維生素D與妊娠母體相關(guān)疾病研究進(jìn)展

蔣 瑩

（宜賓市第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川644000）

維生素D與妊娠母體相關(guān)疾病研究進(jìn)展

蔣 瑩

（宜賓市第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川644000）

維生素D； 妊娠并發(fā)癥； 孕婦； 綜述

維生素D是一種脂溶性維生素，為固醇類衍生物，有5種化合物形式，其中與健康關(guān)系密切的是維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）。1930年Gottingen大學(xué)的Windaus教授首先確定了維生素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)。當(dāng)人體皮膚受紫外線的照射后，體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D。25-羥基維生素D[25-（OH）D]是維生素D的中間代謝產(chǎn)物，在血液中最穩(wěn)定、半衰期最長(zhǎng)、濃度最高，通常以其濃度來(lái)評(píng)價(jià)維生素D在體內(nèi)含量，是評(píng)定體內(nèi)維生素營(yíng)養(yǎng)狀況最佳指標(biāo)[1]。當(dāng)今主要測(cè)量方法：（1）高效液相色譜法（HPLC）；（2）液相層析串聯(lián)質(zhì)譜；（3）意大利DiaSorin公司的RIA試劑盒方法[2]。健康人群體內(nèi)維生素D含量隨季節(jié)變化有相應(yīng)波動(dòng)，冬季稍低，而夏季則偏高[3]，與日照時(shí)間相關(guān)。孕婦血清25-（OH）D的檢測(cè)主要通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。檢測(cè)前禁食10h，清晨采集孕婦血液標(biāo)本，以12000r/min離心10min，收集后嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定。孕婦血清25-（OH）D的正常值推薦為47～144 nmol/L。低于47 nmol/L認(rèn)為是維生素D缺乏[4]。本文就妊娠期婦女維生素D缺乏可能導(dǎo)致的疾病作一綜述。

1 妊娠期骨相關(guān)疾病

維生素D可增加胃腸鈣吸收，抑制甲狀旁腺激素升高，增加骨礦化，防止骨丟失[5]。維生素D不足可影響體內(nèi)鈣代謝。早期出現(xiàn)煩躁、睡眠不好、乏力，經(jīng)常出現(xiàn)腰酸背痛或小腿抽筋。長(zhǎng)期持續(xù)缺乏可致骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重可致軟骨病。軟骨病是發(fā)生在成人中的新形成骨基質(zhì)（類骨質(zhì)或者骨樣組織）不能正常礦化的代謝性骨病。因骨硬度不夠和骨樣組織鈣化不足，從而導(dǎo)致骨骼彎曲、變形。嚴(yán)重時(shí)行走困難，易發(fā)生病理性骨折。后期表現(xiàn)為胸廓畸形、脊柱側(cè)彎、前凸等畸形，心肺功能繼發(fā)嚴(yán)重受損。軟骨病發(fā)病率低，但嚴(yán)重威脅人體健康。在妊娠中晚期鈣質(zhì)需要急劇增加，若維生素D缺乏即使補(bǔ)充足量鈣，也因吸收差難以滿足妊娠需要，臨床部分妊娠期婦女即使規(guī)則、足量補(bǔ)鈣仍會(huì)出現(xiàn)鈣缺乏相關(guān)癥狀。

2 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠期間發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖耐量異常[6]，通常分娩后糖耐量可恢復(fù)至正常，但也有極少部分產(chǎn)后進(jìn)展為2型糖尿病，需終身降糖治療?，F(xiàn)已公認(rèn)維生素D在糖代謝中功能是改善胰島素抵抗、增加胰島素分泌?，F(xiàn)有研究表明，血液中25-（OH）D可與細(xì)胞核中的維生素D受體結(jié)合[7]，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫基因及凋亡基因的表達(dá)，防止胰島B細(xì)胞的損傷。維生素D可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度，而細(xì)胞內(nèi)鈣離子達(dá)一定范圍后胰島素功能才可達(dá)最理想狀態(tài)[8]。故通過(guò)該機(jī)制調(diào)節(jié)血胰島素的分泌及釋放，從而調(diào)節(jié)血胰島素濃度[7]。大量臨床調(diào)查糖尿病患者血25-（OH）D均有下降[9]。妊娠糖尿病與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制類似，均存在胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能失代償出現(xiàn)血糖升高。目前認(rèn)為低鈣血癥導(dǎo)致血清胰島素敏感性下降是導(dǎo)致妊娠期糖尿病最主要原因之一，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院（Institute ofMedicine）推薦妊娠期婦女維生素D的補(bǔ)充量為600 U/d[10]。經(jīng)Talaei等[11]研究血25-（OH）D水平為40～60 ng/mL時(shí)改善胰島素抵抗作用最明顯。但仍需確定不同孕期維生素D合適的補(bǔ)充劑量及血25-（OH）D目標(biāo)水平。Nikooyeh等[12]對(duì)90例2型糖尿病患者分別予維生素D3酸奶和維生素D3聯(lián)合鈣酸奶證實(shí)，每天攝入添加D3的酸奶制品添加或不添加鈣均能改善患者血糖水平。為維生素D對(duì)血糖代謝的積極影響提供了依據(jù)。

3 妊娠期高血壓

妊娠期高血壓是妊娠20周以后首次出現(xiàn)血壓大于或等于140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。其最終診斷需在產(chǎn)后4周血壓恢復(fù)正常后方可確診。Holick等[10]采用酶聯(lián)免疫法測(cè)量137例妊娠期高血壓，72例正常妊娠婦女，70例非妊娠婦女的血25-（OH）D含量，提出發(fā)生妊娠期高血壓可能與25-（OH）D含量降低、前列環(huán)素和血栓烷A2比值升高相關(guān)。25-（OH）D通過(guò)對(duì)鈣的調(diào)節(jié)，調(diào)控多種胎盤激素的分泌并限制促炎性細(xì)胞因子類的產(chǎn)生來(lái)協(xié)助胚胎植入，維持正常妊娠。還通過(guò)抑制輔助性T細(xì)胞（Th1）的釋放，促進(jìn)細(xì)胞因子Th2的釋放。而損害胎盤植入、母體新陳代謝對(duì)胎兒不利反應(yīng)均由Th1調(diào)控，Th2則控制胎盤植入誘導(dǎo)免疫耐受[13-14]。這種免疫調(diào)節(jié)，可阻止母體對(duì)胎盤的排斥。維生素D又是腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）負(fù)性調(diào)節(jié)因子[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在維生素D受體基因被去除小鼠體內(nèi)腎素及血管緊張素Ⅱ表達(dá)成倍增加，導(dǎo)致水潴留、高血壓、心血管系統(tǒng)受損（如心臟肥大）等[16]。血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)維生素D受體，維生素D與受體結(jié)合可保護(hù)血管內(nèi)皮、改善血管功能。Zhao等[17]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體Fokl型的基因多態(tài)性高血壓患者的血漿活性相關(guān)。劉敏軍等[18]對(duì)240例高血壓患者臨床觀察中得出，維生素D2磷葡鈣聯(lián)合卡托普利治療高血壓明顯優(yōu)于單用卡托普利，進(jìn)一步證實(shí)維生素D與血壓相關(guān)性。

4 妊娠期上呼吸道感染

妊娠期婦女免疫力較非妊娠期均有下降，呼吸道更易被致病菌侵襲，母體感染增加妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)，使胎兒發(fā)育異常，甚至引起流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)。維生素D缺乏會(huì)增加呼吸系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)[19]。維生素D介導(dǎo)了固有免疫[20]，其增強(qiáng)人體抗菌肽表達(dá)，而抗菌肽又是人體抵抗呼吸道病原體重要防御機(jī)制之一。Ginde等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血清25-（OH）D水平與近期上呼吸道發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。臨床研究提示維生素D在改善流感和上呼吸道感染方面有明確保護(hù)作用。甚至Shuler等[22]提出，維生素D可能會(huì)成為多重耐藥病原體感染的一種新的、有效的輔助治療手段。因此，妊娠期足量維生素D的補(bǔ)充是預(yù)防、治療妊娠期上呼吸道重要手段。

5 妊娠期細(xì)菌性陰道病

細(xì)菌性陰道病是妊娠期婦女常見(jiàn)感染之一，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎膜早破、低體質(zhì)量?jī)骸⑿律鷥焊腥?、產(chǎn)褥感染等。畢愛(ài)芬等[23]對(duì)行產(chǎn)檢的孕周10～12周及24～28周孕婦各400例行25-（OH）D檢測(cè)，并取陰道分泌物行細(xì)菌性陰道病檢查，得出結(jié)論，妊娠期細(xì)菌性陰道病發(fā)病率與 25-（OH）D缺乏密切相關(guān)，與Christesen等[24]研究是相符的。李秀娟[25]分別對(duì)妊娠期細(xì)菌性陰道病患者采取常規(guī)療法及聯(lián)合維生素D口服治療（各50例），觀察對(duì)比得出結(jié)論，聯(lián)合使用維生素D治療效果更好并能降低復(fù)發(fā)率。由此可見(jiàn)，維生素D能通過(guò)調(diào)節(jié)全身免疫促進(jìn)局部感染、炎癥消退。

6 妊娠期抑郁癥

妊娠期抑郁癥是指妊娠期出現(xiàn)抑郁癥狀。表現(xiàn)為注意力分散難以集中精力、焦慮、睡眠差、易疲勞，或有持續(xù)的疲勞感、無(wú)食欲或暴飲暴食、對(duì)任何事物都不感興趣、極端易怒、淡漠、持續(xù)的情緒低落、想哭、喜怒無(wú)常。其影響母體健康及胎兒發(fā)育，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致自殺。近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升，已引起重視。有研究顯示，維生素D3可增強(qiáng)與抑郁相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3、神經(jīng)生長(zhǎng)因子的活性水平[26]。潘麗紅等[27]在50例抑郁癥患者進(jìn)行了為期8周的研究，抗抑郁藥物加維生素D與加安慰劑雙盲實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)維生素D能增強(qiáng)抗抑郁癥藥物的治療效果。輕到中度妊娠期抑郁癥可不服用抗抑郁藥物，通過(guò)補(bǔ)充維生素D、運(yùn)動(dòng)、心理療法等得到明顯改善。從而避免胎兒生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)受抗抑郁藥物近期和遠(yuǎn)期、已知和未知的不良影響。

綜上所述，維生素D與妊娠期多種疾病呈明顯負(fù)相關(guān)。維生素D的補(bǔ)充可預(yù)防骨質(zhì)疏松、軟骨病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期上呼吸道感染、妊娠期細(xì)菌性陰道病等多種疾病的發(fā)生，并可輔助治療多種妊娠相關(guān)疾病，使之轉(zhuǎn)歸良好。當(dāng)今妊娠期營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充不應(yīng)僅關(guān)注傳統(tǒng)意義上的鈣、鐵等。妊娠期婦女可囑其增加日照，產(chǎn)檢時(shí)定期測(cè)量血25-（OH）D水平，并根據(jù)測(cè)量值及孕周決定是否補(bǔ)充維生素D及其補(bǔ)充量。而維生素D應(yīng)用新進(jìn)展尚未引起廣大基層醫(yī)院臨床醫(yī)生關(guān)注，應(yīng)加強(qiáng)宣傳力度，普及維生素D與妊娠期各種疾病相關(guān)知識(shí)，并應(yīng)用于臨床，提高我國(guó)妊娠期婦女健康水平及新生兒身體素質(zhì)。隨著對(duì)維生素D的進(jìn)一步深入研究，我國(guó)根據(jù)國(guó)情將提出更規(guī)范、明確的檢查、補(bǔ)充方案。

[1]Maalmi H，Sassi FH，Berraies A，et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children：a case control study[J].Hum Immunol，2013，74（2）：234-240.

[2]Carter GD，Berry JL，Gunter E，et al.Proficiency testing of 25-hydroxyvitamin D（25-OHD）assays[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2010，121（1/2）：176-179.

[3]Sch?ttker B，Jorde R，Peasey A，et al.Vitamin D and mortality：meta-analysis of individual participant data from a large consortium of cohort studies from Europe and the United States[J].BMJ，2014，348：g3656.

[4]Zuhur SS，Erol RS，Kuzu I，et al.The relationship between low maternal serum 25-hydroxyvitamin D levels and gestational diabetes mellitus according to the severity of 25-hydroxyvitamin D deficiency[J].Clinics：Sao Paulo，2013，68（5）：658-664.

[5]胡琴，胡蜀紅.89例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的診治分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31（4）：300-305.

[6]張慧，楊海瀾.妊娠期糖尿病病因的研究進(jìn)展[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（1）：128-129.

[7]Zhao G，F(xiàn)ord ES，Li C.Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with surrogate markersof insulin resistance among U.S.adults without physician-diagnosed diabetes：NHANES，2003-2006[J].Diabetes Care，2010，33（2）：344-347.

[8]彭雯，唐偉，劉超.維生素D對(duì)胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的影響[J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2008，35（6）：333-336.

[9]楊敏.妊娠期糖尿病患者血清25-羥維生素D水平及胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28（28）：4639-4641.

[10]Holick MF，Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911-1930.

[11]Talaei A，Mohamadi M，Adgi Z.The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes[J].Diabetol Metab Syndr，2013，5（1）：8.

[12]Nikooyeh B，Neyestani TR，F(xiàn)arvid M，et al.Daily consumption of vitamin D-or vitamin D+calcium-fortified yogurt drink improved glycemic control in patients with type 2 diabetes：a randomized clinical trial[J].Am J Clin Nutr，2011，93（4）：764-771.

[13]Noff D，Edelstein S.Vitamin D and its hydroxylated metabolites in the rat. Placental and lacteal transport，subsequent metabolic pathways and tissue distribution[J].Horm Res，1978，9（5）：292-300.

[14]Gregori S，Casorati M，Amuchastegui S，et al.Regulatory T cells induced by 1 alpha，25-dihydroxyvitamin D3and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance[J].J Immunol，2001，167（4）：1945-1953.

[15]張慧，王玉明.維生素D臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2015（3）：255-258.

[16]Witham MD，Nadir MA，Struthers AD.Effect of vitamin D on blood pressure：a systematic review and meta-analysis[J].J Hypertens，2009，27（10）：1948-1954.

[17]Zhao G，F(xiàn)ord ES，Li C，et al.Independent associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with blood pressure among US adults[J].J Hypertens，2010，28（9）：1821-1828.

[18]劉敏軍，曾海生，鄧朝暉，等.維生素D2磷葡鈣聯(lián)合卡托普利治療高血壓病的療效分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36（5）：637-638.

[19]Science M，Maguire JL，Russell ML，et al.Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents[J].Clin Infect Dis，2013，57（3）：392-397.

[20]Ginde AA，Mansbach JM，Camargo CA Jr.Vitamin D，respiratory infections，and asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep，2009，9（1）：81-87.

[21]Ginde AA，Mansbach JM，Camargo CA Jr.Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arch Intern Med，2009，169（4）：384-390.

[22]Shuler FD，Hendrix J，Hodroge S，et al.Antibiotic-like actions of vitamin D[J].W V Med J，2013，109（1）：22-25.

[23]畢愛(ài)芬，裴德翠，胡漢斌，等.25-羥維生素D水平與妊娠期細(xì)菌性陰道病發(fā)生率的關(guān)系[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（15）：1-3.

[24]Christesen HT，F(xiàn)alkenberg T，Lamont RF，et al.The impact of vitamin D on pregnancy：a systematic review[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91（12）：1357-1367.

[25]李秀娟.口服維生素D在妊娠期細(xì)菌性陰道病治療中的療效研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（9）：145-146.

[26]Kj?rgaard M，Waterloo K，Wang CE，et al.Effect of vitamin D supplement on depression scores in people with low levels of serum 25-hydroxyvitamin D：nested case-control study and randomised clinical trial[J].Br J Psychiatry，2012，201（5）：360-368.

[27]潘麗紅，陳燕萍，姚琳，等.維生素D治療抑郁癥的增效作用[J].神精疾病與精神衛(wèi)生，2015，15（1）：48-49.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.020

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1009-5519（2015）22-3419-03

2015-07-12）

蔣瑩（1981-），女，四川宜賓人，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作；E-mail：610289272@qq.com。