胃癌病理分子學(xué)中相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的研究新進(jìn)展

魏秋亞綜述，樊 勇，閆衛(wèi)鋒，王 琛審校

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，甘肅蘭州730000）

胃癌病理分子學(xué)中相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的研究新進(jìn)展

魏秋亞綜述，樊 勇，閆衛(wèi)鋒，王 琛審校

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，甘肅蘭州730000）

胃腫瘤； 病理學(xué)，臨床； 分子生物學(xué)； 腫瘤，生物學(xué)； 綜述

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率居高不下，據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心（IARC）的最新統(tǒng)計(jì)，全世界每年胃癌死亡病例大約有93萬(wàn)例，其中中國(guó)胃癌發(fā)生例數(shù)占42%，因胃癌死亡的病例數(shù)占35%。早期胃癌缺乏特異的臨床癥狀，當(dāng)胃癌被臨床確診時(shí)常常已經(jīng)侵犯到了黏膜層，這導(dǎo)致患者治療后的5年生存率小于20%[1]。分子流行病學(xué)相關(guān)研究報(bào)道，胃癌是一種基因病，其發(fā)生、發(fā)展是由多種癌基因、抗癌基因共同參與，多階段、多途徑協(xié)同進(jìn)展的復(fù)雜過(guò)程。近年來(lái)，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道，具有特征性差異表達(dá)的基因逐一地被發(fā)現(xiàn)，這些差異表達(dá)基因及其產(chǎn)物在正常胃黏膜到癌前病變過(guò)程及癌前病變至胃癌的過(guò)程均存在表達(dá)[2]。通過(guò)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及分子生物學(xué)等的相關(guān)技術(shù)，能夠檢測(cè)到這些腫瘤標(biāo)志物（TM），這對(duì)提高胃癌早期的診斷率，改善胃癌預(yù)后，探討胃癌發(fā)病機(jī)制，揭示腫瘤組織的生長(zhǎng)活性在腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移方面的作用有著重要意義。

1 TM

TM是指特征性存在于惡性腫瘤的腫瘤細(xì)胞，或由于惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對(duì)腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)治療反映的一類物質(zhì)。這些物質(zhì)存在于人體組織、血漿或其他體液中，其水平反映了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程及腫瘤相關(guān)基因的激活或失活程度。自1846年開創(chuàng)TM新時(shí)期以來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)的理論及技術(shù)的發(fā)展，分子探針的使用，單克隆抗體的篩選成功，基因的定位及測(cè)定，使得TM的監(jiān)測(cè)內(nèi)容更多。TM按其自身的性質(zhì)分類可分為：胚胎抗原性標(biāo)志物、糖類抗原標(biāo)志物、蛋白質(zhì)標(biāo)志物、酶類標(biāo)志物、激素類標(biāo)志物、基因標(biāo)志物、其他TM等[3]。由于TM可在一定程度上反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的水平，因此對(duì)腫瘤的診斷、療效觀察和預(yù)后評(píng)價(jià)有很高的實(shí)用價(jià)值。

1.1 胚胎抗原性標(biāo)志物 胚胎抗原性標(biāo)志物是一些原本只在胎盤期體內(nèi)具有的蛋白類物質(zhì)，但是由于某種因素的影響（腫瘤狀態(tài)等）使得機(jī)體某些沉默的基因被激活，指導(dǎo)表達(dá)、生成、分泌這些胎兒期才具有的蛋白質(zhì)。常見的胚胎抗原性標(biāo)志物有：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、胰癌胚抗原（POA）、鱗狀細(xì)胞抗原（SCCA）等。盡管這些抗原不全與腫瘤有著某種特異的關(guān)聯(lián)，但是它們可在一定程度上反映腫瘤的存在和生長(zhǎng)水平，為臨床診斷和治療提供參考依據(jù)。

CEA是一種大分子多糖蛋白復(fù)合物，由內(nèi)胚層衍生的消化道腺癌細(xì)胞及2～6個(gè)月胚胎的肝、胃腸道上皮組織細(xì)胞及胰腺組織細(xì)胞合成；正常情況下無(wú)吸煙史的健康成年人的血清CEA＜2.5 μg/L為正常水平。CEA為非器官特異性TM，其彌漫分布于癌組織的胞膜、胞質(zhì)、癌性腺管腔緣及其分泌物中。邱大勝等[4]研究結(jié)果顯示，當(dāng)CEA＞20 μg/L時(shí)高度提示結(jié)腸癌，對(duì)預(yù)后判斷、療效觀察均有較大的臨床價(jià)值；當(dāng)CEA＞60 μg/L時(shí)可見于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌和肺癌。關(guān)于CEA在胃癌檢測(cè)陽(yáng)性率的研究報(bào)道中，近期Bagaria等[5]檢測(cè)血清CEA陽(yáng)性率為14.0%～29.6%，宋曉斌等[6]利用分子生物學(xué)RT-PCR技術(shù)檢測(cè)38例進(jìn)展期胃癌患者的腹腔液和腹膜組織中CEA mRNA陽(yáng)性率分別為39.47%和44.74%，當(dāng)發(fā)生胃穿孔時(shí)，監(jiān)測(cè)得到的腹膜組織CEA mRNA陽(yáng)性率為50.00%，而腹腔液CEA mRNA陽(yáng)性率高達(dá)88.33%。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，血清CEA水平會(huì)隨著胃癌分期的增加而逐漸增高，這在一定程度上反映了胃癌所處的發(fā)展階段和生物學(xué)特征[7]；當(dāng)胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，血清CEA明顯升高，顯現(xiàn)正相關(guān)性；同時(shí)其也可以作為判斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的依據(jù)。

1.2 糖類抗原標(biāo)志物 糖類抗原（CA）可分為高分子黏蛋白和血型類抗原兩大類。高分子黏蛋白有CA125、CA15-3、CA549、DU-PAN-2、MG7Ag等；血型類抗原有CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、SCCA等。

1.2.1 CA19-9 CA19-9是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)CA，健康的成年人血清CA19-9濃度小于37 U。近年來(lái)，許多研究結(jié)果證實(shí)，CA19-9對(duì)消化道腫瘤的診斷有較高的價(jià)值，是胰腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌的相關(guān)TM，胃癌患者的血清CA19-9的陽(yáng)性率為21.7%～40.5%，其水平隨著胃癌分期遞增而增高。Xu等[8]研究報(bào)道對(duì)胃癌患者實(shí)施手術(shù)后，患者病灶發(fā)生局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，可檢測(cè)到血清CA19-9明顯升高，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清CA19-9水平可以判斷術(shù)后、放療、化療期間腫瘤是否發(fā)生了轉(zhuǎn)移和繼續(xù)生長(zhǎng)。

1.2.2 CA72-4 CA72-4是一種高分子黏蛋白，其具有雙抗原決定簇，能夠識(shí)別癌細(xì)胞上2種單株抗體B72-3及CC49。CA72-4在正常分化組織或良性腫瘤中無(wú)表達(dá)，但是對(duì)于惡性胃癌有較高的敏感性和特異性，丁志祥等[9]進(jìn)行的胃癌患者血清CEA、CA19-9和CA72-4聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義研究中，檢測(cè)血清CA72-4對(duì)胃癌的敏感性為44.2%，特異性為93.5%，準(zhǔn)確性為71.7%，與蔣瑩等[10]研究結(jié)果（敏感性為40.0%，特異性為91.0%）基本一致。此外，相對(duì)于其他的TM，對(duì)于早期胃癌的診斷CA72-4有著較高的準(zhǔn)確率，可先于臨床癥狀3～10個(gè)月檢出。在進(jìn)展期胃癌中血清CA72-4診斷的準(zhǔn)確性隨胃癌分期的進(jìn)展而提高，這種趨勢(shì)表明，血清CA72-4的水平與腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)。Feng等[11]的研究結(jié)果顯示，血清CA72-4陽(yáng)性率在分化差的腫瘤中含量明顯高于分化好的腫瘤，這表明CA72-4與腫瘤病理分型關(guān)系密切。

1.2.3 MG7Ag抗原 MG7Ag是一種胃癌相關(guān)抗原，是一種區(qū)別于已知胃腸道TM的新抗原，其陽(yáng)性表達(dá)率為66.7%，是研究和診斷胃癌的有效標(biāo)志物。研究報(bào)道，MG7Ag在正常胃黏膜中無(wú)表達(dá)，在胃癌中表達(dá)率為93.55%，在淺表性胃炎或胃糜爛潰瘍、萎縮性胃炎或異型增生、胃癌中MG7Ag表達(dá)率依次逐漸上升[12]；此外，應(yīng)用胃癌相關(guān)抗原MG7Ag、CA72-4、CA19-9對(duì)胃癌真行診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MG7Ag、CA72-4、CA19-9診斷Ⅲ、Ⅳ期胃癌的敏感性顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，其中MG7Ag的敏感性分別是69.6%和27.3%；以上研究結(jié)果中MG7Ag在正常胃黏膜、胃癌前病變及胃癌中的動(dòng)態(tài)表達(dá)，表明其表達(dá)程度隨胃癌的進(jìn)展呈不斷增強(qiáng)的動(dòng)態(tài)變化，因此，MG7Ag可作為胃癌及癌前病變的動(dòng)態(tài)隨訪指標(biāo)。在胃癌患者術(shù)后血清MG7Ag水平與預(yù)后相關(guān)性的研究中，術(shù)后血清MG7Ag水平明顯下降，這表明MG7Ag含量的高低與腫瘤的消長(zhǎng)有密切關(guān)系。血清MG7Ag監(jiān)測(cè)有與其他常見的胃癌標(biāo)志物無(wú)交叉反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，能較好地反映胃黏膜病變的性質(zhì)[13]。

1.3 蛋白質(zhì)標(biāo)志物 E-鈣黏蛋白存在于上皮組織細(xì)胞，是一種參與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞間黏附分子，其編碼基因?yàn)镃DH1基因，在胃癌的上皮細(xì)胞中，其是最常見的突變或沉默基因，當(dāng)其發(fā)生突變后可引發(fā)E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致胃癌的易感性增高。研究報(bào)道，胃癌Ⅰ、Ⅱ期E-鈣黏蛋白的異常表達(dá)率分別為51.2%和54.9%，Ⅲ、Ⅳ期則為25.1%和78.8%；當(dāng)患者伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)E-鈣黏蛋白異常表達(dá)率為86.8%；此外，E-鈣黏蛋白的表達(dá)還與細(xì)胞分化程度、腫瘤生長(zhǎng)方式、癌細(xì)胞浸潤(rùn)深度及患者5年生存率有關(guān)。但是馮寧等[14]的研究結(jié)果顯示，胃癌組織中E-鈣黏蛋白的異常表達(dá)率與性別和M分期無(wú)關(guān)，而T3＋T4期、Ⅲ＋Ⅳ期及N1～3期胃癌組織中的異常表達(dá)陽(yáng)性率較低，是否與分化程度相關(guān)尚需進(jìn)一步探索。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究較多的還是傾向于高、中、低分化胃癌E-鈣黏蛋白表達(dá)率具有明顯差異，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對(duì)于E-鈣黏蛋白異常表達(dá)率具有明顯差異。

1.4 酶類標(biāo)志物

1.4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） MMPs具有許多共同生化性質(zhì)的可降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的鋅依賴蛋白酶，可分為4類：間質(zhì)膠原酶類（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、明膠酶類（MMP-2、MMP-9）、基質(zhì)分解素（MMP-7、MMP-10）、膜性金屬蛋白酶類（MMP-14、MMP-15、MMP-16）。MMPs能夠降解ECM中多種膠原與非膠原成分，是ECM降解中最重要的一組蛋白酶。Watanabe等[15]研究顯示，胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中MMPs降解ECM起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力關(guān)系密切；其中以明膠酶類（MMP-2、MMP-9）為主。胃癌組織和癌旁組織都有MMP-2和MMP-9的表達(dá)，且表達(dá)均上調(diào)；相關(guān)機(jī)制為癌細(xì)胞可以通過(guò)自身分泌或誘導(dǎo)其他細(xì)胞來(lái)分泌大量的MMP-9，其可以破壞基底膜的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他部位，因此其在腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及血管的生成中發(fā)揮著重要作用。MMP-2、MMP-9的表達(dá)隨著M分期的增高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而提高，這表明MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平可判斷胃癌患者的預(yù)后。

1.4.2 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST） GST是一種細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合與轉(zhuǎn)移蛋白，分為3類：GST-α、GST-μ、GST-π，前2類主要見于成人肝臟中。GST-π作為癌前標(biāo)志酶之一，特別是在消化道腫瘤中GST-π表達(dá)較高。薛紅霞[16]研究顯示，胃癌患者血清GST-π陽(yáng)性率明顯升高，陽(yáng)性率為78%，在黏液腺癌患者明顯高于高分化腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者明顯高于非轉(zhuǎn)移組。胃腺癌GST-π免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性率高達(dá)95%以上，而在被視為癌前病變的胃黏膜上皮化生與異型增生病例中分別高達(dá)85%和100%。有研究采用放射免疫分析法測(cè)定消化道腫瘤患者的GST-π的含量和活性改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GST-π水平升高，明顯高于健康人及癌前病變?nèi)巳?，而癌前病變組又高于健康對(duì)照組，研究結(jié)果顯示GST-π水平與腫瘤的分化程度呈正相關(guān)。

1.4.3 端粒酶（TLMA） 端粒作為染色體末端重復(fù)序列，由RNA和蛋白體組成的復(fù)合體，對(duì)維持染色體穩(wěn)定性有重要作用，對(duì)細(xì)胞的復(fù)制和凋亡起著決定性作用。TLMA是一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶，其活性不斷增加可以使得端粒不斷地復(fù)制，進(jìn)而使細(xì)胞獲得無(wú)限增殖的能力，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。胃癌組織中TLMA表達(dá)率很高，這提示TLMA活化可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要步驟。近期，Zheng等[17]研究報(bào)道，TLMA是胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的早期事件，研究人員發(fā)現(xiàn)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）在大部分的腫瘤中表達(dá)且在前侵襲性病變TLMA的表達(dá)頻率很高。此外，TLMA可使腫瘤細(xì)胞逃脫了機(jī)體防止惡性細(xì)胞傳播的安全機(jī)制，與胃癌的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、預(yù)后有密切的關(guān)系。

1.5 激素類標(biāo)志物 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管形成因子中重要一員，在多種腫瘤中VEGF過(guò)度表達(dá)，其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖及移動(dòng)。胃癌細(xì)胞產(chǎn)生各種血管生成因子，包括VEGF、白介素-28（IL-28），胃癌還分泌IL-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、基礎(chǔ)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和血小板來(lái)源的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（PD-2ECGF）等。腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的前提是形成新的血管，這些新的血管促進(jìn)了腫瘤原發(fā)灶的生長(zhǎng)并且提供了血轉(zhuǎn)移的途徑。奚豪等[18]報(bào)道血清VEGF水平在原位腫瘤-T4逐漸升高，并隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度而增高。胃癌組織中VEGF水平與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等顯著相關(guān)，這表明血清或胃癌組織中VEGF的檢測(cè)可提示胃癌患者的TNM分期。VEGF在胃癌細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，癌旁正常組織未見表達(dá)。VEGF-C mRNA、VEGF-C蛋白在胃癌組織中的陽(yáng)性率分別為55.1%、65.5%。王廣義等[19]在回顧性研究中表明，VEGF-C表達(dá)預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為77.19%、60.61%、73.56%。

1.6 基因標(biāo)志物 近年來(lái)，與癌癥相關(guān)的基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，其中有一些在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中表現(xiàn)出異常。這些癌基因的激活和抑癌基因的失活與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。目前，ras基因與p53基因成為研究的熱點(diǎn)。

1.6.1 ras基因 ras基因?yàn)樵┗颍浼易逵?類：H-ras、N-ras、k-ras，其中k-ras基因位于染色體的12p12，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，k-ras基因突變起著重要的作用。研究顯示，其通過(guò)下游信號(hào)蛋白參與細(xì)胞周期的調(diào)控，與腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、遷移擴(kuò)散、血管生成密切相關(guān)。正常情況下，k-ras基因的表達(dá)產(chǎn)物RAS蛋白始終保持與GDP結(jié)合后失活和GTP結(jié)合后激活2種狀態(tài)，調(diào)節(jié)信號(hào)系統(tǒng)的開啟和關(guān)閉完成生長(zhǎng)分化信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增生，k-ras蛋白由上游表皮生長(zhǎng)子受體（EGFR）活化而導(dǎo)致短暫激活，其后迅速失活，激活/失活效應(yīng)是受控的。但當(dāng)k-ras基因突變時(shí)，其表達(dá)產(chǎn)物RAS蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，在無(wú)EGFR活化信號(hào)刺激下處于激活狀態(tài)，其功能狀態(tài)不可控，不需外界生長(zhǎng)信號(hào)的刺激便自身活化，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖。胃癌患者的ras基因突變率為15.3%，突變以點(diǎn)突變?yōu)橹?，集中于?2密碼子，主要見于腸性胃癌。研究證明，ras基因的突變與胃癌的發(fā)生部位相關(guān)，其發(fā)生于胃上1/3部位的突變率最高，早期胃癌ras基因的突變率明顯高于進(jìn)展期胃癌，這說(shuō)明ras基因突變是胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的早期事件[20]。

1.6.2 p53基因 p53基因?yàn)橐职┗?，在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞其半衰期為20～40 min，分為野生型和突變型，是目前在胃癌組織中最常見的抑癌基因。當(dāng)細(xì)胞DNA出現(xiàn)損傷時(shí)，細(xì)胞有絲分裂停在G1/S期，必須通過(guò)修復(fù)細(xì)胞損傷而使其恢復(fù)正常；若細(xì)胞損傷恢復(fù)程度低，野生型p53能使細(xì)胞凋亡，通過(guò)細(xì)胞自我消亡防止細(xì)胞癌變的傾向；突變型p53失去“腫瘤抑制”，其與野生型P53蛋白結(jié)合，產(chǎn)生對(duì)后者的抑制效應(yīng)，使細(xì)胞不受控制地過(guò)度增殖。對(duì)胃癌患者進(jìn)行P53蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，腸型胃癌陽(yáng)性率為50.0%，彌漫性胃癌陽(yáng)性率為34.6%，張宏等[21]用P53蛋白質(zhì)抗體對(duì)胃癌患者進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，陽(yáng)性率為42%[22]，與上述研究結(jié)果相近。單勇等[23]開展的甘肅胃癌高發(fā)區(qū)人群p53基因Arg72Pro多態(tài)性初步研究結(jié)果顯示，p53基因型分布和胃癌的部位及病理分型具有相關(guān)性。

2 展 望

胃癌的進(jìn)展涉及多種癌基因和抗癌基因及分子標(biāo)志物，因此研究這些基因及分子標(biāo)志物與胃癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系，對(duì)胃癌的早期診斷、治療及預(yù)后判斷起著重要的作用。隨著各種新技術(shù)，尤其是各種生物技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)，胃癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制將逐步明確。特異性的早期預(yù)測(cè)和診斷胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，對(duì)提高胃癌早期的診斷率、改善胃癌預(yù)后、探討胃癌發(fā)病機(jī)制、揭示腫瘤組織的生長(zhǎng)活性在腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移方面的作用有著重要意義，但是有些標(biāo)志物的敏感性和特異性并不十分令人滿意。因此，未來(lái)將深入研究篩選有價(jià)值的標(biāo)志物，此外，還應(yīng)在基因組學(xué)研究的基礎(chǔ)上檢測(cè)不同個(gè)體腫瘤的特異性基因組，真正做到基于分子背景的個(gè)體化診斷和治療。

[1]李騰飛，劉鵬飛，項(xiàng)斌.早期胃癌的臨床病理特征及預(yù)后分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22（9）：861-863.

[2]Bornschein J，Rokkas T，Selgrad M，et al.Gastric cancer：clinical aspects，epidemiology and molecular background[J].Helicobacter，2011，16 Suppl 1：45-52.

[3]呂建新，樊綺詩(shī).臨床分子生物學(xué)檢驗(yàn)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：1.

[4]邱大勝，胡曉燕，彭遼河.18F-FDG-PET/CT對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后血清CEA升高患者的診斷價(jià)值[J].臨床放射學(xué)雜志，2013，32（12）：1739-1742.

[5]Bagaria B，Sood S，Sharma R，et al.Comparative study of CEA and CA19-9 in esophageal，gastric and colon cancers individually and in combination（ROC curve analysis）[J].Cancer Biol Med，2013，10（3）：148-157.

[6]宋曉斌，董強(qiáng)，侯波，等.腹腔CEA mRNA檢測(cè)在胃癌穿孔治療中的意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（23）：3567-3569.

[7]吳興平，陳躍瓊，賴長(zhǎng)春，等.胃癌患者外周血OEA和TSGF及糖類抗原聯(lián)合檢測(cè)診斷價(jià)值的探討[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（21）：1688-1690.

[8]Xu AM，Huang L，Han WX，et al.Monitoring of peri-distal gastrectomy carbohydrate antigen 19-9 level in gastric juice and its significance[J].Int J Clin Exp Med，2014，7（1）：230-238.

[9]丁志祥，王梅，錢高潮，等.胃癌患者血清CEA、CA19-9和CA72-4聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，21（6）：488-491.

[10]蔣瑩，熊祝嘉，王曉巖.血清CEA、CA199、CA72-4聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011，32（2）：45-46.

[11]Feng JF，Chen QX.Prognostic significance of preoperative CA72-4 in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Arch Iran Med，2013，16（6）：338-342.

[12]王云峰，高美華.血清PG和MG7-Ag聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中的應(yīng)用研究[J].免疫學(xué)雜志，2011，28（12）：1074-1077.

[13]Li Z，Zuo XL，Li CQ，et al.In vivo molecular imaging of gastric cancer by targeting MG7 antigen with confocal laser endomicroscopy[J].Endoscopy，2013，45（2）：79-85.

[14]馮寧，伍曉汀，高海德，等.胃癌組織中E-鈣黏蛋白、MMP-2蛋白和MMP-9蛋白的表達(dá)及意義[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2013，20（12）：1401-1406.

[15]Watanabe A，Hoshino D，Koshikawa N，et al.Critical role of transient activity of MT1-MMP for ECM degradation in invadopodia[J].PLoS Comput Biol，2013，9（5）：34-38.

[16]薛紅霞.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1基因多態(tài)性與胃癌發(fā)展的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（17）：46-48.

[17]Zheng YL，Zhang F，Sun B，et al.Telomerase enzymatic component hTERT shortens long telomeres in human cells[J].Cell Cycle，2014，13（11）：1765-1766.

[18]奚豪，朱延波，李倩玉，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)與胃癌TNM分期的相關(guān)性研究[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2012，22（12）：1291-1293.

[19]王廣義，王旭.人胃癌VEGF和NOS的表達(dá)與腫瘤血管生成的關(guān)系[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2004，11（1）：55-57.

[20]李舒，劉滿華.胃癌與幽門螺桿菌感染及p53、ras基因突變的關(guān)系[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（9）：966-967.

[21]張宏，劉曉偉，蘇秀蘭.胃癌組織中p53蛋白及Rasp21蛋白的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（11）：2344-2348.

[22]吳冬寒，張學(xué)娟，吳冬冰.胃癌病變中p53和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（26）：3105-3106.

[23]單勇，李玉民，李汛，等.甘肅胃癌高發(fā)區(qū)人群p53基因Arg72Pro多態(tài)性的初步研究[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2009，16（1）：12-17.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.019

A

1009-5519（2015）22-3416-04

2015-07-05）

蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014-2-36）。

魏秋亞（1989-），男，甘肅蘭州人，在讀碩士研究生，主要從事微創(chuàng)外科方面的研究；E-mail：weiweishuai316@126.com。

王?。‥-mail：wcdfjack@163.com）。