Nanog及其假基因Nanog P8在腫瘤中的研究進展

孫秀梅，張 飛 綜述，牛瑞芳 審校

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院公共實驗室，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060）

綜述

Nanog及其假基因Nanog P8在腫瘤中的研究進展

孫秀梅，張 飛 綜述，牛瑞芳 審校

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院公共實驗室，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060）

Nanog；Nanog P8；腫瘤

隨著腫瘤干細胞(cancer stem cell,CSC)學說的提出，干細胞相關基因在腫瘤發(fā)生中的作用日益被重視。Nanog是一種維持干細胞全能性的核轉(zhuǎn)錄因子，與包含POU結構域的Oct4（o ctamer-binding transcription factor 4）和包含HMG盒的Sox2（sex determining region Y-box 2，SRY-box 2）共同維持胚胎干細胞的自我更新和多潛能性，被認為是胚胎干細胞的標志物之一[1]。最初的研究認為Nanog在胚胎干細胞中表達，在分化的細胞和正常組織中不表達,然而最近的研究發(fā)現(xiàn)Nanog在很多腫瘤細胞及組織中存在表達，并且證實這些腫瘤細胞及組織中的Nanog主要來自其假基因Nanog P8的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[2]。本文針對Nanog P8和胚胎Nanog在基因定位、結構和蛋白序列的區(qū)別以及二者在腫瘤中發(fā)揮的作用進行簡要總結。

1 Nanog P8與胚胎Nanog的區(qū)別與聯(lián)系

除了胚胎Nanog基因外，目前發(fā)現(xiàn)人Nanog還有11個假基因（Nanog P1－11），這11個假基因主要存在于大多數(shù)的腫瘤細胞系和組織中，正常的細胞中則不存在[3]。由于這些假基因中存在大量的突變或缺失，在這些假基因當中，只有Nanog P8的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物沒有內(nèi)部終止密碼子，具有完整的開放閱讀框（open reading frame，ORF），能夠翻譯為完整的、具有功能性的Nanog蛋白[4]。

1.1 Nanog P8與胚胎Nanog基因的定位 胚胎Nanog基因定位于染色體12p13.31，由4個外顯子和3個內(nèi)含子構成[5]。與胚胎Nanog不同，假基因Nanog P8位于15q14，僅含有1個外顯子[6]。盡管二者的結構不同，但兩個基因的蛋白質(zhì)編碼區(qū)卻有99.5%的一致性。運用基本局部比對搜索工具（basic local alignment search tool，Blast）進行基因序列比對，結果發(fā)現(xiàn)兩者間僅有5個堿基不同（表1）。

表1 Nanog P8與胚胎Nanog基因及蛋白序列比對結果

1.2 Nanog P8與胚胎Nanog的蛋白結構 胚胎Nanog與Nanog P8的ORF均編碼305個氨基酸，Blast蛋白序列比對，結果發(fā)現(xiàn)兩者間僅有3個氨基酸不同（表1）。故商用Nanog的抗體也能識別Nanog P8[7]。因此，兩基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物統(tǒng)稱為Nanog[6,8]。Nanog蛋白包括N-末端（aa，1-94）、與DNA結合的同源結構域H區(qū)（aa，95-154）、C-末端（aa，155-305）3個結構域。而C-末端結構域又進一步被分為C1結構域（aa，155-195）、色氨酸富集的區(qū)域W結構域（aa，196-240）以及C2結構域（aa，241-305）3部分[5,9]。其中，N末端結構域具有轉(zhuǎn)錄抑制的作用，且受磷酸化或其它的轉(zhuǎn)錄后修飾的調(diào)節(jié)，H區(qū)結構域能夠與其他DNA或者蛋白結合，從而調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，C末端結構域具有轉(zhuǎn)錄激活的作用[5]。Nanog同源結構域中包含一個核定位序列（nuclear localizatlon sequence，NLS）對于其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的功能具有重要的作用，而對于NLS起關鍵作用的是同源結構域H中的6個氨基酸（136YKQVKT141），尤其是其中的2個賴氨酸（K137和K140）[5]。由于Nanog P8中構成NLS的氨基酸沒有突變，故Nanog P8也定位于核，也具有DNA的識別位點，表明它可能像胚胎Nanog一樣，也具有轉(zhuǎn)錄因子的功能。

1.3 Nanog P8與胚胎Nanog的鑒別 除了基因的定位、結構不同之外，還可根據(jù)以下3點將二者區(qū)別開來：（1）在胚胎Nanog的3′非編碼區(qū)（untranslated regions，UTR）有一個22 bp的堿基序列[6，10]；（2）存在SmaΙ酶切位點[11]；（3）由于在編碼區(qū)的堿基改變G-A使Nanog P8有Alw N1酶切位點[12]。此外，胚胎Nanog在ESCs中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控已經(jīng)被深入研究，與Oct4、Sox2協(xié)同調(diào)控下游基因的表達，Oct4或Sox2的表達下調(diào)會影響胚胎Nanog的表達[13]。但是在結直腸癌細胞系中，干擾Oct4和（或）So x2的表達，卻對Nanog P8的表達調(diào)控不起作用[13]。而且Nanog P8的5′UTR從-1 000 bp到轉(zhuǎn)錄起始點卻沒有Oct4和Sox2的結合位點。因此，推測NanogP8的轉(zhuǎn)錄調(diào)控與胚胎Nanog的不同[14]。

1.4 Nanog P8與胚胎Nanog功能上的聯(lián)系 目前研究發(fā)現(xiàn)Nanog主要在胚胎干細胞中表達，而Nanog P8主要表達在腫瘤細胞或者組織中，但是由于這兩個基因在編碼區(qū)只有5個堿基的不同，在氨基酸序列上的差異則只有3個，而且這種差異還不在核心區(qū)，因此，目前對這兩個基因功能上的差異并不十分清晰[13]。多項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中高表達Nanog P8以后能夠明顯促進細胞的集落形成能力和致瘤能力，而下調(diào)Nanog P8后的腫瘤細胞在NOD/SCID小鼠中的成瘤能力明顯下降（形成腫瘤的數(shù)量和大小減少），表明Nanog P8與癌細胞中的干性有關[15]；此外，在另外一項針對人或小鼠成纖維細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，Nanog P8和Nanog一樣能夠誘導多能干細胞的活性。因此，這些結果表明Nanog P8與Nanog在功能上具有極大的相似性。

2 Nanog P8與胚胎Nanog和腫瘤的關系

最初的研究認為Nanog只在胚胎干細胞以及胚胎生殖（e mbryonic germ，EG）細胞等多能性干細胞中表達，在成體組織中不表達。然而最近的研究發(fā)現(xiàn)在一些癌細胞（精原細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、人胎兒生殖母細胞、睪丸原位癌和生殖細胞腫瘤等）中也有Nanog的表達[13，16-18]。鑒于腫瘤細胞與胚胎干細胞均有無限增殖及保持低分化狀態(tài)的特征，盡管腫瘤中Nanog的表達量比在ESCs中低，但仍可推測Nanog可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要的作用。隨后的進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中的Nanog主要來自其假基因Nanog P8的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[19]，所以可以推測之前關于Nanog在腫瘤方面的研究大部分為Nanog P8在發(fā)揮作用。由于胚胎Nanog和Nanog P8在蛋白的序列、結構上區(qū)分不大，而且功能上的差異目前還不清楚，目前的研究中往往將二者的轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)物統(tǒng)稱為Nanog，故以下對Nanog和Nanog P8在腫瘤的研究中的作用統(tǒng)一用Nanog表示。

2.1 Nanog與細胞增殖和細胞周期的關系 多項研究發(fā)現(xiàn)Nanog能夠影響腫瘤細胞的增殖能力和成瘤能力，如Nanog高表達能夠增強肺腺癌細胞的克隆形成能力和集落形成能力，而敲除Nanog后能夠抑制肺腺癌細胞的克隆形成能力和增殖能力[20]；此外，另外一項研究也發(fā)現(xiàn)，下調(diào)乳腺癌細胞中的Nanog的表達后，乳腺癌細胞的增殖能力和克隆形成能力顯著下降[21]。機制方面的研究發(fā)現(xiàn)利用小RNA干擾技術下調(diào)胚胎癌細胞中的Nanog表達后，多個細胞周期相關蛋白，如CyclinD1、D2、D3、E1以及細胞周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）和細胞周期蛋白依賴性激酶 6（cyclin-dependentkinase 6，CDK6）的表達也下調(diào)，表明Nanog可能調(diào)控細胞周期相關蛋白的表達[22]。與此相一致的是，有研究發(fā)現(xiàn)Nanog表達下調(diào)會抑制乳腺癌細胞的增殖和CyclinD1和C-myc的表達，同時導致細胞周期阻滯在G0/G1期。此外，進一步通過染色質(zhì)免疫沉淀發(fā)現(xiàn)Nanog蛋白能夠直接與CyclinD1的啟動子區(qū)相結合從而調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性，進而調(diào)控其表達，從而促進細胞的增殖[21]。

2.2 Nanog與癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲的關系 多項研究發(fā)現(xiàn)雖然Nanog在乳腺癌、卵巢癌和結直腸癌中高表達與患者年齡、性別無關，但是與腫瘤的TNM分期及低生存率有關[12,20-21,23-24]，還與血管和膽管受侵程度有關[23]，這些結果提示Nanog可能在腫瘤的進展中起關鍵性的作用[25]，Nanog的高表達可作為漿液性卵巢癌，結直腸癌和乳腺癌等預后不良的標志[15,26-27]。隨后分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細胞系中，下調(diào)Nanog的表達會導致E-Cadherin、FOXO1、FOXO3a、FoxJ1及FOXB1的mRNA水平增加，而Nanog表達上調(diào)會使其表達減少[25]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)Nanog與Oct4的共表達或Nanog單獨存在的情況下，會通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控引起Slug表達水平升高導致細胞的運動能力和腫瘤的轉(zhuǎn)移能力增強[20]。由于E-cadherin和Slug在癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）中發(fā)揮重要作用，因此這些結果表明Nanog可能通過調(diào)控癌細胞EMT從而促進癌細胞的遷移和侵襲。

2.3 Nanog與CSC的關系 過去幾年的大量研究已經(jīng)為CSC在實體腫瘤中的存在及特征提供了強有力的證據(jù)[6,28]。CSC在無血清培養(yǎng)基中能夠形成懸浮的微球（集落），有研究發(fā)現(xiàn)，采用慢病毒介導的shRNA技術，抑制結腸癌細胞中Nanog的表達以后，會明顯減少結腸癌細胞的集落形成率。而且這種現(xiàn)象在前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤中也進一步得到證實[6,29]。腫瘤干細胞中往往呈現(xiàn)為CD133+或CD44+，而多項研究發(fā)現(xiàn)高表達CSC標志物的癌細胞Nanog的表達水平也高，例如CD133+或CD44+的癌細胞的Nanog表達水平明顯高于CD133-或CD144-的癌細胞。此外，有證據(jù)顯示，Nanog能夠誘導癌細胞中CD133和乙醛脫氫酶1（a ldehyde dehydrogenase class1，ALDH1）的表達上調(diào)[30-32]。總之，這些結果說明Nanog的表達上調(diào)與腫瘤干細胞的發(fā)生密切相關。

2.4 Nanog與腫瘤細胞耐藥的關系 目前已有文獻報道，CSC的耐藥特性與干性標志物Nanog和Oct4的表達有關。在人食管癌中，Nanog高表達會增強細胞對順鉑的耐藥能力[28]；在肺腺癌中，Nanog與Oct4的高表達會增強P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）mRNA的表達水平，從而導致癌細胞對順鉑耐藥[20]；此外，在口腔鱗癌細胞中也觀察到類似現(xiàn)象[33]。機制方面的研究表明，Nanog促進腫瘤細胞耐藥可能與其信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在核內(nèi)形成復合物從而導致STAT3特異性的轉(zhuǎn)錄激活以及上調(diào)多藥耐藥蛋白ABCB1基因（編碼P-gp）的表達有關[34-35]。

2.5 Nanog與腫瘤細胞免疫耐受的關系 腫瘤細胞能夠適應機體的免疫系統(tǒng)從而逃脫CD8+的T細胞所介導的細胞殺傷和凋亡[36-37]。Noh等發(fā)現(xiàn)Nanog表達水平上調(diào)能夠使腫瘤細胞處于免疫抵抗狀態(tài)，使腫瘤細胞對具有殺傷性的細胞毒性T細胞耐受；采用小RNA干擾技術下調(diào)Nanog的表達之后，腫瘤細胞失去免疫耐受表型，能夠被細胞毒性T細胞識別[37]。因此，Nanog可以作為免疫治療的一個潛在的靶點。

3 腫瘤細胞中調(diào)控Nanog的信號傳導通路

目前的研究發(fā)現(xiàn)多條在腫瘤細胞中激活的信號通路均與Nanog的表達有關，例如在肺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤細胞中，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）信號通路的激活能夠上調(diào)Nanog的蛋白和mRNA水平，從而促進了腫瘤細胞的干性[38-39]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌細胞中，胰島素樣生長因子-1的受體（insulin-like growth factors-1 receptor，IGF-1R）激活以后通過PI3K/Akt/GSK 3/β-catenin信號通路導致Nanog的轉(zhuǎn)錄激活；而抑制IGF-1R會導致Nanog表達下降[40]。在結直腸癌細胞中，有研究發(fā)現(xiàn)黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）能夠通過與Nanog結合從而使其發(fā)生磷酸化而激活，更有意思的是，激活的Nanog能夠直接結合到FAK的啟動子上，從而增強FAK的轉(zhuǎn)錄，形成一個正反饋，進而介導腫瘤細胞的侵襲等一系列生物學行為[41]。

4 展望

越來越多的研究表明，Nanog及其假基因Nanog P8在多種腫瘤細胞或組織中表達，而且通過增強癌細胞的干性從而促進了腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等生物學行為，大量證據(jù)顯示腫瘤組織中Nanog高表達與患者預后不良密切相關，因此，干預Nanog或者Nanog P8的表達有可能成為一種有效的治療腫瘤的新手段。但是目前對腫瘤細胞中調(diào)控Nanog或Nanog P8表達的分子機制方面的研究很少；而且對Nanog表達出現(xiàn)以后通過何種方式促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展還知之甚少；此外，目前的研究推測Nang蛋白可能存在多個翻譯后修飾的氨基酸位點，而對調(diào)控這些位點修飾的上游通路的研究目前也才剛剛開始。因此，相信隨著研究的深入，我們必將進一步深入理解Nanog的調(diào)控機制以及Nanog促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，而這些研究也將有助于我們更好地理解腫瘤細胞的生物學行為以及為研究新的腫瘤治療手段提供新的思路和方法。

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（2014-07-10收稿）

R730.2

A

1006－8147（2015）01-0090-04

國家自然科學基金資助項目（81372844；81071731）

孫秀梅（1985-），女，碩士在讀，研究方向：生物化學與分子生物學；通信作者：牛瑞芳，E-mail:niuruifang@tjmuch.com。