌的細菌素對指示菌膜的吸附則相對較弱。無論哪種類型的細菌素都是通過在敏感菌細胞膜上形成通道，從而導致內(nèi)容物滲漏而使細胞死亡。早期關(guān)于通道形成的解釋有“桶板”和“地毯”兩種理論。“桶板”理論認為抗菌肽起初由于靜電作用吸附至菌膜，然后抗菌肽疏水的一端插入膜內(nèi)，當很多分子聚在一起形成“桶”狀結(jié)構(gòu)，它們的疏水端就和細胞膜磷脂分子結(jié)合形成離子通道，破壞電勢，引起內(nèi)容物泄露，從而達到抑菌效果?！暗靥骸崩碚搫t認為有的抗菌肽可直接與磷脂雙分子層結(jié)合，擾亂其秩序，影響細胞膜的正常功能，從而導致細胞死亡。有研究者提出第三種解釋，認為有的抗菌肽會影響細胞膜外某些蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而導致這些必須蛋白的缺失，引起細胞膜孔道形成。

關(guān)于nisin的抑菌機理報道不一，一種說法認為在膜電位存在的條件下，nisin通過和磷脂雙分子層結(jié)合使細胞膜形成穿孔，從而引起細胞死亡，因此nisin屬于能量依賴性細菌素，這種說法符合傳統(tǒng)的“桶板”理論。另外一種說法認為由于nisin和磷脂雙分子層結(jié)合可以導致細胞壁合成受阻，進而破壞細胞生長繁殖。研究發(fā)現(xiàn)nisin對金黃色葡萄球菌的抑制作用即采用吸附于細胞膜上進而損壞細胞膜完整性的途徑來實現(xiàn)。endprint

也有其他研究者認為有的細菌素如Thanatin的殺菌機理還包括對敏感菌細胞呼吸作用的抑制，但具體抑制呼吸作用的哪一步仍有待研究。

除了殺菌作用以外，細菌素還具有抵抗腫瘤、病毒和寄生蟲等多重功能。細菌素抗腫瘤的機制可能是因為癌細胞是帶有負電荷的，而大多數(shù)細菌素為陽離子多肽，因此十分利于抵抗腫瘤。

5細菌素的應用

5.1在人類健康中的應用

抗生素濫用導致越來越多的臨床抗性菌株，甚至還發(fā)現(xiàn)專嗜抗生素的病原菌。將細菌素作為抗生素替代品在臨床具有廣闊的應用前景。目前已有一些國外企業(yè)將抗菌肽制成藥品，開始臨床試驗階段。例如抗菌肽iseganan被應用于口腔黏膜炎治療，三期臨床試驗已完成。研究表明多種細菌素已在大腸桿菌工程菌中大量表達為后期研究和應用提供基礎。比如細菌素pexiganan對糖尿病治療表現(xiàn)出一定潛力，目前處于臨床試驗階段。有些芽胞桿菌細菌素甚至對抗生素耐性病原菌具有明顯作用，可以用于解決耐藥性問題，具有潛在的應用價值。常見細菌素subtilosin可以殺滅陰道加德納菌，有望用于臨床發(fā)揮治療作用。類細菌素由于可以有效抗口腔厭氧微生物而用于口腔醫(yī)學研究。類似于生防菌株在畜牧業(yè)中的應用，有的芽胞桿菌也可以作為益生菌應用于臨床。

5.2農(nóng)業(yè)中的應用

細菌素在畜牧業(yè)中的應用十分多見。大腸桿菌素Microcin可以減少雞腸道內(nèi)鼠傷寒沙門氏菌。大腸桿菌素colicin E能對牛瘤胃中的有害菌進行殺滅，如對大腸桿菌O157：H7起到有效的抵抗作用。反之研究者也可以從成年牛體內(nèi)分離到具有抗菌作用的大腸桿菌菌株，腸道細菌與動物建立了互利共生的和諧關(guān)系。

除了大腸桿菌素，芽胞桿菌產(chǎn)生的豐富細菌素也不乏畜牧業(yè)應用的實例。將枯草芽胞桿菌混合飼料用于比目魚喂養(yǎng)時可以有效降低致病菌感染率。解淀粉芽胞桿菌產(chǎn)細菌素906在動物飼料中也表現(xiàn)出明顯的抗致病菌功能，還有其他解淀粉芽胞桿菌細菌素也可以作為益生菌用于家禽腸道致病菌防治。地衣芽胞桿菌細菌素同大腸桿菌素一樣，可以作為益生菌產(chǎn)物作用于母牛瘤胃。

芽胞桿菌細菌素在農(nóng)作物方面的應用也十分多見。很多功能性芽胞桿菌本身分離自于植物，它們常常作為植物內(nèi)生菌與植物體和諧共存。目前細菌素最主要和最成熟的應用即為植物病原菌防治。解淀粉芽胞桿菌X-278分泌的類細菌素可以有效防治棉花黃萎病，同時也能夠殺死多種病原菌（黎波，2013）。周鑫鈺（2012）從茄科植物莖稈中分離得到有效抑制青枯羅爾氏菌的解淀粉芽胞桿菌。很多學者對篩選優(yōu)良性質(zhì)的芽胞桿菌作為功能性生物肥料表現(xiàn)出濃厚的興趣，周晨光等（2014）將解淀粉芽胞桿菌應用于茶葉種植，發(fā)現(xiàn)茶葉的質(zhì)量和產(chǎn)率都得到顯著提高。

5.3食品中的應用

細菌素發(fā)現(xiàn)的種類很多，目前只有少量在食品領(lǐng)域中得到應用（謝燕等，2011），最常見的是nisin和pediocinPA-1/AcH，均由乳酸菌產(chǎn)生。Nisin的商品通常為Nisaplin（尼薩普林），是nisin和氯化鈉的混合制劑。Nisin由于其安全、高效的特性已被50多個國家和地區(qū)廣泛認可（田召芳等，2003）。最為大眾所熟悉的是Nisin在干酪、奶酪、奶油、巴氏滅菌奶等奶制品中的防腐應用，可以大幅延長保質(zhì)期，并且保證風味不變。當nisin用于罐裝蔬菜防腐時，能夠有效抑制腐敗菌，同時大大降低鹽分從而改善口感，效果明顯優(yōu)于化學防腐劑（王鳳芹等，2010）。同時也有文獻報道nisin在啤酒、葡萄酒等酒精飲料中的應用。

乳酸菌資源豐富，但除了nisin其他乳酸菌素的在食品中的應用較少。乳酸菌sakacin1產(chǎn)細菌素曾用于抑制肉制品中常見的單增李斯特菌。研究發(fā)現(xiàn)片球菌素05-10具有優(yōu)良的理化性質(zhì)和高效的活性，可以用于豬肉火腿中李斯特菌的防治。

常見的芽胞桿菌細菌素目前大都應用于生物防治領(lǐng)域，鮮有在食品防腐中應用的報道。但是由于它們通常都具有優(yōu)良的性質(zhì)，所以對于食品保鮮應用具有巨大的潛能。芽胞桿菌細菌素490對牛奶在各種條件下的儲藏都顯示出高效的防腐效果（Martirani et al.，2002）。時威等（2011）將解淀粉芽胞桿菌發(fā)酵液用于冷鮮肉防腐，發(fā)現(xiàn)效果明顯優(yōu)于nisin，可以很好的抑制單增李斯特菌和假單胞菌。

6展望

近半個世紀以來，由于抗生素對病原菌的顯著療效而導致其濫用，致使耐藥性菌株對人類健康的威脅日益加劇。開發(fā)安全高效的防腐劑刻不容緩。Nisin作為典型的細菌素，是目前研究和應用最為廣泛的天然食品防腐劑，為全世界普遍公認。然而由于溶解度和穩(wěn)定性對pH的苛刻要求，nisin的應用依然存在較大的局限性。不斷升級的應用需求對細菌素等新型防腐劑的理化性質(zhì)提出了更為嚴格的要求。此外，細菌素等安全性高的天然防腐劑產(chǎn)量往往很低，制約了其深入研究和廣泛應用。細菌素作為安全高效抗菌劑的良好資源，在食品防腐、人類疾病防治和生物防治等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應用潛力，其開發(fā)和應用之路任重而道遠。

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