鉀通道對(duì)人胎盤血管張力的調(diào)節(jié)作用

陳 瑾綜述，傅曉冬審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州646000）

鉀通道對(duì)人胎盤血管張力的調(diào)節(jié)作用

陳 瑾綜述，傅曉冬審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州646000）

鉀通道； 胎盤； 妊娠； 血管張力； 綜述

鉀通道是一個(gè)種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、分布廣泛的多樣化蛋白家族，在多種血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。目前隨著“離子通道病”研究的日益深入，胎盤血管鉀通道與某些妊娠并發(fā)癥的關(guān)系也逐漸引起了人們的關(guān)注。本文通過綜述相關(guān)研究進(jìn)展，為鉀通道對(duì)胎盤血管張力的調(diào)控作用提供可能依據(jù)，從而更好地闡明胎盤血管相關(guān)異常妊娠的病理生理機(jī)制。

1 胎兒胎盤循環(huán)概述

胎盤是維持胎兒生長發(fā)育的重要器官，是母胎氣體及物質(zhì)交換的主要場所。與體循環(huán)相比，胎兒胎盤循環(huán)存在幾點(diǎn)不同：（1）不受母體神經(jīng)支配[1]；（2）是一種低阻力高流量循環(huán)[2]；（3）動(dòng)脈血氧含量低，而靜脈血氧含量高[3]。人胎兒胎盤循環(huán)存在時(shí)間相對(duì)較短，在妊娠5周左右胎盤血管網(wǎng)絡(luò)形成，此時(shí)胎兒胎盤血液循環(huán)系統(tǒng)建立，終止于妊娠結(jié)束[4]。胎兒胎盤循環(huán)含有2條臍動(dòng)脈，它們發(fā)出的各級(jí)分支即胎盤小動(dòng)脈貫穿整個(gè)胎盤。這些胎盤小動(dòng)脈的直徑在100 μm至2 mm，經(jīng)過次級(jí)絨毛一再分支，越來越細(xì)，最終在絨毛小葉微血管末梢形成數(shù)目龐大的毛細(xì)血管袢進(jìn)入三級(jí)絨毛。血液再通過一根臍靜脈回到胎兒體內(nèi)[5]。

體循環(huán)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞通過相互作用來精細(xì)調(diào)節(jié)血管張力，從而使血管能夠應(yīng)對(duì)周圍物理環(huán)境的改變和中樞神經(jīng)的調(diào)配[6]。同樣在胎兒胎盤循環(huán)中，當(dāng)器官灌注量驟然改變時(shí)，血流速度、氧分壓及相關(guān)因子濃度會(huì)隨之改變，胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞通過協(xié)調(diào)作用，保持血管張力的相對(duì)穩(wěn)定，從而維持著正常的胎兒胎盤循環(huán)[4]。無論是在體循環(huán)還是在胎盤循環(huán)，這種對(duì)血管張力的調(diào)節(jié)機(jī)制都與鉀通道密不可分。目前關(guān)于鉀通道在血管功能方面的研究層出不窮，但其在胎兒胎盤循環(huán)方面的探索還相對(duì)匱乏。為數(shù)不多的胎盤絨毛葉灌注實(shí)驗(yàn)和離體胎盤血管的研究對(duì)鉀通道的表達(dá)和活性進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。而鉀通道特效激活劑及抑制劑應(yīng)用的日益增多正在逐漸揭開胎盤血管鉀通道的神秘面紗。

2 鉀通道研究概述

2005年，國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAR）發(fā)表了一系列關(guān)于鉀通道命名和分子相關(guān)性的綜述，簡明扼要地總結(jié)了目前人們對(duì)于這個(gè)離子通道超家族的認(rèn)識(shí)[7]。鉀通道的4個(gè)α-亞基可以組成一個(gè)多元化聚體，其可因編碼蛋白的基因數(shù)目不同而結(jié)構(gòu)各異。這個(gè)多聚體再經(jīng)過翻譯后修飾而成的異源四聚體能變構(gòu)為不同的通道亞型，再加之其每個(gè)α-亞基又可偶聯(lián)任何一個(gè)輔助相關(guān)蛋白（如β-亞基、磺脲類受體），從而使鉀通道基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的多樣性更加復(fù)雜。這種“雜糅”亞基的能力也成就了細(xì)胞膜上鉀通道選擇性微孔結(jié)構(gòu)的多樣性及對(duì)細(xì)胞膜電位不可忽視的影響能力。綜上，鉀通道能夠成為多種細(xì)胞的功能核心也不足為奇。

大量的鉀通道已經(jīng)被證實(shí)可以在體循環(huán)[8]或肺循環(huán)[9-10]血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞上進(jìn)行廣泛的功能性表達(dá)。有研究指出，鉀離子電流在很多體循環(huán)動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴性超極化因子（EDHF）反應(yīng)中扮演著至關(guān)重要的角色[11]。還有研究指出，在肺循環(huán)中鉀通道對(duì)缺氧的監(jiān)測和反應(yīng)起到基礎(chǔ)性作用[12]。在關(guān)于肺血管的研究中發(fā)現(xiàn)，一些鉀通道本身具有氧敏感性，或者它們通過活性氧（ROS）對(duì)通道動(dòng)力學(xué)的影響而對(duì)氧分壓水平變化產(chǎn)生間接敏感性[9]。

在正常的血管功能中，鉀通道的表達(dá)發(fā)揮著重要的作用，一些文獻(xiàn)對(duì)鉀通道在血管活動(dòng)中所扮演的角色進(jìn)行了詳細(xì)的闡述[8]。但與其他循環(huán)相比，目前鉀通道在胎兒胎盤循環(huán)方面的研究相對(duì)較少，而主要針對(duì)關(guān)于胎盤血管鉀通道的表達(dá)和功能的研究就更是屈指可數(shù)。

3 胎盤血管鉀通道的單細(xì)胞電生理和組織表達(dá)

Guiet-Bara等[13]從胎盤的尿囊絨毛膜血管中分離出平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。他們使用不同的特效鉀通道阻滯劑對(duì)分離出的胎盤血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，觀察到了電壓依賴性鉀通道（KV），鈣激活鉀通道（KCa）和ATP敏感性鉀通道（KATP）各自對(duì)細(xì)胞膜電位所起的調(diào)節(jié)作用。他們?cè)谑褂肒ATP通道抑制劑格列本脲（GLIB）后發(fā)現(xiàn)，KV和KCa通道在分離的胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞上有顯著的功能性表達(dá)，而KATP卻沒有，說明GLIB對(duì)胎盤血管KATP也同樣有抑制作用。

Hampl等[14]也提供了相關(guān)證據(jù)來支持上述觀點(diǎn)，同時(shí)還對(duì)分離出的單個(gè)胎盤血管平滑肌細(xì)胞運(yùn)用膜片鉗技術(shù)來證實(shí)缺氧會(huì)顯著降低KV的依賴性電流而不影響大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）或KATP。隨后Brereton等[15]利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄胎盤絨毛膜板動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鉀通道電流，他們發(fā)現(xiàn)，4-氨基吡啶（4AP）、四乙胺（TEA）、卡律布德蝎毒素（CTX）和伊比利亞蝎毒素（IbTX）可以減弱和阻斷全細(xì)胞電流，從而為其結(jié)論進(jìn)一步提供了理論支持。另外，他們應(yīng)用氯唑沙宗類似物1-EBIO（1-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，一種KCa激活劑）可以顯著增加胎盤平滑肌全細(xì)胞電流，而這一效應(yīng)的消除和減弱分別由TRAM-34[一種高效選擇性的中電導(dǎo)型鈣依賴性鉀通道（IKCa）阻斷劑]和蜂毒明肽[apamin，一種高效選擇性的小電導(dǎo)型鈣依賴性鉀通道（SKCa）抑制劑]來實(shí)現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)揭示了胎盤絨毛膜板動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上IKCa和SKCa的存在[15]。

另外，Hampl等[14]不僅對(duì)相關(guān)的電生理數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納，還記錄了若干外周胎兒胎盤血管的鉀通道表達(dá)，其中包括BKCa和若干KV（1.5、2.1、3.1b）。Fyfe等[16]還在胎盤組織切片中的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了KV9.3的表達(dá)。Brereton等[15]也同樣記錄到了BKCa電流，而且還進(jìn)一步揭示了IKCa及SKCa3二者在分離出的單個(gè)胎盤絨毛膜板動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和完整絨毛膜板動(dòng)脈血管上都有表達(dá)。隨后胎盤動(dòng)靜脈血管 KATP的成孔亞基KIR6.1和“漏鉀”的TASK-1[弱內(nèi)向整流鉀通道（TWIK）相關(guān)的酸敏感二孔鉀通道]在mRNA水平的表達(dá)也得到確認(rèn)[17-18]。通過上述研究情況來看，胎盤上表達(dá)的鉀通道種類很多，但目前還沒有一個(gè)可以比較全面地歸納和總結(jié)胎盤鉀通道表達(dá)的編目問世。所以不斷完善胎盤血管樹各級(jí)血管（內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞）的鉀通道表達(dá)數(shù)據(jù)，將會(huì)對(duì)目前文獻(xiàn)的不足做出一個(gè)極有價(jià)值的補(bǔ)充，其也許能夠揭示出鉀通道對(duì)胎盤血管功能的調(diào)控所起到的可能的機(jī)械作用。

4 利用胎盤絨毛葉灌注模型研究鉀通道對(duì)胎盤血管張力的影響

Hampl等[14]已經(jīng)證實(shí)，缺氧對(duì)灌注的胎盤絨毛葉有升壓作用，而KV通道阻斷劑4AP的加入情況可以激發(fā)或抑制這種現(xiàn)象的發(fā)生。由此他們總結(jié)出，KV通道通過對(duì)胎盤基礎(chǔ)血管張力的積極調(diào)控，成為了參與胎盤血管反應(yīng)性的重要一員，從而改變胎盤循環(huán)的氧合作用。

Bisseling等[19]也同意這一觀點(diǎn)，他們認(rèn)為鉀通道是控制基礎(chǔ)血管張力的決定因素。4AP和GLIB（不包括apamin和CTX）能夠升高胎盤灌注壓，揭示出KV和KATP對(duì)胎盤血管張力的調(diào)控作用。另外研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠合并糖尿病中，胎盤血管的KATP通道活性是受損的[19-20]。

5 利用離體胎盤血管研究鉀通道對(duì)胎盤血管張力的影響

有了上述胎盤灌注實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，Wareing等[21]發(fā)現(xiàn)，GLIB能夠抑制離體胎盤絨毛膜板動(dòng)脈的激動(dòng)劑誘導(dǎo)性收縮，揭示了胎盤血管KATP的存在。隨后吡那地爾（PIN）和KRN2391（有機(jī)硝酸鹽類的KATP通道開放劑）被發(fā)現(xiàn)可以降低離體胎盤血管的基礎(chǔ)張力，而PIN、KRN2391和克羅卡林（CROM）對(duì)預(yù)收縮血管也有顯著的舒張作用[18]。在離體胎盤血管反應(yīng)活動(dòng)中觀察到的降鈣素基因相關(guān)肽誘導(dǎo)性改變，其部分也是由KATP激活介導(dǎo)的[20]。這些發(fā)現(xiàn)都更加支持了KATP的激活作用能夠改變胎盤動(dòng)靜脈血管張力的觀點(diǎn)。

目前通道異構(gòu)體的數(shù)量繁多和“特異性異構(gòu)體”KV通道調(diào)節(jié)劑的相對(duì)短缺都限制了對(duì)離體胎盤血管反應(yīng)性中KV通道（其中一些被認(rèn)為具有氧敏感性[10]）調(diào)控機(jī)制的研究。4AP是一個(gè)相對(duì)非特異性的KV通道阻斷劑，它的加入有效地提高了離體血管的基礎(chǔ)張力和激動(dòng)劑誘導(dǎo)性的血管收縮作用[17-18]?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，有更具特異性的異構(gòu)體阻滯劑瑪格斑蝎毒素（MgTX，一種KV1.3通道阻斷劑）和非洲狼蛛毒素（ScTx1，一種KV2通道阻斷劑）可以增強(qiáng)絨毛膜板動(dòng)脈的收縮，而能夠增強(qiáng)絨毛膜板靜脈收縮的異構(gòu)體特異性阻滯劑僅有選擇性KV1.3通道阻斷劑correolide（COR）[22]，但其對(duì)血管基礎(chǔ)張力無影響。這些研究也發(fā)現(xiàn)了在激動(dòng)劑誘導(dǎo)的胎盤血管收縮活動(dòng)中KV1.2和（或）KV2.1主導(dǎo)動(dòng)脈，而KV1.5主導(dǎo)靜脈。Mistry等[23]指出，KV7在絨毛血管組織中有低水平表達(dá)，使其他的4AP不敏感型KV7也相繼被發(fā)現(xiàn)。而Mills等[24]近期研究也發(fā)現(xiàn)，在KV7通道的激活可以有效地舒張預(yù)收縮的離體絨毛膜板動(dòng)脈。

Sand等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在CTX存在的情況下S-亞硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP）對(duì)內(nèi)皮素-1（ET-1）預(yù)收縮的胎盤動(dòng)脈的舒張作用減弱，并且從中發(fā)現(xiàn)了胎盤血管功能性BKCa和IKCa通道的存在。Wareing等[18]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鉀通道的孔道阻斷劑IbTX增強(qiáng)了激動(dòng)劑（U46619）對(duì)胎盤動(dòng)脈血管的收縮（但對(duì)血管基礎(chǔ)張力無影響）作用，而這一增強(qiáng)作用在胎盤靜脈上卻無體現(xiàn)。然而這一現(xiàn)象會(huì)因血管環(huán)浴槽中充氧量不同而出現(xiàn)不一致結(jié)果，現(xiàn)在尚無法解釋發(fā)生這種情況的原因。

目前，有關(guān)雙孔鉀通道活性的唯一有用證據(jù)也來自于Wareing等[18]的研究，他們通過RT-PCR和Western blotting方法驗(yàn)證了離體胎盤動(dòng)脈上TASK-1的表達(dá)及花生四烯酸乙醇胺（AEA）對(duì)基礎(chǔ)張力和激動(dòng)劑誘導(dǎo)性收縮均有增強(qiáng)的作用。這些研究還不能確切地闡述TASK-1在調(diào)控胎盤血管反應(yīng)性中所扮演的是何種角色，因?yàn)锳EA也可以抑制KV1.2和KV1.5[22]，它的特異性并不高。

總之這些研究表明，胎盤血管存在一系列的鉀通道，并對(duì)正常的血管功能有著顯著作用。然而，這些研究的完整程度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。KCa亞型的作用還需要進(jìn)一步的論證闡述，比如包括利用急性酶分離出的單個(gè)細(xì)胞或培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的KCa通道活性進(jìn)行對(duì)比評(píng)估等研究。

6 胎盤血管鉀通道與異常妊娠的關(guān)系

根據(jù)以往研究得知，在慢性高血壓疾病中，鉀通道功能的改變會(huì)誘導(dǎo)血管平滑肌收縮增強(qiáng)[25]。臨床上使用彩色多普勒超聲對(duì)胎兒生長受限（FGR）病例進(jìn)行檢測可以發(fā)現(xiàn)，臍動(dòng)脈及胎兒胎盤循環(huán)的血流阻力增加[25]，這是否是由于FGR的鉀通道也發(fā)生了如同高血壓病例中的改變而導(dǎo)致的，目前尚不清楚。Wareing等[26]的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在FGR中胎盤靜脈的收縮增強(qiáng)，而動(dòng)脈則不會(huì)。他們還注意到，4AP對(duì)FGR胎盤動(dòng)靜脈的作用效果差，這說明FGR胎盤血管鉀通道活性基線在下移。究竟是鉀通道的改變導(dǎo)致疾病的發(fā)生還是疾病引起通道發(fā)生改變，這一因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究。由此對(duì)胎盤血管有強(qiáng)效擴(kuò)張作用的KATP激活劑將會(huì)應(yīng)運(yùn)而生，其在病理妊娠胎盤血管方面的研究和應(yīng)用勢必會(huì)引起學(xué)術(shù)界的巨大興趣。

從子癇前期（PE）病例的調(diào)查中得知，腺苷酸（adenosine）可以通過對(duì)KATP通道功能的修飾和一氧化氮的釋放來改變血管張力，而且腺苷酸被發(fā)現(xiàn)在PE的臍靜脈血中含量增加[27]，這可能是胎兒胎盤系統(tǒng)維持高流低阻型循環(huán)的一種生理反應(yīng)?，F(xiàn)在KATP通道調(diào)節(jié)劑雖然對(duì)血管有顯著的擴(kuò)張作用，但其在妊娠相關(guān)疾病研究中的應(yīng)用還未有記錄。

在FGR中ROS的產(chǎn)生更有可能是導(dǎo)致鉀通道活性異常的觸發(fā)器。ROS可以調(diào)節(jié)鉀通道的生理功能，是心血管疾病發(fā)生的誘導(dǎo)因素[12]。Mills等[28]指出，急、慢性ROS誘導(dǎo)性修飾反應(yīng)可以出現(xiàn)在離體的胎盤血管反應(yīng)活動(dòng)中，所以這個(gè)類似的反應(yīng)過程顯然也會(huì)發(fā)生于在體胎盤組織。Takagi等[29]指出，在FGR中ROS是增加的，而在PE中氧化應(yīng)激反應(yīng)是增強(qiáng)的，由此推測，增加的ROS應(yīng)該能夠改變胎盤血管的鉀通道活性。但這一猜想目前還未得到證實(shí)。未來關(guān)于胎盤血管功能的研究應(yīng)側(cè)重于以下2點(diǎn)：（1）驗(yàn)證ROS的應(yīng)用是否會(huì)改變病理胎盤鉀通道的反應(yīng)；（2）評(píng)估藥物或膳食抗氧化劑治療是否能改變鉀通道的活性?？梢哉f，將來關(guān)于FGR和PE的胎盤血管鉀通道調(diào)節(jié)劑的研究和應(yīng)用會(huì)日益豐富完善。

7 結(jié) 語

與體循環(huán)和肺循環(huán)的研究相比，人們對(duì)人胎盤血流調(diào)節(jié)機(jī)制的了解還處于入門階段。影響胎盤血管活性的局部因素眾多，而其中缺氧被認(rèn)為起到關(guān)鍵性作用?！叭毖跣蕴禾ケP血管收縮（HFPV）”的觀點(diǎn)雖然已被提出，但還需進(jìn)一步證實(shí)。胎盤上一些“氧敏感”鉀通道的存在，暗示了鉀通道在胎盤循環(huán)中對(duì)缺氧的監(jiān)測和反應(yīng)可能起到的作用，那么鉀通道是否是改變胎盤氧合狀態(tài)的主要傳感器也需要繼續(xù)探索。不同的鉀通道亞型對(duì)體循環(huán)的血管內(nèi)皮與平滑肌之間相互作用的影響，也使作者考慮胎盤上是否存在類似機(jī)制來控制胎盤絨毛灌注。在以后的研究中，鉀通道是否是作為主要病原刺激因子在妊娠性疾病中發(fā)揮作用；鉀通道調(diào)節(jié)劑是否可以在胎盤血管阻力增加型妊娠性疾病中代表一種可行的治療策略；這些課題都值得各個(gè)擊破。相信隨著研究的深入，必將找到鉀通道、胎盤血管與妊娠性疾病之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為監(jiān)測和治療妊娠相關(guān)疾病提供新方法和新思路。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.016

A

1009-5519（2015）22-3407-04

2015-10-09）

2014年四川省科學(xué)技術(shù)廳與瀘州市人民政府、瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合科研專項(xiàng)資金計(jì)劃項(xiàng)目（川科發(fā)計(jì)[2014]10號(hào)）。

陳瑾（1988-），女，四川安岳人，在讀碩士研究生，主要從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)方面的研究；E-mail：758748954@qq.com。

傅曉冬（E-mail：dongerfu@163.com）。