(R)沙丁胺醇的化學(xué)不對(duì)稱法合成

周石洋, 陳　玲

(1. 重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院, 重慶　401331; 2. 重慶市墊江第二中學(xué), 重慶　408318)

周石洋1, 陳玲2

(1. 重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院, 重慶401331; 2. 重慶市墊江第二中學(xué), 重慶408318)

摘要:采用化學(xué)不對(duì)稱法合成(R)-沙丁胺醇.以1-(4-羥基-5-羥甲基苯基)-氨基乙酮為原料,通過CuI催化發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng),再通過以(-)-Ipc2BCl作為還原劑對(duì)映選擇還原羰基,最后生成(R)-沙丁胺醇,總產(chǎn)率93.1%.研究過程中考察了銅鹽、配體、還原劑對(duì)各步合成的影響.

關(guān)鍵詞:(R)-沙丁胺醇; 偶聯(lián); 化學(xué)不對(duì)稱

沙丁胺醇化學(xué)名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇,它呈現(xiàn)白色或近白色結(jié)晶性粉末,無臭,味苦.易溶于乙醇,溶于水,略溶于乙醚[1-6].沙丁胺醇是一種非常有效的選擇性β2受體激動(dòng)劑,臨床上現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎肺氣腫患者的支氣管痙攣等呼吸道疾病.沙丁胺醇能選擇性激動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體,松弛平滑肌,有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用,其機(jī)制為激活腺昔環(huán)化酶,促進(jìn)環(huán)磷腺苦生成.沙丁胺醇有左旋體和右旋體兩種手性化合物.研究表明,(R)-沙丁胺醇與β2受體結(jié)合能力是(S)-沙丁胺醇的100倍,在人體內(nèi)吸收率也明顯高于其右旋體.此外,(S)-沙丁胺醇還會(huì)引起頭暈、頭疼、心悸等不良反應(yīng).沙丁胺醇最早由美國(guó)的Sepracor公司研究開發(fā),1999年在美國(guó)上市.國(guó)內(nèi)外有關(guān)沙丁胺醇的合成文獻(xiàn)也不少,大致有以下幾種:①以對(duì)羥基苯乙酮為主要原料;②以水楊酸為主要原料;③以對(duì)羥基苯甲醛為主要原料[7-14].這些方法合成的沙丁胺醇不是單一體,存在(R)和(S)兩種,合成之后必須對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行拆分.目前對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)拆分的方法大致分為兩種:化學(xué)拆分和色譜拆分.不管是化學(xué)拆分還是色譜拆分都存在費(fèi)用高、路線復(fù)雜、污染嚴(yán)重、收率低、很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).化學(xué)不對(duì)稱合成彌補(bǔ)了這些缺點(diǎn),它能得到單一體結(jié)構(gòu).目前有關(guān)用化學(xué)不對(duì)稱合成的文獻(xiàn)有CBS法和不對(duì)稱催化氫化.總結(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),我們采用化學(xué)不對(duì)稱合成(R)-沙丁胺醇,在反應(yīng)末端采用Ipc2BCl進(jìn)行對(duì)映選擇性還原,得到R型產(chǎn)物97%.該方法操作簡(jiǎn)單,合成產(chǎn)率高,成本低,便于工業(yè)化生產(chǎn).合成路線如下:

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

MPA100熔點(diǎn)分析儀,北京金先鋒光電科技有限公司;YL9300高效液相色譜儀,托摩根生物科技有限公司;YL2000 FTIR紅外光譜儀,托摩根生物科技有限公司;500 MHz核磁共振儀,牛津儀器;Perkin-Elmer自動(dòng)指示旋光儀.試劑或溶劑均為市售的分析純或化學(xué)純.

1.21-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮的制備

向500 mL 的三口瓶中分別加入1-( 4-羥基-5-羥甲基苯基)-氨基乙酮17.5 g、叔丁基溴13.7 g、研磨好的催化劑CuI19.1 g、配體N,N’-二甲基環(huán)己二胺10 g、溶劑甲苯150 mL,在60～70 ℃條件下攪拌6 h.反應(yīng)完畢后,用1 mol/L的NaOH溶液洗滌反應(yīng)混合物,分液漏斗除去水層,用丙酮萃取水層,合并有機(jī)層.蒸餾干燥去除溶劑甲苯和萃取劑丙酮,得到油狀粗產(chǎn)物24.1 g.將粗產(chǎn)物加入到100 mL乙醚中萃取,加熱干燥,得到純1-(4-羥基-5-羥甲基苯基)-N-叔丁氨基乙酮23.0 g,產(chǎn)率97%,熔點(diǎn)144～146 ℃,純度99.4%.IR(KBr,波數(shù)cm-1):3 314.3,3 281.3,1 642.5,1 446.6,1 371.6 cm-1;1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:6.85～7.95(m,3H,Ph-H),4.00(s,1H,NH),2.89(s,2H,CH2OH),2.30～2.51(m,2H,CH2NH), 1.21(s,9H,CH3).

取上一步合成的產(chǎn)物11.9 g、(-)-Ipc2BCl 16.0 g、溶劑甲醇100 mL分別加入到500 mL三口瓶中,在75～80 ℃條件下攪拌2 h.反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液倒入裝有100 mL乙醚的燒杯中,攪拌2 min,靜止10 min,會(huì)有白色晶體析出,過濾,用乙醚洗滌濾渣,收集濾渣干燥,得白色粗產(chǎn)物13.5 g.將粗產(chǎn)物加入到100 mL無水乙醇中,用乙醚萃取,加熱干燥,得到純(R)-沙丁胺醇11.5 g,產(chǎn)率96%,ee值97.0%,mp 157～158 ℃,純度99.3%.IR(KBr,波數(shù)cm-1):3 415.6,3 380.1,1 512.2,1 446.5,1 377.8 cm-1;1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:6.72～7.25(m,3H,Ph-H),4.92～4.94(s,1H,NH), 4.84(s,2H,CH2OH),3.10～3.21(m,2H,CH2NH), 1.41(s,9H,CH3).

2結(jié)果與討論

2.1銅鹽對(duì)1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制備的影響

作為催化劑,銅鹽是最重要的反應(yīng)條件之一.對(duì)于銅鹽的選擇要求其催化效率高,反應(yīng)條件溫和,而且穩(wěn)定容易制備.不同銅鹽對(duì)1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制備的影響見表1.

表1　不同銅鹽對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響

由表1可以看出,只有CuI作為催化劑時(shí),其反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都是最高的,其他的都要偏低.而且CuI容易制備,在空氣中能夠穩(wěn)定保存,價(jià)格也十分低廉.因此,使用CuI來催化中等規(guī)模的有機(jī)合成是可行的.

2.2配體對(duì)銅鹽對(duì)1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制備的影響

在CuI催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng),適量地添加配體能夠顯著地提高反應(yīng)的活性.但不同的配體,對(duì)反應(yīng)有不同的影響,見圖1.

圖1　不同配體對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響

由圖1可以看出,二胺的空間結(jié)構(gòu)對(duì)于催化的效率影響不大. 而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數(shù)目及取代基的位阻,N,N′-二甲基乙二胺3和9比未取代的二胺1、6和7有更高的活性.N上有位阻較大取代基的9(乙基)則降低了芳酰胺化的反應(yīng)速率,如果在N原子上有更多的取代基如5,則配體失去活性.在大多數(shù)情況下,一般使用配體3和8,而且配體8較配體3更好一點(diǎn).當(dāng)芳酰胺化難于進(jìn)行時(shí),配體的選擇將會(huì)顯出其重要性.

用(-)-Ipc2BCl作為還原劑,對(duì)羰基選擇性還原.但還原劑的用量、反應(yīng)溫度、時(shí)間等都會(huì)對(duì)產(chǎn)物收率受到影響,見表2.

表2　還原劑對(duì)(R)-沙丁胺醇的影響

由表2可以看出,用(-)-Ipc2BCl作為還原劑時(shí),得到的產(chǎn)物都是R產(chǎn)物,這說明(-)-Ipc2BCl的對(duì)映選擇還原性極強(qiáng),不管如何改變條件其主要還原產(chǎn)物為左旋體.因此,在不對(duì)稱合成中,(-)-Ipc2BCl有很廣泛的應(yīng)用.表中可以看出,還原劑的用量、反應(yīng)溫度、時(shí)間等都對(duì)產(chǎn)率、對(duì)立體過量值都有影響.當(dāng)還原劑用量為2%、反應(yīng)溫度為75～80 ℃、反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí),其產(chǎn)率達(dá)96%,左旋體含量高達(dá)97%.

3結(jié)論

以1-(4-羥基-5-羥甲基苯基)-氨基乙酮原料,通過偶聯(lián)反應(yīng)生成1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮,再用(-)-Ipc2BCl對(duì)映選擇性還原生成(R)-沙丁胺醇.該合成方法只需要兩步就能完成,總產(chǎn)率93.1%,對(duì)應(yīng)體過量值97.0%,為工業(yè)化大規(guī)模生成提供了一種新的(R)-沙丁胺醇合成工藝.

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【責(zé)任編輯: 胡天慧】

Synthesis of (R)-Albuterol with Chemical Asymmetric Method

ZhouShiyang1,ChenLing2

(1. College of Chemistry, Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2. The Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

Abstract:(R)-albuterol is synthetized with chemical asymmetric method. Taking 1-(4-hydroxy-5-hydroxymethyl phenyl)-amino acetophenone as raw material, coupling reaction reacts catalyzed by CuI; taking (-)-Ipc2BCl as reducing agent to make selective reduction in carbonyl group; (R)-albuterol is synthetized at last, and the overall yield of it is 93.1%. The effect of copper salts, ligands and reducing agents on each step of the synthesis is investigated.

Key words:(R)-ligands; coupling; chemical asymmetry

中圖分類號(hào):O 622.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):2095-5456(2015)06-0442-04

作者簡(jiǎn)介:周石洋(1986-),男,重慶人,重慶師范大學(xué)實(shí)驗(yàn)師.

收稿日期:2015-05-28