羥基喜樹堿的藥學(xué)研究進(jìn)展

王 蓉，胡 巍，方 蕓*南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 009；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 0008

羥基喜樹堿的藥學(xué)研究進(jìn)展

王 蓉1，胡 巍2，方 蕓2*
1南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029；2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008

羥基喜樹堿（HCPT）是我國自行研發(fā)上市的一種TopoI抑制劑，在臨床上被廣泛用于多種癌癥的治療。本文就HCPT的抗腫瘤藥效、作用機(jī)制以及新劑型的研究等方面作一概述。

羥基喜樹堿；抗腫瘤；作用機(jī)制；劑型

喜樹堿 （Camptothecin，CPT）是1966年由美國化學(xué)家Wall等[1]從中國特有的珙桐科植物喜樹中分離出的一種吲哚類生物堿。CPT及其衍生物具有廣泛的抗腫瘤作用。羥基喜樹堿 （Hydroxycamptothecin，HCPT）是在喜樹堿的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，以羥基取代第10位碳原子上的氫而得到[2]的一類衍生物，研究表明HCPT的抗癌作用相當(dāng)于CPT的30倍[3]。

HCPT的結(jié)構(gòu)中存在內(nèi)酯環(huán)，故具有內(nèi)酯型（L型）和羧酸鹽型（C型）兩種構(gòu)型（見圖1），L型在堿性水溶液中易皂化開環(huán)生成易溶于水的C型，C型在酸性條件下又重新環(huán)合成L型，在人體中，C型和L型兩種結(jié)構(gòu)處于動態(tài)平衡。研究表明，HCPT的L型結(jié)構(gòu)中完整的內(nèi)酯環(huán)是發(fā)揮抗腫瘤活性的關(guān)鍵部位[4]，其抗腫瘤活性是C型的10倍[5]。

圖1 HCPT存在內(nèi)酯型（L型）和羧酸鹽型（C型）兩種構(gòu)型

HCPT在臨床上對于膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥具有一定的療效，針對不同的腫瘤細(xì)胞其抗腫瘤的機(jī)制也不盡相同。此外，由于L型HCPT的水溶性和脂溶性均較差，目前臨床應(yīng)用的HCPT制劑主要是鈉鹽注射劑和粉針劑。但C型HCPT的藥效不及L型，無法對腫瘤部位進(jìn)行靶向給藥等，因此越來越多的研究人員在HCPT的劑型改進(jìn)方面做了很多研究。本文就近些年關(guān)于HCPT的抗腫瘤藥效、作用機(jī)制以及新劑型的研究進(jìn)行綜述，為HCPT的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考。

1 HCPT的研發(fā)與應(yīng)用

HCPT是中國學(xué)者獨(dú)立研究和開發(fā)的喜樹堿衍生物，1969年上海藥物所[6]發(fā)現(xiàn)HCPT抗癌活性高而毒性低，隨之投入生產(chǎn)，并供臨床使用，后由于工藝、質(zhì)量等原因中斷。直到20世紀(jì)80年代湖北黃石飛云制藥有限公司與中國科學(xué)院上海藥物所、國家醫(yī)藥管理局共同協(xié)作，通過工藝改進(jìn)重新生產(chǎn)出供臨床使用的HCPT，并于1986年取得了新的批準(zhǔn)文號[7]。2001年深圳萬樂藥業(yè)有限公司研制開發(fā)了HCPT的凍干粉針劑型，并于2001年3月在國內(nèi)上市。HCPT水針劑的正規(guī)1期臨床研究報(bào)告直到2001年才發(fā)表，之后在全國多家醫(yī)院的共同協(xié)作下進(jìn)行了2期臨床研究，目前2期臨床研究結(jié)果尚未見諸報(bào)道。

20世紀(jì)90年代，美國食品藥品管理局已經(jīng)先后批準(zhǔn)了另外兩種喜樹堿類藥物伊立替康（Irinotecan，CPT-11）和拓?fù)涮婵担═opotacan）上市，而HCPT目前只在我國應(yīng)用于臨床。與Irinotecan和Topotacan相比[8]（見表1），HCPT的半衰期較短，毒性較小，表觀分布容積說明其可能主要分布于血漿，會迅速從體內(nèi)排泄，因此不容易發(fā)揮長效抗腫瘤作用，與另兩種藥相比，HCPT適應(yīng)癥更為廣泛，在臨床上尤其多用于膀胱灌注治療膀胱癌，目前亦有研究表明，HCPT除現(xiàn)有適應(yīng)癥外，采用霧化吸入給藥，還對肺癌也有較好的療效。

2 HCPT的抗腫瘤藥效

HCPT具有廣譜抗腫瘤作用，臨床前研究發(fā)現(xiàn)其對于肝癌、肺癌等具有顯著的抑制作用。胡巍等[9]對H22肝癌模型小鼠腹腔注射HCPT注射液，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制腫瘤生長，改善小鼠生活狀態(tài)，且適當(dāng)濃度的HCPT注射液對小鼠肝腎功能有一定保護(hù)作用。張超[10]霧化HCPT用于治療B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移癌小鼠，結(jié)果顯示HCPT霧化給藥能顯著降低肺癌轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)、肺濕重、肺癌面積等參數(shù)，病理組織學(xué)檢查顯示動物肺臟癌變組織狀況有所改善。

HCPT在臨床上多用于膀胱灌注治療膀胱癌，與其他藥物聯(lián)合用藥治療胃癌、消化道腫瘤等疾病，療效顯著。臨床觀察發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤切除術(shù)后進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注治療時，采用HCPT與采用絲裂霉素C相比，前者2年復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率都明顯低于后者[11]。采取適形放療+同步化療治療晚期膀胱癌時，若加用HCPT熱灌注化療，可以使得有效率從58.33%提高至 79.17%[12]。采用胃腸道腫瘤常用化療方案mFOLFOX6（奧沙利鉑+四氫葉酸+5-氟尿嘧啶）聯(lián)合HCPT治療晚期胃癌與單純采用mFOLFOX6方案相比，近、遠(yuǎn)期療效均明顯提高，并未明顯增加毒副反應(yīng)[13]。

表1 HCPT與Irinotecan及Topotacan的對比

3 HCPT對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制

HCPT與多數(shù) CPT衍生物一樣，是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I，Topo I）抑制劑，它特異性作用于拓樸異構(gòu)酶I（Topo I），通過抑制DNA合成從而發(fā)揮抗腫瘤作用。HCPT作為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，對S期的作用較G1和G2期明顯，對G0細(xì)胞無作用，在較高濃度時對核分裂有抑制作用，阻止細(xì)胞進(jìn)入分裂期[14]。

在DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的過程中，Topo I的酪氨酸殘基與DNA的3′末端以磷酸二酯鍵結(jié)合，形成Topo I-DNA可裂解復(fù)合物，介導(dǎo)DNA單鏈斷裂，使DNA松弛，然后再將已斷裂的DNA連接起來。整個過程使DNA的螺旋程度增加或降低一個連系數(shù)[15]。腫瘤細(xì)胞中Topo I的數(shù)量及活性遠(yuǎn)高于正常體細(xì)胞，因此可以快速增殖，也因此更易遭受Topo I抑制劑的攻擊。Topo I抑制劑能夠抑制Topo I-DNA可裂解復(fù)合物解離，從而選擇性抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。除此之外，Topo I抑制劑還可通過與Topo IDNA可裂解復(fù)合物可逆結(jié)合，形成抑制劑-Topo I-DNA三元復(fù)合物，阻止DNA重新連接，致使復(fù)制不能進(jìn)行下去，從而使細(xì)胞死亡。研究顯示，HCPT對于多種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者抑制細(xì)胞增殖的作用，從而達(dá)到了抗腫瘤的目的。

3.1 抑制乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）增殖并促進(jìn)其凋亡的機(jī)制

周萍[16]采用實(shí)時定量PCR法在mRNA水平上觀察HCPT處理的乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）中TIMP-3表達(dá)的改變，結(jié)果顯示，HCPT可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中TIMP-3表達(dá)增多。TIMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的抑制劑之一，能夠抑制MMP對于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解作用，而ECM是阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的第一道屏障，因此HCPT上調(diào)TIMP-3的表達(dá)有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。

3.2 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞（SW1116、Colo 205）增殖的機(jī)制

Fei B[17]通過體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)，研究了HCPT對結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制，采用MTT法和TUNEL法測定細(xì)胞增殖與凋亡的情況，并用Real-time PCR和Western blot方法檢測基因的表達(dá)情況。結(jié)果表明，HCPT通過活化caspase 3、7、8、9的活性，下調(diào)survivin、survivinΔEx3、survivin-3B以及XIAP的表達(dá)，從而達(dá)到顯著抑制結(jié)腸癌SW1116和 Colo 205細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，該作用呈劑量和時間依賴性。

3.3 抑制肺癌細(xì)胞（A549細(xì)胞）增殖的機(jī)制

宋海星等[18]用HCPT處理A549細(xì)胞，利用Annexin VFITC/PI檢測細(xì)胞凋亡，RT-PCR檢測凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)變化。得出結(jié)論：HCPT下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，從而對A549細(xì)胞的增殖起到了抑制作用。

3.4 誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞（SiHa細(xì)胞）凋亡的作用機(jī)制

張?zhí)N霞等[19]在對SiHa細(xì)胞中clusterin和fas的表達(dá)進(jìn)行研究時，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過HCPT處理的細(xì)胞clusterin水平和fas水平明顯高于未經(jīng)過處理的細(xì)胞，說明HCPT可以通過升高clusterin和fas的表達(dá)，從而誘導(dǎo)SiHa細(xì)胞凋亡，該誘導(dǎo)作用呈時間依賴性。

3.5 抑制舌鱗癌鱗狀細(xì)胞（Tca8113細(xì)胞）增殖的機(jī)制

Chen P[20]的研究表明，HCPT可以通過抑制端粒酶的活性從而降低Tca8113細(xì)胞的克隆效率，抑制Tca8113細(xì)胞增殖，該作用呈時間依賴性。當(dāng)與平陽霉素聯(lián)用時，具有更加顯著的細(xì)胞毒性。

3.6 促進(jìn)肝癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞的凋亡

呂小紅等[21]報(bào)道了HCPT能夠降低肝癌細(xì)胞HepG2中Bcl-2的表達(dá)，增加Bax的表達(dá)，使得Bax與Bcl-2形成異源二聚體的能力減弱，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。邵淑麗等[22]對HCPT誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞凋亡現(xiàn)象進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示HCPT能夠誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡，作用48 h的最佳濃度為8.0 μg·mL-1。HCPT能夠影響K562細(xì)胞增殖周期中的S期，即DNA合成期，細(xì)胞在此期停滯，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡。

4 HCPT的新劑型

目前市面上的HCPT劑型多為注射劑或注射用粉針劑。隨著研究的深入，靜脈注射的不足之處逐漸顯現(xiàn)，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HCPT注射劑的體內(nèi)消除半衰期是29 min，藥物迅速從體內(nèi)消除，無法發(fā)揮長效抗腫瘤的效果，并且研究表明HCPT的內(nèi)酯型結(jié)構(gòu)抗腫瘤活性高于鹽型結(jié)構(gòu)，但內(nèi)酯型結(jié)構(gòu)溶解度小，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，因此目前市售的HCPT注射劑多為鹽型結(jié)構(gòu)的制劑，這使得藥物的療效受到了限制，此外，注射劑和粉針劑還存在其他的不足，如靶部位濃度較低，藥物穩(wěn)定性差，具有明顯的毒副作用等。因此開發(fā)HCPT的新劑型、實(shí)現(xiàn)靶向給藥成為對HCPT的研究新熱點(diǎn)。

4.1 納米粒凍干粉

譚歡歡等[23]，以 HCPT、葉酸、殼聚糖、三聚磷酸鈉為原料，以葡萄糖和甘露醇為保護(hù)劑，應(yīng)用真空冷凍干燥技術(shù)，制備了載HCPT的葉酸-殼聚糖納米粒凍干粉，通過對產(chǎn)物形態(tài)的考察發(fā)現(xiàn)，以甘露醇作為保護(hù)劑效果更優(yōu)，制得的凍干粉顏色均一、外表光滑、致密松脆的完整餅狀，且在水中再分散迅速，無任何懸浮物，成均一乳狀膠體。因其含有葉酸靶向配體，為HCPT的腫瘤靶向制劑研究提供了理論參考。

4.2 磁性復(fù)合納米粒

Qu JB[24]采用逆向超聲乳化法將Fe3O4與殼聚糖（CS）制備成磁性納米載體，再偶聯(lián)上PEG以提高其生物相容性，最后用共沉淀法將HCPT載入PEG-CS-Fe3O4納米載體中。HCPT磁性復(fù)合納米粒的載藥量和包封率分別為 9.8%～11.8%和49%～59%，能夠持續(xù)釋藥長達(dá)48 h。HCPT磁性復(fù)合納米粒在45℃的HCPT累積釋放量與在37℃相比顯著增加。PEG-CS-Fe3O4納米載體對人肝癌HepG2細(xì)胞沒有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性，但HCPT磁性復(fù)合納米粒對HepG2細(xì)胞的抑制作用與HCPT粉末相比顯著增加，說明PEG-CSFe3O4納米載體提高了載入其中的 HCPT的抗腫瘤活性。HCPT磁性復(fù)合納米粒為HCPT的緩控釋給藥和靶向給藥提供了可能。

4.3 緩釋微膠囊

Guo S[25]以氯化鐵（Fe3+）和硫酸葡聚糖鈉（DS）為囊壁材料，采用聚電解質(zhì)靜電吸引層層自組裝（layer-by-layer self assembly，LbL）的方法，制備了獨(dú)特的HCPT緩釋微膠囊［HCPT（Fe3+/DS）n］，載藥率以及包封率分別達(dá)到了67.2%± 0.82%和60.56%±0.82%。體內(nèi)外的釋放試驗(yàn)均顯示隨著囊壁層數(shù)的增加，HCPT從微膠囊中的釋放變緩，從而延長了HCPT在血液中的滯留時間。與HCPT直接給藥相比，HCPT（Fe3+/DS）n提高了HCPT在體內(nèi)的穩(wěn)定性，能夠起到良好的緩釋效果，并且提高了HCPT的生物利用度。

4.4 微球

張秀娟等[26]制備了一種載HCPT的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）緩釋微球，并考察了其相關(guān)的性能。制備的載藥PLGA微球呈圓球形，表面光滑無粘連，包封率為85.5%，載藥率4.28%，在體外28 d累積釋放藥物81.4%。與HCPT直接肌內(nèi)注射相比，載藥PLGA微球半數(shù)致死量提高了一倍。說明載HCPT的PLGA微球具有包封率、載藥率高，緩釋效果好，毒性低等優(yōu)點(diǎn)。

4.5 靶向脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是HCPT劑型研究中的重點(diǎn)，它能夠保護(hù)HCPT內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，提高藥物水溶性，對于脂質(zhì)體的進(jìn)一步修飾還能使得藥物實(shí)現(xiàn)在靶部位濃集釋放。近年來利用配體-受體的特異性結(jié)合作為一種主動靶向給藥的手段，成為研究的熱點(diǎn)之一。腫瘤細(xì)胞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中含高表達(dá)整合素αvβ3，RGD環(huán)肽為整合素αvβ3受體的識別配體，能主動靶向腫瘤部位。涂柳曉[27]利用RGD環(huán)肽這一特性，將其連接到HCPT長循環(huán)脂質(zhì)體（HCPT-LP）表面，制得HCPT靶向脂質(zhì)體（HCPT-RGD-LP），并對其進(jìn)行了藥動學(xué)考察，結(jié)果表明RGD環(huán)肽的接入不影響HCPT-LP的性質(zhì)，同樣能達(dá)到長循環(huán)和肝靶向的目的，而活體成像結(jié)果DiR-RGD-LP組腫瘤部位的熒光亮度明顯強(qiáng)于DiR-LP組，證明RGD環(huán)肽接入長循環(huán)脂質(zhì)體表面后提高了給藥系統(tǒng)的腫瘤靶向性。研究結(jié)果表明，HCPT-RGD-LP應(yīng)用于肝癌靶向給藥具有一定的可行性。

4.6 立方液晶液體栓塞劑

肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是一種公認(rèn)的治療不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的有效治療方法。近年來臨床研究顯示，選擇具有細(xì)胞殺傷和血管生成抑制作用的藥物與介入栓塞治療聯(lián)合應(yīng)用，更具有臨床意義。覃玲珍等[28]以植烷三醇為材料，制備了HCPT新型立方液晶液體栓塞劑，該栓塞劑在水性環(huán)境中迅速形成有生物黏附性的高黏度立方液晶，能有效堵塞血管，并具有一定抗血流沖刷特性，能長期滯留于病灶部位。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HCPT液體栓塞劑具有較好的栓塞效果，且藥物在形成凝膠后結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，仍以閉環(huán)活性形式存在，藥物能緩釋30天以上，長期有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，具有用于臨床治療的潛能。

5 總結(jié)與展望

HCPT具有廣譜的抗腫瘤活性，對于結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、白血病等多種癌癥具有顯著療效，在我國得到了較為廣泛的應(yīng)用，由于其與多數(shù)常用抗癌藥物無明顯交叉耐藥性，也常用作與其他藥物的聯(lián)合用藥。隨著研究的深入，HCPT在抗腫瘤方面的效果越來越多地被人們所認(rèn)可，但它具有的一些缺點(diǎn)依然不容忽視，如穩(wěn)定性差，溶解度低，毒副作用明顯等，因此對于HCPT的研究應(yīng)當(dāng)致力于進(jìn)一步探究其作用機(jī)制以及改善藥物性質(zhì)等方面。研究人員通過對HCPT結(jié)構(gòu)的改造和劑型的改進(jìn)，從不同的方面提高了HCPT的療效，例如提高內(nèi)酯型HCPT的比例，提高藥物定位濃集和靶向釋放的能力，以及提高藥物的緩控釋效果等，這些改進(jìn)不僅可以提高其療效，同時能夠降低毒副作用，并且都具有可行性，對于推動HCPT的進(jìn)一步研究與開發(fā)具有重要的意義。相信隨著研究的完善，這些新劑型在未來將能夠投入到實(shí)際生產(chǎn)中，使得HCPT得到更廣泛的臨床應(yīng)用。

[1] Wall ME,Wani MC,Cooke CE,et al.The isolation and structure of camptothecin,a novel alkaloidal leukemia and tumour inhibitor from camptotheca acuminate[J].J Am Chem Soc,1966,88(16):3888-90.

[2] Widlak P,Li LY,Wang X,et al.Action of recombinant human apop-totic endonuclease G on naked DNA and chromatin substrates:coopera-tion with exonuclease and DNase I[J].J Biol Chem,2001,276(51): 48404-9.

[3] 洪鳴凰,裴元英.羥喜樹堿及其制劑的研究進(jìn)展[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2008，17（4）：255-8.

[4] Ulukan H,Swaan PW.Camptothecins:a review of their chemotherapeu-tic potential[J].Drugs,2002,62(14):2039-57.

[5] 潘顯道，王存英.天然抗腫瘤藥喜樹堿衍生物的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，38（9）：715-20.

[6] 中國科學(xué)院上海藥物研究所.10-羥基喜樹堿抗癌作用的研究 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1978，6（3）：42-8.

[7] 張 力，李 蘇，廖 海，等.羥基喜樹堿Ⅰ期藥代動力學(xué)及人體耐受性臨床研究[J].癌癥，2001，20（12）：1391-5.

[8] Lalitha I,Mark JR.Clinical pharmacology of camptothecins[J].Cancer Chemother Pharmacol,1998,42:S31-S43.

[9] 胡 巍，張尚鎖，方 蕓.羥基喜樹堿對H22肝癌模型小鼠藥效學(xué)的研究[J].現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐，2011，25（2）：40-3.

[10] 張 超，胡 巍，方 蕓.霧化吸入羥基喜樹堿對小鼠B16黑色素瘤實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移的影響[J].中國中藥雜志，2011，36（5）：618-23.

[11] 王 允.絲裂霉素C和羥基喜樹堿膀胱灌注治療膀胱腫瘤的成本和效果研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21（2）：215-7.

[12] 王利娟，張紅巧，鄭曉珂，等.適形放療、同步化療加羥基喜樹堿熱灌注化療治療晚期膀胱癌的臨床療效觀察 [J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（9）：114-5.

[13]徐琳麗.羥基喜樹堿聯(lián)合mFOLFOX6方案與單純mFOLFOX6方案治療晚期胃癌的療效觀察[J].首都醫(yī)藥，2013，9（18）：39-40.

[14] 潘 晶.羥基喜樹堿的藥理作用與臨床應(yīng)用探討 [J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（23）：143-4.

[15] 杜可杰，王 憶，梁捷雯，等.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 [J].化學(xué)進(jìn)展，2013，25（4）：545-54.

[16] 周 萍，陳 蓉.實(shí)時定量PCR檢測羥基喜樹堿對乳腺癌細(xì)胞TIMP-3表達(dá)的影響[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2012，28（5）：363-4.

[17] Fei B,Chi AL,Weng Y.Hydroxycamptothecin induces apoptosis and inhibits tumor growth in colon cancer by the downregulation of sur-vivin and XIAP expression[J].World J Surg Oncol,2013,11:120.

[18] 宋海星，胡洪華.羥基喜樹堿抑制肺癌A549細(xì)胞的體外增殖并下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（9）：1341-5.

[19] 張?zhí)N霞，姜君儀，劉俊江，等.宮頸癌SiHa細(xì)胞中叢生蛋白、存活素和Fas的表達(dá)的研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，10（18）：3427-39.

[20] Chen P,Liu B,Hu M.Theeffectofhydroxycamptothecin and pingyangmycin on human squamous cell carcinoma of the tongue[J]. Oncol Lett,2013,5(3):947-52.

[21] 呂小紅，張曉梅，鄭建偉，等.T多柔比星聯(lián)合羥基喜樹堿殺傷肝癌細(xì)胞HepG2機(jī)制研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29（7）：835-9.

[22] 邵淑麗，吳 敏，武廣慧.羥基喜樹堿對人白血病K562細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38（9）：4546-9.

[23] 譚歡歡，邢志華，沈 云，等.羥基喜樹堿殼聚糖納米凍干粉的制備及表征[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2014，30（1）：13-7.

[24] Qu JB,Shao HH,Jing GL,et al.PEG-chitosan-coated iron oxide nanoparticles with high saturated magnetization as carriers of 10-hydroxycamptothecin: Preparation, characterization and Cytotoxicity studies[J].Colloids Surf B Biointerfaces,2013,102:37-44.

[25] Guo S,Zheng J,Dong J,et al.Iron/dextran sulfate multilayered microcapsules for controlled release of 10-hydroxycamptothecin[J].Int J Biol Macromol,2011,49(3):409-15.

[26] 張秀娟，柯麗明，楊 菁，等.載羥基喜樹堿聚乳酸-羥基乙酸微球的制備及相關(guān)性能研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2012，16（2）：114-7.

[27] 涂柳曉，徐月紅，湯晨懿，等.RGD環(huán)肽介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體體內(nèi)藥動學(xué)及荷瘤動物活體成像研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（5）：646-51.

[28] 覃玲珍，張 晅，吳琳娜，等.羥基喜樹堿液體栓塞劑的制備及體外栓塞效果評價[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（7）：1069-75.

·資訊概覽·

2015年3月美國FDA公布的藥品安全信息

3 FDA警告苯達(dá)莫司汀（Treanda）注射液不能使用含有聚碳酸酯和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物（ABS）的器材配置或注射

FDA向醫(yī)療專業(yè)人員發(fā)出警示，不要將苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）與含有聚碳酸酯或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（ABS）的封閉轉(zhuǎn)移裝置（CSTD）、轉(zhuǎn)接器、和注射器共用。市場上大多數(shù)的CSTD含有聚碳酸酯或ABS，與苯達(dá)莫司汀注射劑不相容。

原理N，N-二甲基乙酰胺（DMA）作為苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）的助溶劑，與聚碳酸酯或ABS不相容。含有聚碳酸酯或ABS的器械與DMA接觸時會分解。這種情況會導(dǎo)致設(shè)備失效、產(chǎn)品污染、潛在的嚴(yán)重影響健康的不良后果，包括皮膚反應(yīng)，患者小血管堵塞等風(fēng)險。

背景抗癌藥鹽酸苯達(dá)莫司汀于2008年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。梯瓦制藥于2011年通過68億美元收購瑟法隆而獲得苯達(dá)莫司汀，并于2014年11月27日獲得該藥的孤兒藥資格。孤兒藥標(biāo)簽用于苯達(dá)莫司汀治療無痛性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）適應(yīng)癥，適用范圍是用美羅華或含美羅華治療方案治療期間或治療6個月內(nèi)iNHL病情有進(jìn)展的患者。

苯達(dá)莫司汀有兩種劑型，一種是注射液，苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液），另一種是凍干粉，注射用苯達(dá)莫司?。?5 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉）。封閉轉(zhuǎn)移裝置是一種醫(yī)療器械，用于配制和使用靜脈輸注的危害性藥品，如化療藥物。

要求FDA要求修改苯達(dá)莫司汀溶液劑和粉針劑的標(biāo)簽，以反映出安全配制的信息。

建議

（一）醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)停止將苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）與含有聚碳酸酯或ABS的CSTDs、轉(zhuǎn)接器和注射器共用。在使用苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）時：

·如果在用苯達(dá)莫司汀注射劑 （45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）時需要使用CSTD，F(xiàn)DA建議醫(yī)療專業(yè)人員首先與CSTD的生產(chǎn)商或梯瓦公司美國醫(yī)療信息 （1-800-896-5855）確認(rèn)CSTD與苯達(dá)莫司汀注射劑 （45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）的相容性。

·FDA建議醫(yī)療專業(yè)人員使用帶金屬針頭的聚丙烯注射器抽取和轉(zhuǎn)移苯達(dá)莫司汀注射劑。聚丙烯注射器外觀看是透明的。

·無論何種情況，苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）在給患者使用前都應(yīng)檢查可見微粒和顏色。

·苯達(dá)莫司汀注射劑（45 mg/0.5 mL或180 mg/2 mL溶液）應(yīng)在生物安全柜或安全隔離器中配制，抽取和轉(zhuǎn)移應(yīng)使用金屬針頭的聚丙烯注射器和聚丙烯接頭。

（二）如果是使用注射用苯達(dá)莫司?。?5 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉）：

·注射用苯達(dá)莫司?。?5 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉）要復(fù)原后使用，如果配制過程中需要用CTSD或轉(zhuǎn)接器，僅用于注射用苯達(dá)莫司?。?5 mg/瓶或100 mg/瓶凍干粉），而不用于溶液劑。

·不要將苯達(dá)莫司汀的溶液劑與粉針劑混合使用。

（由江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供）

Progress of Pharmaceutical Research on Hydroxycamptothecin

WANG Rong1,HU Wei2,FANG Yun2*
1Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing University of Chi-nese Medicine,Nanjing 210029;2Nanjing Drum Tower Hos-pital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008

Hydroxycamptothecin (HCPT)is a topoiso-merase I inhibitor,which has been utilized in clinical treat-ment of various cancers.Lots of research on HCPT has been carried out in recent years,this paper summarized the antitumor effect,mechanism of action and new dosage forms of HCPT.

Hydroxycamptothecin;Antitumor;Mecha-nism of action;Dosage forms

R979.1

A

1673-7806（2015）02-156-04

王蓉，女，碩士生，研究方向：生物藥劑學(xué)與藥動學(xué)E-mail:adawr1210@126.com

*通訊作者方蕓，女，主任藥師 E-mail:njglfy@163.com

2014-09-18

2014-11-03