更昔洛韋聯(lián)合炎琥寧對帶狀皰疹病毒性角膜炎的治療效果

雷 興，曾 斐，李 珍，梁 芬

廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院皮膚性病科，韶關(guān) 512000

更昔洛韋聯(lián)合炎琥寧對帶狀皰疹病毒性角膜炎的治療效果

雷 興，曾 斐，李 珍，梁 芬

廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院皮膚性病科，韶關(guān) 512000

目的：探討更昔洛韋聯(lián)合炎琥寧治療帶狀皰疹病毒性角膜炎的臨床療效。方法：選取83例帶狀皰疹病毒性角膜炎患者，隨機分為觀察組（n=38）和對照組（n=45），對照組僅給予更昔洛韋膠囊，觀察組采用更昔洛韋膠囊聯(lián)合炎琥寧，比較兩組患者臨床療效、癥狀變化及外周血細(xì)胞因子。結(jié)果：對照組和觀察組治療總有效率分別為73.3%、92.1%，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組眼干澀不適消失時間、疼痛及畏光緩解時間、角膜損傷愈合時間、熒光素染色轉(zhuǎn)陰時間等均顯著短于對照組（P＜0.05）。觀察組患者血清IL-2、IFN-γ顯著升高，IL-4、IL-10顯著降低，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：采用更昔洛韋膠囊聯(lián)合炎琥寧治療帶狀皰疹病毒性角膜炎安全有效，值得臨床推廣使用。

帶狀皰疹病毒性角膜炎；更昔洛韋；炎琥寧

帶狀皰疹病毒性角膜炎 （herpes zoster kerati-tis，HZK）是指由水痘-帶狀皰疹病毒感染三叉神經(jīng)半月節(jié)第一支或第二支所致的嚴(yán)重眼瞼及眼球病變，多合并眼肌麻痹、虹膜睫狀體炎及眼瞼皮膚損傷等癥狀，具有病情遷延、易復(fù)發(fā)、易對抗病毒藥物耐受等特點，可導(dǎo)致虹膜粘連、角膜斑翳、視力下降，甚至致盲，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。因此，如何合理用藥治療HZK，提高臨床療效、縮短療程，對減少復(fù)發(fā)及后遺癥尤為重要。更昔洛韋是治療HZK的常用抗病毒藥物，但單純應(yīng)用治療效果往往欠佳。炎琥寧以穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽為主要有效成分，具有消炎、抗感染、抗病毒等作用。炎琥寧聯(lián)合抗病毒藥物治療單純皰疹病毒性角膜炎的臨床療效已得到公認(rèn)，但炎琥寧聯(lián)合抗病毒藥物治療HZK的相關(guān)研究尚未見報道。本研究采用更昔洛韋聯(lián)合炎琥寧治療HZK，并觀察其對HZK患者外周血Th1/Th2細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，探討其治療HZK的臨床療效及其機制，旨在為HZK的臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月至2014年5月我院收治的帶狀皰疹病毒性角膜炎患者83例為研究對象，臨床主要表現(xiàn)為患側(cè)眼瞼有集簇透明水皰、眼瞼結(jié)膜充血水腫。按隨機原則將入組患者分為對照組和觀察組。對照組45例，男性27例，女性18例；年齡9～68歲，平均年齡（37.6±8.7）歲；病程3～8 d，平均病程（5.1±1.6）d。觀察組38例，男性23例，女性15例；年齡10～70歲，平均年齡（38.2±9.5）歲；病程2～8 d，平均病程（4.9±1.5）d。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有入組患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均給予氧氟沙星滴眼液滴眼。對照組給予更昔洛韋（湖北科益藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030817，0.25 g/粒），0.5 g/次，3次/d，餐后口服，7 d為一個療程。觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上給予炎琥寧粉針（山東兗州生化制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020129，100 mg/支），300 mg炎琥寧凍干粉針劑加5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d，靜脈滴注，7 d為一個療程。兩組均治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者治療7 d后療效。

1.3.2 癥狀變化 比較兩組患者治療7 d后眼干澀不適消失時間、疼痛及畏光緩解時間、角膜損傷愈合時間、熒光素染色轉(zhuǎn)陰時間等臨床癥狀的改善情況。

1.3.3 細(xì)胞因子 比較兩組患者治療前后外周血IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10等細(xì)胞因子水平變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]

治愈：患者臨床癥狀、體征完全消失，無新水皰出現(xiàn)，角膜熒光素染色陰性；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征基本消失，偶見新水皰出現(xiàn)，角膜熒光素染色少許弱陽性；無效：患者臨床癥狀、體征無改善，甚至惡化。

治療總有效率=（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.5 細(xì)胞因子檢測

所有患者于治療前及治療結(jié)束后1周空腹抽取肘靜脈血4 mL，室溫靜置1 h后，4000 r·min-1離心10 min，取上層血清-20℃保存?zhèn)溆?。Elisa kit試劑盒（BD公司）檢測患者外周血IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間比較用χ2檢驗，計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

對照組和觀察組治療總有效率分別為73.3%、92.1%，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n/%）

2.2 臨床癥狀

治療后，觀察組患者眼干澀不適消失時間、疼痛及畏光緩解時間、角膜損傷愈合時間、熒光素染色轉(zhuǎn)陰時間等均顯著短于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后臨床癥狀改善情況比較（±s）（d）

表2 兩組患者治療后臨床癥狀改善情況比較（±s）（d）

組別n 干澀不適消失時間疼痛及畏光緩解時間角膜損傷愈合時間熒光素染色轉(zhuǎn)陰時間對照組45 9.15±1.89 5.31±1.56 6.87±1.93 10.19±2.54觀察組38 6.93±2.04 3.87±1.36 4.34±1.45 7.52±2.47 t 2.978 3.130 3.124 3.445 P 0.048 0.035 0.036 0.028

2.3 細(xì)胞因子

治療前，兩組患者血清IL-2、IFN-γ、IL-4及IL-10水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，觀察組患者血清IL-2、IFN-γ顯著升高，IL-4、IL-10顯著降低，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（±s，pg·mL-1）

表3 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（±s，pg·mL-1）

組別n IL-2 IFN-γ IL-4 IL-10治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組45 11.47±3.15 13.88±2.87 24.11±3.73 27.57±3.92 38.45±6.69 35.64±4.14 31.59±4.34 26.65±3.24觀察組38 12.01±3.55 33.41±4.62 23.76±3.57 45.35±5.71 39.03±5.49 19.57±5.35 30.94±4.64 13.46±2.34 t 0.456 2.792 0.321 3.121 0.788 3.160 0.891 2.810 P 0.713 0.049 0.837 0.036 0.421 0.034 0.321 0.048

3 討 論

HZK是由水痘-帶狀皰疹病毒復(fù)發(fā)感染所致的眼部疾病。流行病學(xué)調(diào)查約有90%以上的人群在青少年時期受到過水痘-帶狀皰疹病毒初次感染，到60歲時水痘-帶狀皰疹病毒初次感染率接近100%。初次感染的水痘-帶狀皰疹病毒可終生潛伏于顏面部三叉神經(jīng)節(jié)處，當(dāng)機體免疫功能低下時，可誘發(fā)病毒大量復(fù)制，并沿三叉神經(jīng)逆行至神經(jīng)末梢處發(fā)病，可累及眼部，導(dǎo)致角膜基質(zhì)浸潤及其周圍血管新生，并產(chǎn)生神經(jīng)疼痛及眼部周圍皮膚水皰等癥狀，早期多表現(xiàn)為表層點狀角膜炎，而后炎癥逐漸向上皮下浸潤，進(jìn)展形成假樹枝狀角膜炎或錢幣狀角膜炎，角膜感覺消失，甚至導(dǎo)致角膜基質(zhì)炎[3-4]。

更昔洛韋作為2-脫氧嘌呤核苷衍生物，具有廣譜抗病毒作用，可通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶及終止病毒DNA延長，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，是目前臨床治療HZK常用的抗病毒藥物之一[5]。既往研究認(rèn)為，病毒所致的細(xì)胞病變及病毒顆粒免疫反應(yīng)僅局限于角膜基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞，但越來越多的證據(jù)顯示，活動期病毒感染還可累及角膜基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞以外的眼前段其他組織，如小梁內(nèi)皮細(xì)胞和虹膜[6]。因此，與常規(guī)局部治療相比較，全身用藥治療可能對HZK患者更有益。更昔洛韋膠囊是更昔洛韋的新劑型，其口服效果與靜脈用藥相當(dāng)，可對病毒繁殖進(jìn)行全身性干預(yù)，并具有較高的安全性和耐受性。高雄偉等[7]研究結(jié)果顯示，采用更昔洛韋膠囊口服治療單純皰疹性角膜炎可有效縮短療程，提高治愈率，與使用更昔洛韋眼用凝膠治療相比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

HZK的發(fā)生與發(fā)展與機體免疫功能密切相關(guān)。常規(guī)抗病毒治療雖可對抗水痘-帶狀皰疹病毒，但無法調(diào)節(jié)機體免疫能力，易導(dǎo)致病情反復(fù)，因此其臨床應(yīng)用存在一定局限性。炎琥寧是由中藥穿心蓮提取物經(jīng)與琥珀酸酐半合成所得的中藥西制產(chǎn)品，可有效提高機體免疫力，調(diào)節(jié)抗炎因子及促炎因子表達(dá)，提高T淋巴細(xì)胞免疫功能，并具有抗菌、抗病毒的雙重作用[8]?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為，水痘-皰疹病毒及其抗原引起的Th1/Th2細(xì)胞失衡是介導(dǎo)HZK發(fā)生與發(fā)展的重要機制。細(xì)胞因子是機體抗病毒效應(yīng)機制的重要組成部分，可通過直接殺傷病毒或通過激活相關(guān)抗病毒效應(yīng)細(xì)胞起到抗病毒作用。IFN-γ、IL-2屬于Th1細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞免疫；IL-4、IL-10屬于Th2細(xì)胞因子，主要參與體液免疫。本研究結(jié)果顯示，采用更昔洛韋膠囊聯(lián)合炎琥寧粉針治療HZK，可顯著升高血清IL-2、IFN-γ水平，同時降低血清IL-4、IL-10水平，與單純更昔洛韋膠囊治療比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示更昔洛韋膠囊聯(lián)合炎琥寧粉針治療可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，糾正Th2漂移，提高Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，產(chǎn)生足夠的細(xì)胞毒T細(xì)胞，以破壞水痘-皰疹病毒感染的靶細(xì)胞，從而有效地治療HZK。

綜上所述，更昔洛韋膠囊聯(lián)合炎琥寧粉針治療HZK具有協(xié)同作用，可顯著提高臨床療效，而調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞失衡可能是其協(xié)同作用的重要機制。但本研究樣本數(shù)量較少、且隨訪時間較短，因此更昔洛韋膠囊聯(lián)合炎琥寧粉針治療HZK的安全性及遠(yuǎn)期療效須開展多中心、大樣本的進(jìn)一步深入研究。

[1] Albietz JM,Lenton LM.Lat e reactivation of herpes zoster keratitis results in band keratopathy[J].Optom Vis Sci,2014,91(6):149-55.

[2] 張嘉聲.更昔洛韋眼用凝膠與更昔洛韋滴眼液治療帶狀皰疹角膜炎的療效比較 [J].國際眼科雜志，2011，11（2）：309-10.

[3] 梁麗娜，莊曾淵.帶狀皰疹病毒性角膜內(nèi)皮炎合并瞳孔損害2例[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2013，2（1）：30-1.

[4] 邵 毅，高桂平，余 瑤，等.帶狀皰疹病毒性角膜炎非活動期眼表改變的臨床研究 [J].眼科新進(jìn)展，2013，33（7）：639-42.

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Effect of Ganciclovir Capsules Combined with Yanhuning Treatment on Patients with Herpes Zoster Keratitis

LEI Xing,ZENG Fei,LI Zhen,LIANG Fen
The First People's Hospital of Shaoguan City,Shaoguan,Guangdong 512000

Objective:To evaluate the effect of ganciclovir capsules combined with Yanhuning treatment on patients with herpes zoster keratitis.Methods:The 83 patients with herpes zoster keratitis were divided into observation group (n=38)and control group (n=45).Ganciclovir capsules combined with Yanhuning were used in the observation group and ganciclovir capsules alone were used in the control group.The clinical curative effect,clinical symptoms and the change of peripheral blood cytokines were compared be-tween the two groups.Results:The efficiency of clinical treatment was 92.1%in the observation group,as compared with that of 73.3%in the control group (P＜0.05).After treatment,the symptom improve times of dry discomfort disappear,photophobia and pain relieving,corneal injury healing and fluorescein staining turn negative in the observation group were significantly shorter than those in the control group (P＜0.05). In the observation group,the serum IL-2 and IFN-γ significantly increased,meanwhile IL-4,IL-10 signif-icantly reduced (P＜0.05).Conclusion:Using ganciclovir capsules combined with Yanhuning treatment in patients with herpes zoster keratitis is safe and effective,worth clinical promotion.

Herpes zoster keratitis;Ganciclovir;Yanhuning

R969.4

A

1673-7806（2015）02-194-03

雷興，男，副主任醫(yī)師 E-mail:leixing1965@163.com

2014-08-27

2014-12-16