妊娠早中期甲狀腺功能相關(guān)指標參考區(qū)間的初步研究

杜 偉，郝鳳杰，孫艷萍，麻秀娟，劉 丹，王立東

(1.承 德 醫(yī) 學 院，河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫(yī)院，河北 承德 067000)

甲狀腺疾病是妊娠期十分常見的內(nèi)分泌疾病之一。妊娠期甲狀腺功能異?？蓪е露喾N危害。妊娠期甲減最大的危害是對胎兒智力發(fā)育的損害，這一點已經(jīng)被廣為接受。妊娠早期(12周前)是胎兒智力發(fā)育最為關(guān)鍵的時期，因此研究并制定妊娠早期甲狀腺功能參考區(qū)間意義重大，有助于及時診治孕早期甲狀腺疾病，及早干預。近年來，我國部分地區(qū)已經(jīng)制訂出適合當?shù)氐娜焉锲诩谞钕俟δ軈⒖紖^(qū)間，但承德地區(qū)的參考區(qū)間尚無統(tǒng)一標準。因此本研究依照美國國家臨床生物化學院(national academy of clinical biochemistry，NACB)推薦的方法收集病例，初步探討了承德地區(qū)正常孕婦妊娠早期及中期的甲狀腺功能相關(guān)指標參考區(qū)間。

1 對象與方法

1.1 對象:研究對象:自2014年1月至7月間就診于承德市中心醫(yī)院產(chǎn)科門診的妊娠早期(妊娠≤12周)及中期(妊娠13～24周)婦女，檢測其甲狀腺功能及抗體(TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb)。入選標準如下:①排除TPOAb、TGAb陽性者;②排除有甲狀腺疾病個人史及家族史者;③排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫;④排除服用藥物者(雌激素類除外);⑤妊娠婦女樣本量至少120例;⑥孕前及懷孕期間未應用影響甲狀腺功能藥物;⑦無其他自身免疫性疾病史;⑧單胎妊娠;⑨無嚴重妊娠并發(fā)癥，如:妊娠劇吐、妊高癥、妊娠期糖尿病等;⑩排除異常妊娠史及分娩史。符合上述條件的正常孕婦均經(jīng)過詳細的病史詢問及體格檢查，并簽署知情同意書。符合上訴條件的妊娠早期婦女有120例、妊娠中期婦女有231例。

1.2 方法:所有符合條件的對象均填寫問卷調(diào)查表、進行體格檢查并抽取空腹靜脈血3.5mL，置于不含抗凝劑的真空采血管，室溫下靜置30min，待其凝集后，3500r/min離心10min，分離上層血清置于低溫冰箱保存并于當天進行測定甲狀腺相關(guān)指標:TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb。檢測均采用德國羅氏公司生產(chǎn)的Cobas e 601電化學發(fā)光免疫分析儀器，相應的試劑、校準品及質(zhì)控品均由羅氏公司生產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計學方法:全部檢測數(shù)據(jù)均輸入Excel表，應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。應用 Kolmogorov-Smirnov方法對各項檢測指標進行正態(tài)性檢驗，P＞0.05提示數(shù)據(jù)呈正態(tài)性分布。FT4數(shù)據(jù)用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。TSH數(shù)據(jù)用中位數(shù)(M)及雙側(cè)限值(P2.5～ P97.5)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗，P＜0.05具有統(tǒng)計學意義。甲狀腺功能各項指標參考區(qū)間的建立采用95%參考區(qū)間(CI，四分位數(shù)P2.5～ P97.5)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析:本項研究共包括120例妊娠早期及231例妊娠中期婦女，她們的年齡中位數(shù)均為27歲，經(jīng)比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義，兩組數(shù)據(jù)具有可比性。

2.2 妊娠早、中期甲狀腺功能指標參考區(qū)間的建立:經(jīng)正態(tài)性檢驗，妊娠早、中期FT4符合正態(tài)分布;TSH符合非正態(tài)分布。經(jīng)計算妊娠早期TSH參考區(qū)間為0.28～ 3.60uIU/mL，F(xiàn)T4參考區(qū)間為 8.85 ～ 14.24pg/mL;妊娠中期為 TSH0.22～4.00uIU/mL，F(xiàn)T47.66～12.94pg/mL。具體數(shù)值見表1。

表1 承德地區(qū)正常孕婦妊娠早、中期TSH、FT4參考區(qū)間

2.3 妊娠早期與妊娠中期甲狀腺功能指標參考區(qū)間的對比:由表1看出，承德地區(qū)正常孕婦妊娠早期與中期相比，TSH、FT4參考值范圍具有明顯差異，有統(tǒng)計學意義。隨孕周變化，孕婦體內(nèi)甲狀腺激素亦隨之波動。TSH于妊娠4周時達到最高水平，隨后降低，至妊娠12周降至最低值，進入妊娠中期后TSH逐漸回升，至24～36周趨于平穩(wěn);FT4于妊娠早期先輕微升高后輕微下降，妊娠4～8周達到最高值，妊娠中后期FT4緩慢下降，至24～36周趨于平穩(wěn)。表1的數(shù)據(jù)亦符合上訴變化規(guī)律。不僅如此，本實驗所得出的承德地區(qū)妊娠早期TSH上限值明顯高于ADA推薦的2.5 uIU/mL，這說明建立承德地區(qū)甲狀腺功能指標參考區(qū)間意義重大，可以有效的避免誤診和過度治療。

3 討論

母體甲狀腺功能在妊娠期可發(fā)生一系列適應性變化。如妊娠期母體雌激素水平增高，致使肝臟合成更多的球蛋白，血清甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)升高;胎盤大量分泌人絨毛膜促性腺激素(hCG)，可反饋性抑制TSH的分泌，因此TSH的最低值出現(xiàn)于妊娠第8～12周。由此可見，妊娠期母體的甲狀腺功能受多種因素作用，與正常非孕人群存在很大差別。因此，美國甲狀腺協(xié)會及中華醫(yī)學會分別于2011年及2012年發(fā)布指南，推薦采用妊娠期特異的甲狀腺功能指標參考區(qū)間。

妊娠期甲狀腺功能異?？稍斐啥喾N危害，例如:妊娠期母體甲減可致早產(chǎn)、流產(chǎn)、死產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒畸形、胎兒生長遲緩的發(fā)病率明顯升高［1，2］。Davis曾報道妊娠期甲減的孕婦，胎盤早剝及產(chǎn)后大出血的發(fā)生率為19%，而先兆子癇的發(fā)生率為44%［3］。而未經(jīng)有效控制的妊娠期甲亢婦女發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象、胎盤早剝及妊高癥的風險增加。妊娠晚期，甲狀腺激素分泌增多可引起血管緊張素Ⅱ及去甲腎上腺素的增多，進而導致血管痙攣、宮縮增強，使得妊高癥的風險增大。而在分娩過程中則易引發(fā)甲亢危象。對胎兒的影響包括宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)、足月小樣兒、新生兒甲亢等。

國內(nèi)外多項研究已經(jīng)證實，妊娠早期對于胎兒的智力發(fā)育具有極其重要的作用。這是因為妊娠20周前胎兒的甲狀腺尚未發(fā)育，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育所需要的甲狀腺激素幾乎全部由母體提供。在此期間，腦干及大腦的大部分神經(jīng)元開始倍增及移行。因此妊娠早期甲狀腺功能減退可對胎兒的智力發(fā)育造成損害。1999年，Haddow等研究發(fā)現(xiàn)即使孕母只是患有極其輕微的甲減，她們的后代與正常對照組相比，其學習能力的下降也是非常顯著的。而Pop等研究發(fā)現(xiàn)，血清游離甲狀腺素的持續(xù)降低也可造成后代智力評分的降低，可較正常對照組下降約 8～10 分［4，5］。

目前國際上通用的妊娠期TSH正常參考區(qū)間采用ATA 制訂的標準，即妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期 0.2～3.0mIU/L、妊娠晚期 0.3～3.0mIU/L［6］。但考慮到人種及地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)的區(qū)別，因此2012年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議不同地區(qū)、醫(yī)院應建立各自適用的妊娠各期，尤其是妊娠早期TSH參考區(qū)間。近年來，國內(nèi)不同地區(qū)相繼開展此類研究并得出適合當?shù)氐膮⒖紖^(qū)間。例如北京地區(qū)妊娠早期 TSH 參考區(qū)間為 0.45～2.95mIU/L(2010 年);天津地區(qū)妊娠早期 TSH參考區(qū)間為 0.05～4.5mIU/L(2008年);廣州地區(qū)妊娠早期TSH參考區(qū)間為0.037～3.181mIU/L(2013年);上海地區(qū)妊娠早期TSH參考區(qū)間為0.05～5.17mIU/L;沈陽地區(qū)妊娠早期 TSH 參考區(qū)間為 0.13～3.93mIU/L(2008 年)等［7，8］。和上述數(shù)據(jù)相比，承德地區(qū)妊娠早期TSH參考區(qū)間0.28～3.6mIU/L較窄，可能的原因是本研究在選擇研究對象上更為嚴格?？紤]到NACB制訂的納入標準主要針對非孕人群，而對于妊娠婦女的納排標準并無明確建議。因此本研究在NACB的標準之上，結(jié)合臨床經(jīng)驗，將可能影響甲狀腺功能的其他影響因素也納入其中。

可以看出，各個地區(qū)建立的妊娠早期TSH參考范圍上限均大于ATA推薦的2.5mIU/L，且相互之間差別較大，這可能與以下幾點因素有關(guān):人種的差異、不同地區(qū)的碘營養(yǎng)狀態(tài)不同、檢測試劑的不同、孕周的不同、飲食習慣與生活方式的差異等等。

本研究還存在不足之處:由于時間等客觀條件的限制，研究所采集的病例數(shù)較少，雖然達到了NACB的標準，但就一個地區(qū)而言，仍應擴充病例數(shù)以得出更準確的數(shù)值。另外本實驗還有深入研究的價值。近年來有學者引入了“自身縱向”的概念來研究妊娠期甲狀腺功能:即就每一個單獨的研究對象而言，跟蹤其妊娠不同時期及產(chǎn)后的甲狀腺功能狀態(tài)并進行對比。這種方法減少了人群的抽樣誤差，可以更準確的反應妊娠期甲狀腺功能的變化。本實驗亦可以引入“自身縱向”的概念，對研究對象進行跟蹤隨訪。

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