HAG預(yù)激方案治療老年高危MDS的臨床療效分析

高曉冬 韓鳳山 鄒淑華

HAG預(yù)激方案治療老年高危MDS的臨床療效分析

高曉冬 韓鳳山 鄒淑華

目的探討HAG預(yù)激方案治療老年高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效。方法高危MDS患者24例，隨機(jī)分為HAG組和對照組，每組12例。HAG組采用HAG預(yù)激方案治療，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療?；熐昂蟊O(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、骨髓等變化，統(tǒng)計療效和不良反應(yīng)。結(jié)果性別、體質(zhì)量(BMI)、年齡、經(jīng)濟(jì)收入、婚姻狀況、應(yīng)激狀態(tài)、高血壓、職業(yè)、是否吸煙、是否飲酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預(yù)激方案療效無關(guān)(P＞0．05)。多因素分析顯示性別、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預(yù)激方案療效無關(guān)(P＞0．05)。HAG組不良反應(yīng)較輕。結(jié)論HAG預(yù)激方案治療老年高危MDS患者，療效顯著，不良反應(yīng)較輕，安全性高，適用于老年高危MDS患者。

骨髓增生異常綜合征;高危;老年;HAG預(yù)激

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1257～1260)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組異質(zhì)性疾病，起源于造血干細(xì)胞，以病態(tài)造血、高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，其中高危組(RAEB，RAEB-t)的轉(zhuǎn)白率高達(dá)40%和60%，且大部分病例發(fā)生于60歲以上，又多合并其它臟器疾病，難以承受常規(guī)或大劑量的化療，故臨床上常?；蛞蚧熀喜Y死亡，或因僅對癥而轉(zhuǎn)白死亡［1-2］。預(yù)激方案是聯(lián)合重組粒細(xì)胞集落刺激因子的低劑量化療方案，其對MDS有良好療效和較高的安全性［3-4］。本文應(yīng)用預(yù)激方案治療老年高危MDS取得了良好的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

我院收治的高危MDS患者24例，隨機(jī)分為HAG組和對照組，每組12例。入選標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均符合初治MDS維也納最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，IPSS分組為中危Ⅱ及高危MDS患者;②年齡≥60歲;③ECOG評分體力狀態(tài)為0～3級。HAG組男性7例，女性5例;年齡60～78歲，平均(69．8±5．9)歲;按照WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，RAEB 8例，RAEB-t 4例。對照組男性8例，女性4例;年齡60～80歲，平均(70．8±6．2)歲;按照WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，RAEB 8例，RAEB-t 4例。兩組患者一般資料比較無顯著性差異，具有可比性(P＞0．05)。

1．2 治療方法

1．2．1 HAG預(yù)激方案高三尖彬酯堿(HHT)0．5～1 mg/(m2·d)，第1～14天靜脈滴注;阿糖胞苷(Ara-C)25～50 mg/(m2·d)，第1～14天靜脈滴注;粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF)150～300 mg/(m2·d)，第1～14天皮下注射;治療期間適當(dāng)補(bǔ)液，止吐，間斷輸血。如果WBC＞15×109/L，G-CSF減量或停用。

1．2．2 對照組標(biāo)準(zhǔn)化療方案采用DA方案，柔紅霉素(DNR)30～45 mg/(m2·d)，第1～3 d靜脈滴注射;Ara-C 100 mg/(m2·d)，連用5～7 d靜脈滴注。

1．2．3 支持治療患者治療期間住普通消毒病房，化療前靜脈使用止吐藥，化療同時予以水化、堿化尿液、保肝、營養(yǎng)心肌、抑酸輔助支持。大便后清洗肛周和會陰?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱或明顯感染癥狀時行病原學(xué)檢查，盡快給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，并積極尋找感染灶，待微生物培養(yǎng)結(jié)果出來后再根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素，必要時行肺部CT等特殊檢查，使用抗真菌藥物。靜脈用藥保護(hù)心臟、肝臟、腎臟及消化道黏膜，監(jiān)測患者生命體征、血常規(guī)、肝腎功、心肌酶、肺CT等。出現(xiàn)其他不良反應(yīng)時給予相應(yīng)的對癥支持治療?；熀蠊撬枰种破诰们檩敵煞盅?/p>

1．3 觀察指標(biāo)

化療前后監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、骨髓等變化。1個療程后初步評價療效，未完全緩解者繼續(xù)第2個療程治療，2個療程結(jié)束后評價最終療效。療效判斷依據(jù)國際工作組(IWG)2006年MDS療效修訂標(biāo)準(zhǔn)［5-6］，不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16．0進(jìn)行分析處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并行t檢驗(yàn)。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 療效

兩組療效比較見表1。結(jié)果顯示，HAG組完全緩解率和有效率顯著高于對照組(P＜0．05)。

表1 兩組療效比較/例

2．2 影響療效的相關(guān)因素分析

影響老年高危MDS患者HAG預(yù)激方案療效的相關(guān)因素見表2。結(jié)果顯示:性別、體質(zhì)量(BMI)、年齡、經(jīng)濟(jì)收入、婚姻狀況、應(yīng)激狀態(tài)、高血壓、職業(yè)、是否吸煙、是否飲酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預(yù)激方案療效無關(guān)(P＞0．05)。多因素分析也顯示性別、WHO分型、乳酸脫氫酶、BMI、年齡、經(jīng)濟(jì)收入、職業(yè)、民族均與HAG預(yù)激方案療效無關(guān)(P＞0．05)。

2．3 不良反應(yīng)

HAG組不良反應(yīng)輕微，如肌肉酸痛、乏力、食欲下降等，化療中后期血細(xì)胞下降，經(jīng)過止血、輸血、輸血小板均可控制，無1例因腦出血、敗血癥而死亡。1例患者因治療過程中外周血白細(xì)胞升高暫停G-CSF。8例發(fā)生感染，5例為呼吸道感染，2例肺部感染經(jīng)病原學(xué)檢查及影像學(xué)檢查后明確為肺細(xì)菌合并真菌感染，經(jīng)驗(yàn)性給予抗細(xì)菌及抗真菌治療有效，1例胃腸道感染。4例化療后中性粒細(xì)胞＜0．5×109/L，粒缺中位時間6 d(0～13 d)。非血液學(xué)毒性較輕，4例出現(xiàn)口腔黏膜炎，4例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。

對照組10例(83．33%)發(fā)生感染，肺部感染5例，呼吸道感染2例，3例胃腸道感染。8例化療后中性粒細(xì)胞＜0．5×109/L，粒缺中位時間11．5 d(9～18 d)。1例死于大腸埃希氏菌敗血癥，1例出現(xiàn)心功能不全。4例口腔黏膜炎，6例胃腸道反應(yīng)，1例發(fā)生房性早搏。

2．4 隨訪結(jié)果

HAG組6例完全緩解患者，隨訪2～18個月，復(fù)發(fā)4例，平均復(fù)發(fā)時間為8．5個月。其中2例轉(zhuǎn)化為AML，另2例再次采用HAG預(yù)激方案均有效。3例部分緩解患者，其中1例第2個療程預(yù)激達(dá)完全緩解。

對照組4例完全緩解患者，隨訪2～16個月，復(fù)發(fā)4例，平均復(fù)發(fā)時間為7．5個月。其中3例轉(zhuǎn)化為AML。2例部分緩解患者，其中1例轉(zhuǎn)化為AML。

表2 影響老年高危MDS患者HAG預(yù)激方案療效的相關(guān)因素(例，%)

3 討論

MDS是1組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病，其治療應(yīng)根據(jù)IPSS分型，目前國內(nèi)對于中高?；颊叩闹委熑砸曰煘橹?，化療后易導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制、感染和臟器衰竭［5］。因此，在選擇治療方案時，應(yīng)盡可能減少對骨髓的損害。

HAG方案則有這方面的優(yōu)勢，小劑量HHT和Ara-C不僅具有殺傷作用，還兼具誘導(dǎo)凋亡和促進(jìn)分化的作用，另外，造血生長因子聯(lián)合化療藥物治療還能增強(qiáng)白血病細(xì)胞對藥物的敏感性，并能部分克服白血病細(xì)胞的藥物的拮抗性［7］。本研究顯示，HAG組的完全緩解率為50．00%，顯著高于對照組33．33%的完全緩解率(P＜0．05)。小劑量HHT和Ara-C具有殺傷、誘導(dǎo)凋亡、促進(jìn)分化三重作用，G-CSF即可提高S期藥物對它的殺傷率，縮短粒細(xì)胞缺乏過程從而減少并發(fā)癥相關(guān)死亡，也可促使MDS克隆細(xì)胞進(jìn)入增值周期，增強(qiáng)其對化療藥物的敏感性。因此，預(yù)激方案比傳統(tǒng)的誘導(dǎo)方案顯示出較高的完全緩解率。徐娟等［8］報道稱HAG方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病、老年AML及MDS完全緩解率為50%，有效率為52．5%，與本文結(jié)論基本一致。也有學(xué)者對比分析了HAG預(yù)激方案與CAG預(yù)激方案，認(rèn)為HAG方案與CAG方案相比，臨床療效相當(dāng)，前者HHT的劑量更低，費(fèi)用較少，細(xì)胞毒性較?。?］。

HHT是從三尖杉屬植物中分離出的抗腫瘤生物堿，是細(xì)胞周期非特異性藥物，與其它恩環(huán)類藥物比較，心臟的毒副作用較小，骨髓抑制較輕，我國學(xué)者早已將其單獨(dú)或聯(lián)合用于臨床治療多種血液腫瘤［9］。HHT替代Ara-C可進(jìn)一步減輕治療相關(guān)毒副作用。體外研究顯示，髓性白血病細(xì)胞經(jīng)G-CSF刺激后可使G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期的S期，增加了白血病細(xì)胞對周期特異性藥物的敏感性，但其對正常的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，其刺激作用較弱或基本無刺激作用，從而使細(xì)胞周期特異性藥物Ara-C充分發(fā)揮作用［10］。多項臨床研究表明，HHT與Ara-C聯(lián)用有協(xié)同作用，對髓系白血病細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，并且在低濃度下能抑制白血病細(xì)胞的自我更新，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和促進(jìn)凋亡，具有明顯的抗白血病作用［11-12］。

對影響老年高危MDS患者HAG預(yù)激方案療效的相關(guān)因素分析顯示，性別、體質(zhì)量(BMI)、年齡、經(jīng)濟(jì)收入、婚姻狀況、應(yīng)激狀態(tài)、高血壓、職業(yè)、是否吸煙、是否飲酒、民族、糖尿病史、冠心病史、WHO分型和乳酸脫氫酶均與HAG預(yù)激方案療效無關(guān)(P＞0．05)。多因素分析顯示性別、WHO分型、乳酸脫氫酶、BMI、年齡、經(jīng)濟(jì)收入、職業(yè)、民族均與HAG預(yù)激方案療效無關(guān)(P＞0．05)。此外，本文采用HAG預(yù)激方案較標(biāo)準(zhǔn)化療方案，骨髓抑制期相對短于標(biāo)準(zhǔn)化療，并發(fā)癥相對較

少，非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較輕。楊柳等［13］報道稱，用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS，患者生活質(zhì)量有所提高，且總體不良反應(yīng)較少，安全性較高，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細(xì)胞下降，尤以粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的感染及嚴(yán)重血小板下降導(dǎo)致的出血對患者生命威脅最大。張雅西等［14］報道稱，三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征療效較好，能答復(fù)提高患者的三系血細(xì)胞，最大限度地降低骨髓原始細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)血液學(xué)反應(yīng)改善，可提高患者生活質(zhì)量，延長生存時間，療效確切，且感染率低，耐受性好，不良反應(yīng)少。

綜上所述，HAG預(yù)激方案治療老年高危MDS患者，療效顯著，不良反應(yīng)較輕，安全性高，適用于老年高危MDS患者。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

［1］張雪飛．HAG預(yù)激方案治療高危骨髓增生異常綜合征效果探討〔J〕．心血管病防治知識，2014(8):142-143．

［2］Nolte F，Hofmann WK．Molecular mechanisms involved in the progression of myelodysplastic syndromes〔J〕．Future Oncol，2010，6(3):445-455．

［3］黃曉軍．造血干細(xì)胞移植治療骨髓增生異常綜合征〔J〕．中華血液學(xué)雜志，2012，33(7):511-512．

［4］李旸，李迎春，吳斌，等．HAG預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征的臨床研究〔J〕．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21(8):1840-1842．

［5］祝焱，賀艷娟，陳曙平．預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察〔J〕．中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2010，35(4):370-373．

［6］Cheson BD，Greenherg PL，Bennett JM，et al．Clinical application and proposal for modification of the International Working Group(IWG)response criteria in myelodysplasia〔J〕．Blood，2006，108(2):419-425．

［7］張靜，徐敬根．三氧化二砷與HAG方案治療骨髓增生異常綜合征的對比研究〔J〕．四川醫(yī)學(xué)，2012，33(10): 1793-1795．

［8］徐娟，徐才剛，劉霆，等．HAG方案治療急性髓系白血病及骨髓增生異常綜合征的臨床研究〔J〕．四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，40(1):129-132．

［9］金阿榮，趙春穎．HAG方案治療骨髓增生異常綜合征RAEB近期療效觀察〔J〕．內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2013，45 (5):608-609．

［10］陳懿建，張立群，萬通，等．預(yù)激方案HAG治療老年低增生性急性髓系白血病的療效〔J〕．中國老年學(xué)雜志，2010，30(20):2913-2915．

［11］鄧?yán)?，田培軍，朱衛(wèi)民．HAG方案治療高危骨髓異常綜合征的療效和安全性〔J〕．河北醫(yī)藥，2014，36(9): 1328-1329．

［12］劉雪梅，白雁．HAG方案聯(lián)合中藥治療老年急性白血病21例臨床觀察〔J〕．實(shí)用癌癥雜志，2012，27(2):200-201．

［13］楊柳，舒航，吳冠宇，等．地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病〔J〕．遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，36(6):528-531．

［14］張雅西，梁月娜．三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的臨床研究〔J〕．實(shí)用癌癥雜志，2013，28 (4):436-438．

Clinical Efficacy of HAG Regimen for Elderly Patients with High-risk Myelodysplastic Syndrome

GAO Xiaodong，HAN Fengshan，ZOU Shuhua．242th Hospital of Harbin，Harbin，150066

ObjectiveTo investigate the curative effect of HAG regimen for elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome(MDS)．Methods24 cases of elderly patients with high-risk MDS were randomly divided into the HAG group and the control group，with 12 cases in each．The HAG group received HAG regimen，and the control group received standard chemotherapy．Changes of blood routine，liver and rental function，electrocardiogram，and marrow were collected．Curative effect and adverse reactions were recorded．ResultsGender，BMI，age，smoking，drinking WHO classification and LDH was not correlated with efficacy of HAG(P＞0．05)．Multiple factors showed that Gender，WHO classification and LDH was not correlated with curative effect of HAG(P＞0．05)．Adverse effect of HAG group was lighter．ConclusionHAG regimen on the elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome has significant effect，light adverse effect，high safety，and is suitable for elderly patients with high-risk myelodysplastic syndrome．

Myelodysplastic syndrome(MDS);High-risk;Elderly;HAG regimen

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．046

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1257-04

2015-01-08

2015-04-08)

(編輯:吳小紅)

150066哈爾濱二四二醫(yī)院