中藥治療糖尿病的研究進(jìn)展*
★史秀明*第一作者:史秀明,碩士在讀。研究方向:中藥學(xué)。E-mail:1085953765@qq.com。徐國良黎宇涂珺*通信作者:涂珺,博士,副教授。E-mail:jtu2012@163.com。(江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心南昌 330004)
摘要:糖尿病是一種以血糖升高為臨床特點的常見代謝性疾病,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)近年來發(fā)病呈快速上升趨勢。糖尿病由多基因與環(huán)境共同誘發(fā),其復(fù)雜病因?qū)W決定了糖尿病治療的復(fù)雜性。目前主要基于單靶點開發(fā)的糖尿病藥物治療存在很大的局限性。中藥治療糖尿病具有獨特的作用機(jī)制,能多靶點多環(huán)節(jié)多途徑改善多個器官組織功能,從而顯著改善臨床癥狀及其并發(fā)癥,長期使用副作用小,有著西醫(yī)不可替代的作用和獨特優(yōu)勢。藥理研究顯示治療糖尿病的主要中藥藥效成分為黃酮類、生物堿、多糖類和皂甙類。本文就近年來應(yīng)用中藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行整理綜述。單味中藥以臨床應(yīng)用較多的苦瓜、人參、葛根和黃連為代表。復(fù)方中臨床應(yīng)用最廣泛的六味地黃丸和經(jīng)方新用的葛根芩連湯復(fù)方將被重點闡述。
關(guān)鍵詞:中藥;中藥復(fù)方;糖尿病;六味地黃丸;葛根芩連湯;文獻(xiàn)綜述
糖尿病(DM)作為最具代表性的代謝性疾病,是一組與胰島素產(chǎn)生和作用異常相關(guān),以血糖增高為特征的慢性疾病群由多基因遺傳和環(huán)境因素共同誘發(fā)所致。隨著飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變,糖尿病患者正呈快速上升的趨勢。糖尿病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的健康問題,控制其發(fā)生與發(fā)展刻不容緩。2010年完成的臨床大樣本調(diào)查顯示,我國18歲以上糖尿病患病率為11.6%(1.139億),糖尿病前期患者為50.1%(4.934億)[1]。此外,糖尿病也是缺血性心臟病、中風(fēng)、糖尿病腎病等疾病的主要危險因素[1]。據(jù)WHO估計,2005~2015年,中國由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)5 577億美元[2]。糖尿病主要可分為少量的1型糖尿病和多數(shù)(>90%)2型糖尿病(T2DM)。T2DM以外周胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足為主要病理特征,而外周胰島素抵抗組織對胰島素反應(yīng)降低的糖代謝紊亂是T2DM發(fā)生發(fā)展的核心病理學(xué)特征。根據(jù)病因不同及疾病表現(xiàn)和并發(fā)癥的有無,臨床治療以控制血糖、消除癥狀和延緩并發(fā)癥發(fā)生為目標(biāo),治療藥物多樣化。
目前臨床上治療T2DM以單一疾病靶標(biāo)的單靶點降糖西藥為主,如磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類和ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑等幾大類,近年來隨著糖尿病新靶點的發(fā)現(xiàn),降糖藥物研發(fā)加速,胰高血糖素樣肽類似物和二肽酶抑制劑等加入糖尿病藥物的大家庭。此外,如葡萄糖轉(zhuǎn)運體2抑制劑和葡萄糖激酶激活劑等正在進(jìn)入各期臨床測試中,有望在近期上市銷售。盡管這些基于單靶點開發(fā)糖尿病藥物不斷增多,給糖尿病的臨床用藥提供了更多選擇,但在實際治療中,常出現(xiàn)個體用藥無效或長期使用繼發(fā)性失效,還易誘發(fā)導(dǎo)致低血糖、乳酸性酸中毒及嚴(yán)重心腦血管等不良事件。尋找降糖效果好且毒性小的藥物,成為醫(yī)藥研究工作者緊要而急迫的任務(wù)。
傳統(tǒng)中藥對糖尿病的治療積累了豐富經(jīng)驗?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》把糖尿病“多飲多食多尿及體重減輕”的典型三多一少歸于“消渴病”范疇。中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為,飲食不節(jié)致脾胃受損,水谷精微運化受阻,水濕停聚,釀生痰濁,滋生痰濕與內(nèi)熱,痰熱內(nèi)阻發(fā)為消渴(T2DM)。多種藥材,多種成分配組中藥在君臣佐使及辨證論治的理論指導(dǎo)下用于消渴病的治療,許多經(jīng)典中藥方劑歷經(jīng)千年實踐檢驗得以傳承。臨床實踐表明,中藥在降糖調(diào)脂、改善胰島素抵抗(IR)等方面,降糖作用溫和穩(wěn)定,有著不可替代的競爭優(yōu)勢。相應(yīng)的基礎(chǔ)研究初步揭示,中藥方劑治療T2DM中多器官、多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮了重要作用,其符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中抗糖尿病聯(lián)合用藥的治療手段和多靶點藥物研發(fā)的發(fā)展趨勢。中藥注重調(diào)節(jié)整體機(jī)能,從整體角度出發(fā),以當(dāng)前中醫(yī)臨床實踐經(jīng)驗為基礎(chǔ),開展中藥治療糖尿病的臨床與基礎(chǔ)研究,具有重要的理論和現(xiàn)實意義。
1單味中藥及其主要成分對T2DM的影響
每一味中藥都具有多種成分和藥效,從一定意義上講單味藥也是小復(fù)方。單味中藥降糖的主要藥效成分多為黃酮、生物堿、多糖和皂甙。因此,從提高組方的科學(xué)性和合理性,探明藥物作用原理,乃至開發(fā)治療糖尿病新藥的角度出發(fā),對降血糖單味中草藥進(jìn)行深入研究十分必要。近年來許多具有較好抗糖尿病作用的單味中藥,如苦瓜、人參、葛根、黃連等,亦得到確認(rèn)和開發(fā)。以下就這四味中藥及其主要有效成分治療糖尿病的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述。
1.1苦瓜苦瓜(Momordia Charantia linn)屬葫蘆科苦瓜屬植物,性味苦寒,具有清熱解涼、降血糖等功效。苦瓜降糖主要藥效物質(zhì)為苦瓜多肽、苦瓜多糖和多種氨基酸。體內(nèi)外實驗顯示苦瓜提取物增加肝糖代謝,并呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系[3-5]。早在1986年國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)苦瓜醇提取物具有類似胰島素樣作用,能增加正常小鼠的肝糖原含量和胰島β細(xì)胞的功能,改善糖耐量[6],苦瓜也可以增加糖尿病大鼠肝糖原合成,減少肝糖異生[7]。藥理研究顯示苦瓜總皂苷具有明顯降血糖作用[8-9]??喙咸崛∥锬茱@著提高糖尿病小鼠血液和肝臟中SOD含量,降低MDA毒性,降低HbA1c,可以清除糖尿病小鼠體內(nèi)自由基因而具有較強(qiáng)抗氧化作用[10]。何新益等[11]以高通量PPAR的中藥活性篩選模型結(jié)果顯示,苦瓜多糖對PPARδ和PPARγ具有較強(qiáng)的激活效果,提示了治療糖尿病的內(nèi)在分子依據(jù)。
苦瓜降糖的體內(nèi)外實驗研究為臨床用藥提供了理論基礎(chǔ)。早在1977年,廣州第一九七醫(yī)院用苦瓜治療糖尿病患者顯示治療前后餐后2.5h血糖及24h尿糖有顯著差異;Ahmed等[12]用苦瓜果肉懸浮液治療中等程度T2DM患者時發(fā)現(xiàn)其有效降低餐后血糖??喙鲜撬幨惩吹闹参?,價格低廉且來源廣泛,隨著研究的深入,在糖尿病臨床及輔助治療具有廣闊應(yīng)用前景。
1.2人參人參為五加科植物人參(Panax ginseng C.A Mey)的干燥根,味甘微苦,性微溫,有益氣生津之效。人參主要藥效成分為人參皂苷、人參多肽和人參多糖,長期以來用于治療消渴證。王俊霞等[13]觀察人參醇提物對糖尿病小鼠的治療作用,發(fā)現(xiàn)人參可有效降低小鼠血糖并改善血液生化指標(biāo)。研究還顯示人參可以抑制糖尿病小鼠脾臟和胸腺的增大,抑制遲發(fā)型免疫反應(yīng)。藥理機(jī)制表明人參皂苷Rb1促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化,激活PPARγ2、CEBPα和GLUT4表達(dá),促進(jìn)脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運[14];Rb2能有效降低糖尿病大鼠的血糖,增加β-內(nèi)啡肽分泌來增加GLUT4表達(dá)[15];Rb3能明顯降低糖尿病小鼠血清中TC和TG,Rb3可能與Rb1類似的降糖降脂機(jī)制[16]。
人參降糖臨床運用報道也比較多。李世輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者經(jīng)人參皂甙Rg1治療后,Sil-2R水平下降,CD4/CD8及NK細(xì)胞活性增高,提示Rg1可增強(qiáng)T2DM患者的細(xì)胞免疫功能,減少心血管疾病的發(fā)生。進(jìn)一步研究顯示人參皂苷能有效降低T2DM患者FBG、TG、TC水平,提高PPARγ的表達(dá),增強(qiáng)胰島素敏感性[18]。人參糖肽注射液治療T2DM數(shù)據(jù)顯示其明顯改善FBG,尿糖及糖化血紅蛋白而對肝腎功能無明顯影響[19]。眾多臨床研究充分提示人參具有安全穩(wěn)定的降糖效果,可運用于糖尿病及其并發(fā)癥的臨床治療中。
1.3葛根葛根(Radix Puerariae)為豆科植物野葛的干燥根,味甘辛,性涼,有解肌退熱,透疹,生津止渴,升陽止瀉之功。葛根主要降糖藥效成分為葛根素和葛根多糖。葛根多糖可有效改善T2DM大鼠的相關(guān)生化指標(biāo),提升肝臟中SOD、CAT、降低MDA水平[20];葛根素也能促胰島素分泌、腦垂體和胰腺組織β-內(nèi)啡肽合成,上調(diào)脂肪、骨骼肌GLUT4基因表達(dá)來促進(jìn)葡萄糖的攝取利用[21]。葛根素還能顯著降低T2DM小鼠空腹血糖值,顯著增強(qiáng)小鼠的糖耐量[22];深入研究發(fā)現(xiàn)葛根素能保護(hù)胰島β細(xì)胞,改善肝臟功能,調(diào)控UCP2 mRNA水平,激活胰島素受體下游AKT通路[23]。此外,葛根醇提取物對人晶狀體蛋白的非酶糖基化有明顯抑制作用,有利于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療[24]。
除了動物學(xué)研究外,臨床運用葛根素治療糖尿病及其并發(fā)癥也取得了較好療效。王憲等[25]發(fā)現(xiàn)葛根素與羅格列酮有近似的降糖作用,調(diào)節(jié)TNF-α和視黃醇結(jié)合蛋白改善T2DM患者IR作用。趙慧娟等[26]研究觀察到其改善糖尿病患者多飲多食多尿消瘦癥狀,葛根素注射液合用降糖藥比單用降糖藥有更好的穩(wěn)定降糖作用。許多研究結(jié)果顯示葛根素還可用于糖尿病并發(fā)癥如糖尿病腎病,糖尿病眼病等的預(yù)防與臨床治療。加用葛根素注射液能改善早期糖尿病腎病患者的血液流變性;減低血清TNF-α和IL-6水平,抑制炎癥反應(yīng);減少尿白蛋白的排出,起到對腎臟的保護(hù)作用[27-28];常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服葛根素可有效降低糖尿病腎病患者尿微量蛋白、血小板聚集率、血栓素B2、血漿α顆粒膜蛋白[29]?;蛐酒夹g(shù)發(fā)現(xiàn)葛根素能夠部分逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠晶狀體上皮細(xì)胞的損傷[30]。此外,葛根素亦能改善糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血液流變性[31]。眾多研究揭示了葛根素治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床潛力,有利于葛根素相應(yīng)臨床制劑的研究與開發(fā)。
1.4黃連黃連(Coptis chinensis Franch.)屬毛茛科、黃連屬多年生草本植物,味苦性寒,為清熱燥濕類中藥。黃連用于治療糖尿病由來已久,《名醫(yī)別錄》首先記載其“止消渴”。黃連主要藥效成分小檗堿(黃連素)具有抑制肝糖異生,促進(jìn)肌糖酵解及抑制醛糖還原酶,降低胰高血糖素水平,修復(fù)胰島β細(xì)胞損傷,降脂降壓等藥理作用。藥理研究表明經(jīng)小檗堿治療后,T2DM大鼠血糖、血脂和血壓明顯降低[32];大鼠腹腔注射小檗堿能增加胰島素敏感性,降低血糖及游離脂肪酸,增加T2DM大鼠胰島素受體mRNA的表達(dá)及PKC的活性促進(jìn)葡萄糖吸收來降低血糖[33-35]。體外研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能增強(qiáng)3T3-L1脂肪細(xì)胞AMPK活性及GLUT4轉(zhuǎn)位,降低脂質(zhì)積累[36]。小檗堿也干預(yù)炎癥因子、氧化自由基等多途徑多靶點。研究還觀察到小檗堿可改善糖尿病心肌病癥狀,抑制心肌肥厚和心室重構(gòu),可能源自上調(diào)FATPs和FA-β-oxidase表達(dá)改善心肌內(nèi)脂肪酸代謝紊亂有關(guān)[37-38]。
小檗堿可以作為胰島素增敏劑配合其它藥物用于T2DM的臨床治療。臨床研究顯示小檗堿能顯著降低T2DM患者的體重和血糖血脂及炎癥因子,療效顯著且安全性較高[39-41]。進(jìn)一步的研究表明,小檗堿可通過降低T2DM患者血糖、瘦素和胰島素水平,提高脂聯(lián)素水平,增強(qiáng)患者胰島素敏感性來改善IR[42-43]。鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并高脂血癥比單用二甲雙胍降糖效果確切,可改善并發(fā)癥及降低患者體重指數(shù);小檗堿聯(lián)合格列吡嗪可明顯提高T2DM治療有效率而無明顯毒副作用[44-46]。小檗堿從多方面調(diào)控血糖,不良反應(yīng)小且價錢便宜,與現(xiàn)有降糖藥物相比具有很大的優(yōu)勢,值得在臨床上推廣應(yīng)用。
表1 六味地黃丸改善T2DM的臨床與實驗研究
注:EAR,紅細(xì)胞醛糖還原酶;UAER,尿蛋白排泄率;bcl-2,B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因;Bax,Bcl-2相關(guān)X蛋白。
2中藥復(fù)方制劑對T2DM的研究
2.1六味地黃丸在眾多中醫(yī)治療糖尿病的中藥復(fù)方中,臨床應(yīng)用最為廣泛的是六味地黃丸,其衍生于東漢醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》,由熟地黃、山茱萸、干山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮六味中藥組成。六味地黃丸以補(bǔ)肝腎為主,可用于治療亞健康狀態(tài),提高免疫力,延緩衰老。方中各藥均有降糖功能的報道,全方的臨床與基礎(chǔ)研究表明,六味地黃丸能抗氧化損傷、抑制胰島細(xì)胞凋亡和改善IR,進(jìn)而降糖、改善糖耐量和糖尿病并發(fā)癥[49-55]。近年來該方在糖尿病及其并發(fā)癥的治療效果得到進(jìn)一步確證,基礎(chǔ)研究確定六味地黃丸的主要藥理作用方向及有效成份,對提高臨床運用水平具有重要意義,見表1。
表2 葛根芩連湯降糖作用的臨床與實驗研究
2.2葛根芩連湯葛根芩連湯源自張仲景所著《傷寒論》第34條:“太陽病,桂枝證,醫(yī)反下之,利遂不止,脈促者,表未解也,喘而汗出,葛根黃芩黃連湯主之”。葛根芩連湯是經(jīng)典方劑,僅由葛根、黃芩、黃連、甘草四味藥組成,原用于治療濕熱瀉痢,現(xiàn)代醫(yī)家溯本求源,經(jīng)方新用,將其用于T2DM的早期治療,臨床療效確切。中醫(yī)臨床研究提示葛根芩連湯在降低T2DM患者血糖和改善血脂的同時,亦能改善患者乏力、口干、燥熱等癥狀。仝小林等[56]運用葛根芩連湯治療T2DM54例,治療前后觀察FBG、PBG及HbAlc等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖控制呈劑量依賴性(高劑量有效率80%,中劑量47%,低劑量33%)。隨機(jī)雙盲實驗研究葛根芩連湯對T2DM患者腸道菌群的影響,發(fā)現(xiàn)該方能改善患者腸道有益菌群結(jié)構(gòu)并增加其數(shù)量,改善胰島β細(xì)胞穩(wěn)定性,降低血漿粘蛋白[58]。藥理研究表明方中各藥均有不同程度的降糖或改善糖尿病慢性并發(fā)癥的藥理作用。近年來葛根芩連湯治療T2DM的基礎(chǔ)研究逐漸增多,多采用高脂喂養(yǎng)合并小劑量STZ注射建立的T2DM大鼠模型,該模型具有與T2DM臨床相似的特點,是研究T2DM較為理想的動物模型。張啟云等[59]在深入研究葛根芩連湯中總黃酮類與總生物堿類化合物在大鼠體內(nèi)綜合血藥濃度,并建立分類整合藥動學(xué)研究模型來獲得到葛根芩連湯中總黃酮類、總生物堿類化合物在大鼠體內(nèi)整合藥代動力學(xué)參數(shù)。動物實驗證實葛根芩連湯可明顯降低糖尿病大鼠的血糖,改善高胰島素血癥,減輕胰島β細(xì)胞的損害,拮抗糖耐量異常,調(diào)節(jié)血脂和抗氧化作用,并顯著糖尿病大鼠降低肝臟、腎臟和脾臟指數(shù)[60-65]。在已有的臨床和藥效研究基礎(chǔ)上,我們課題組深入研究葛根芩連湯改善IR的網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制,肝轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究結(jié)果表明,葛根芩連湯干預(yù)大量糖脂代謝和炎癥相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)一步機(jī)制研究表明,葛根芩連湯可通過上調(diào)靶組織胰島素受體基因的表達(dá),促進(jìn)葡萄糖在靶組織中的攝取和利用,調(diào)節(jié)糖脂代謝來改善肝IR(相關(guān)文章正整理發(fā)表中)。葛根芩連湯臨床和基礎(chǔ)研究,為未來廣泛應(yīng)用葛根芩連湯防治糖尿病及其并發(fā)癥提供了理論依據(jù)和臨床用藥指導(dǎo),見表2。
除上述六味地黃丸和葛根芩連湯外,許多中藥復(fù)方均顯示良好的降糖藥效。如臨床研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能顯著降低FBG及餐后2h血糖[66];黃芪葛根湯可激活PPARγ,降低血漿瘦素和TNF-α水平,提高胰島素敏感性[67]。養(yǎng)陰降糖片可顯著降低四氧嘧啶模型大鼠FBG和PBG[68],貞術(shù)調(diào)脂方可降低IR大鼠TG、TC、FBG及胰島素水平,上調(diào)PI3K p85 mRNA改善IR[69]。大量臨床與動物研究表明,合適配組的中藥復(fù)方制劑能有效改善糖尿病癥狀,有潛力廣泛應(yīng)用于臨床治療。
中藥復(fù)方制劑采用降糖各味藥進(jìn)行配組,單味藥相互協(xié)同,充分發(fā)揮單味藥藥效同時減少毒副作用,用藥更為安全有效。據(jù)國家藥典顯示,目前已上市治療糖尿病為主癥的中成藥約50種,輔助治療藥物100余種[47-48]。臨床與實驗研究證實許多中藥復(fù)方可明顯降低血糖值,改善T2DM的高胰島素血癥,減少胰島β細(xì)胞損害,拮抗糖耐量異常,調(diào)節(jié)血脂和抗氧化作用。隨著對中藥復(fù)方治療糖尿病的藥效及作用機(jī)制研究的不斷深入,許多復(fù)方顯示良好的應(yīng)用開發(fā)前景,具有廣闊的市場潛力。
3研究展望
糖尿病是由遺傳與環(huán)境共同導(dǎo)致的慢性代謝性疾病,以多環(huán)節(jié)、多靶點、多因素相互作用為主要特點。目前T2DM治療藥物以基于單靶點研發(fā)的西藥為主,雖能有效控制血糖但長期使用會產(chǎn)生副作用導(dǎo)致各種并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)對糖尿病的認(rèn)識源遠(yuǎn)流長,中醫(yī)藥防治糖尿病經(jīng)過幾千年的臨床實踐,積累了豐富經(jīng)驗,經(jīng)歷代醫(yī)藥專家不斷發(fā)展與創(chuàng)新,逐漸形成系統(tǒng)的理論學(xué)術(shù)體系。中藥在中醫(yī)整體觀的理論指導(dǎo)下,以人為整體,在細(xì)胞、組織、器官及個體調(diào)節(jié)中起著重要作用,因而中藥能有效調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂代謝,改善胰島素分泌,調(diào)節(jié)胰島素含量及靶細(xì)胞受體的敏感性。相比于西藥,盡管降糖作用相對緩慢,但中藥能促進(jìn)人體的整體調(diào)節(jié)且降糖作用時間持久,還顧及病程發(fā)展和預(yù)后,具有西藥不可替代的作用。
雖然中藥治療糖尿病臨床實踐取得了一定的成績并顯示了良好發(fā)展前景,但其廣泛應(yīng)用仍存在諸多現(xiàn)實障礙,這需要中醫(yī)藥臨床和基礎(chǔ)研究人員共同努力。首先,許多中藥藥效物質(zhì)組成不明確,難以客觀標(biāo)準(zhǔn)化,阻礙其被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛接受,如何對中藥及中藥復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化是中藥現(xiàn)代化急需解決的問題。其次,中藥復(fù)方制劑研究方法和技術(shù)手段相對落后。血清藥理學(xué)是復(fù)方常用的研究方法,但仍存在很大的方法學(xué)爭議;中藥復(fù)方多途徑多靶點多因素的降糖作用機(jī)制研究往往流于片面。故此,需要把中醫(yī)方藥降糖機(jī)理研究與現(xiàn)代科學(xué)方法和手段充分結(jié)合,以中醫(yī)整體觀為理論指導(dǎo),深入研究復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制,為中藥防治糖尿病提供詳盡的理論基礎(chǔ)和用藥依據(jù)。此外,中醫(yī)臨床對糖尿病的病因病機(jī)認(rèn)識還有所欠缺,臨床辨證分型沒有統(tǒng)一客觀的標(biāo)準(zhǔn),今后應(yīng)在加強(qiáng)糖尿病中醫(yī)病因病機(jī)研究基礎(chǔ)上,建立病證結(jié)合模型使之更符合人體糖尿病的基本情況,以動態(tài)角度研究中藥如何干預(yù)糖尿病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程,從而使研究結(jié)果更具客觀性。在目前基于靶點開發(fā)的糖尿病西藥研發(fā)逐漸走到瓶頸時,加速中藥的臨床與基礎(chǔ)研究,有助于糖尿病新藥研發(fā),促進(jìn)中藥挺進(jìn)國際市場。
參考文獻(xiàn)
[1]Yu Xu,Limin Wang,Jiang He,et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA . 2013,310(9): 9 948-9 958.
[2]翁建平.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國糖尿病雜志,2014,22(8):1-48.
[3]馬春宇,于洪宇,王慧嬌,等.苦瓜總皂苷對2型糖尿病大鼠降血糖作用機(jī)制的研究[J].天津醫(yī)藥,2014,42(4):321-324.
[4]尤玲玲,陳永慧,劉金福,等.苦瓜皂苷對胰島素抵抗HepG2細(xì)胞葡萄糖消耗量的影響[J].食品工業(yè)科技,2014,34(5):338-340.
[5]嚴(yán)哲琳,劉銅華.苦瓜提取物對2型糖尿病IR大鼠糖脂代謝的影響[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(8):809-811.
[6]Ng TB,Wong CM,Li WW,et al.Isolation and characterization of a galactose binding lectin with insulinomimetic activities. From the seeds of the bitter gourd Momordica charantia (Family Cucurbitaceae) [J].Int J Pept Protein Res,1986,28(2):163-172.
[7]Shibib BA,Khan LA,RahmanR.Hypoglycaemic activity of Coccinia indica and Momordica charantia in diabetic rats: depression of the hepatic gluconeogenic enzymes glucose-6-phosphatase and fructose-1,6-bisphosphatase and elevation of both liver and red-cell shunt enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase[J].BiochemJ,1993,292(1):267-270.
[8]Dixit VP, Khanna P, Bhargava SK.Effects of Momordica charantia L. fruit extract on the testicular function of dog[J].Plant Aed,1978,34(3):280-286.
[9]柴瑞華,肖春瑩,關(guān)健,等.苦瓜總皂苷降血糖作用的研究[J].中草藥,2008,39(5):746-747.
[10]王穎,張桂芳,徐炳政,等.苦瓜提取物對糖尿病小鼠的抗氧化作用[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(3):699-701.
[11]何新益,劉仲華.苦瓜多糖降血糖活性的高通量篩選研究[J].食品科學(xué),2007,28(2):313-316.
[12]Ahmed I,Hassan M R,Halder H,et al.Effect of Momordica charantia extracts on fastin and postprandial serum glucose levels in NIDDM patients [J].Banqladesh Med Res Counc Bull,1999,25(1):11-13.
[13]王俊霞,張麗,楊澤,等.人參醇提物對糖尿病小鼠模型的治療機(jī)理研究[J].北京中醫(yī)藥,2011,30(2):146-149.
[14]Han KL,Jung MH,Song JH,et al.Ginseneside 20(S)-protopanaxatriol (PPT)activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma)in 3T3-L1 adipocytes[J].Biol Pharm Bull,2006, 29(l):110-113.
[15]Lai DM,Tu YK,Liu IM,et al.Mediation of β-endorphin by ginsenoside Rh2 to lower plasma glucose in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Planta Med,2006,72(1):9-13.
[16]孟凡麗,蘇曉田,鄭毅男.人參皂苷Rb3對糖尿病模型小鼠的降血糖和抗氧化作用[J].華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報,2013,34(4):553-557.
[17]李世輝,魏影飛.人參皂甙Rgl對2型糖尿病患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].中華實用中西醫(yī)雜志,2004,4(17):15.
[18]俞寧娟,倪海祥.2型糖尿病患者單核巨噬細(xì)胞PPARγ的mRNA表達(dá)及人參皂苷對其表達(dá)的影響[J].實用糖尿病雜志,2008,5(11):32-34.
[19]葛煥琦,蔡寒青,王濤,等.人參糖肽注射液治療2型糖尿病30例[J].吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2003,29(2):206-207.
[20]蔡春沉,徐燕穎,王洪璽,等.葛根多糖對2型糖尿病大鼠的治療作用及機(jī)制研究[J].天津中醫(yī)藥,2014,31(2):94-97.
[21]陳秀芳,董敏,雷康福,等.葛根素對高血糖模型大鼠降糖作用的機(jī)制研究[J].中國藥學(xué)雜志,2010,45(16):1 242-1 246.
[22]劉揚,龐嫵燕,蘇東月,等.葛根素對實驗性2型糖尿病小鼠血糖的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(17):52-53.
[23]楊蕾,舒孌,姚冬冬,等.葛根素對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠降糖作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(13):1 338-1 342.
[24]劉長山,朱祺星.7種藥物對醛糖還原酶的抑制作用[J].中國中藥雜志,1997,22(6):372-373.
[25]王憲,趙曉燕,李建.葛根素對2型糖尿病患者IR作用的研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2010,8(1):46-47.
[26]趙慧娟,羅貴軍.葛根素治療2型糖尿病的療效觀察[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2005,5(2):23.
[27]管錄宇.葛根素注射液對糖尿病腎病早期患者血液流變學(xué)和腎功能的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2012,9(9):24-25.
[28]楊平,王朝陽.葛根素注射液對早期糖尿病腎病患者TNF-α和IL-6的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,18(2):36-38.
[29]凌麗.葛根素對糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及血小板功能的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2012,29(10):17-18.
[30]Hao Lina,Ling Yiqun,Luo Xiumei,et al.Puerarin decreases lens epithelium cell apoptosis induced partly by peroxynitrite in diabetic rats[J].Acta Physiologica Sinica,2006,58(6):584-592.
[31]殷志武.葛根素治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2012,14(2):91-92.
[32]戴建峰,陳美娟,郭睿.黃連素對2型糖尿病大鼠血糖、血脂、血壓、胰島素敏感指數(shù)的影響[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2014(9):126-128.
[33]殷峻,陳名道,唐金鳳,等.小檗堿對實驗大鼠糖脂代謝的影響[J].中華糖尿病雜志,2004,12(3):64-67.
[34]Yin J,Hu R,Chen M,et al. Effects of berberine on glucose metabolism in vitro[J].Metabolism,2002(51): 1 439-1 443.
[35]Weijia Kong,Hao Zhang,Danqing Song,et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependentup-regulation of insulin receptor expression[J].Metabolism Clinical and Experimental,2009 (58):109-119.
[36]Lee YS,Kim WS,Kim KH,et al.Berberine,a natural plant product,activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states[J].Diabetes, 2006(55):2 256-2 265.
[37]董世芬,洪纓,汪瑞祺,等.小檗堿對實驗性2型糖尿病心肌病大鼠模型心臟保護(hù)作用研究[J].中國藥理學(xué)通報,2013,29(9):1 216-1 221.
[38]張大業(yè).小檗堿對糖尿病大鼠糖尿病心肌病的防治作用及機(jī)制[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2013(2):33-34.
[39]金健東.應(yīng)用黃連素治療2型糖尿病的臨床療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2014,12(1):286.
[40]邱凌,盛宏光,曲毅,等.鹽酸小檗堿治療2型糖尿病的臨床療效及其對血清脂聯(lián)素和IR因子的影[J].上海醫(yī)藥,2011,34(9):679-681.
[41]劉瑋.觀察鹽酸小檗堿治療2型糖尿病的臨床療效[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2013(1):69.
[42]丁怡敏,閆威,王懷穎,等.黃連素對2型糖尿病患者群瘦素、脂聯(lián)素及IR的影響[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(22):4 461-4 463.
[43]楊海龍.黃連素改善2型糖尿病患者IR的臨床研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2014,30(14):2 174-2 175.
[44]于艷紅.小檗堿降糖調(diào)脂的臨床應(yīng)用與作用優(yōu)勢[J].中國藥物與臨床,2013,13(9):1 168-1 170.
[45]盧嵐敏,張麗萍,尹亞華.鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并高脂血癥的療效探析[J].世界中醫(yī)藥,2013,8(10):1 166-1 168.
[46]李柱,劉麗華.黃連素聯(lián)合格列吡嗪對2型糖尿病治療效果的研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2007,24(1):61-64.
[47]雷定超,張?zhí)m蘭,周水平,等.中藥治療糖尿病現(xiàn)狀與研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,9(21):8-9.
[48]張力,楊曉輝.糖尿病常用中成藥的合理使用與評價[J].中華中醫(yī)藥雜志,2009,24(10):1 270-1 273.
[49]Run Pu,XiangnanGeng,F(xiàn)eiYu,et al.Liuwei Dihuang Pills Enhance the effect of western medicine in treating type 2 diabetes: A Meta-analysis of randomized controlled trials[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2013,19(10):783-791.
[50]宋曉燕,陳薔,齊曉燕.六味地黃丸對早期糖尿病腎病患者紅細(xì)胞醛糖還原酶活性的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(12):1 087-1 090.
[51]王祥香,孫子林,余江毅,等.六味地黃軟膠囊和銀杏葉片對2型糖尿病患者血清RANTES水平的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,27(4):315-317.
[52]薛耀明,羅仁,朱波,等.六味地黃丸對OLETF大鼠胰腺凋亡相關(guān)基因bcl-2和Bax表達(dá)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2005,3(6):455-458.
[53]錢毅,薛耀明,李佳,等.六味地黃丸對自發(fā)性2型糖尿病大鼠血漿脂聯(lián)素水平的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2008,28(1):34-36.
[54]Wu YC,Hsu JH,Liu IM,et al.Increase of insulin sensitivity in diabetic rats received die-huang-wan,a herbal mixture used in Chinese traditional medicine[J].Acta Pharmacol Sin,2002(23):1 181-1 187.
[55]Liou SS,Liu IM,Hsu SF,et al.Corni fructus as the major herb of Die-Huang-Wan for lowering plasma glucose in Wistar rats[J].J Pharm Pharmacol,2004(56):1 443-1 447.
[56]Xiaolin T,Linhua Z,F(xiàn)engmei L,et al.Clinical observations on the dose-effect relationship of Gegen Qin Lian Decoction on 54 out-patients with type 2 diabetes[J].中醫(yī)雜志,2011,31(1):56-59.
[57]趙林華,連鳳梅,姬航宇,等.仝小林教授運用不同劑量葛根芩連湯治療2型糖尿病驗案[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(4):249-251.
[58]Jia Xu,F(xiàn)engmei Lian, Linhua Zhao,et al.Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula[J].The ISME Journal,2014:1-11.
[59]張啟云,徐良輝,李冰濤,等.HPLC法同時測定葛根芩連湯中8種有效成分的含量[J].藥物分析雜志,2011,31(7):1 425-1 429.
[60]劉玉暉,王躍生,王穎怡,等.葛根芩連湯整方劑量變化治療糖尿病大鼠的量效關(guān)系研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(12):258-261.
[61]張金蓮,張忠偉,王穎怡.葛根芩連湯對2型糖尿病大鼠腎臟的量效關(guān)系研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,24(4):61-64.
[62]Changhua Zhang,Guoliang Xu,Yuhui Liu,et al.Anti-diabetic activities of Gegen Qinlian Decoction in high-fat diet combined with streptozotocin-induced diabetic rats and in 3T3-L1 adipocytes[J].Phytomedicine,2013,20(3-4):221-229.
[63]Na Tian,Junsong Wang, Pengran Wang, et al. NMR-based metabonomic study of Chinese medicine Gegen Qinlian Decoction as an effective treatment for type 2 diabetesin rats [J].Metabolomics, 2013(9):1 228-1 242.
[64]武志黔,郝改梅,何潔,等.葛根芩連湯對2型糖尿病大鼠表征影響的研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2014,20(11):112-116.
[65]葉曉峰,張勇進(jìn),田潔.葛根芩連加味湯對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的防治作用[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2006,16(1):34-37.
[66]陳蜀晉.黃連相關(guān)中藥復(fù)方治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床觀察[J].求醫(yī)問藥(下半月),2013,11(3):4-5.
[67]王春怡,李衛(wèi)民,高英.黃芪葛根湯對2型糖尿病大鼠IR及PPARγmRNA表達(dá)的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(5):152-155.
[68]尤煜祺,彭鎮(zhèn)耀,曾榮仕.養(yǎng)陰降糖片對糖尿病模型大鼠血糖的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)(學(xué)術(shù)版),2008(3):63-64.
[69]Xuguang Hu,Man Wang,Weijian Bei,et al.The Chinese herbal medicine FTZ attenuates insulin resistance via IRS1 and PI3K in vitro and in rats with metabolic syndrome[J].Journal of Translational Medicine 2014(12):47.
(收稿日期:2014-02-04)編輯:薛鐵瑛
*基金項目:江西省衛(wèi)生廳科研計劃項目(2013A011);國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目(2010CB530603);江西中醫(yī)藥大學(xué)校級科研項目(2012BS1006)。
中圖分類號:R255.4
文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A