威麥寧膠囊聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌的臨床療效

楊　艷，閻呂軍

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義　563099；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科，重慶　400037)

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臨床經(jīng)驗交流

威麥寧膠囊聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌的臨床療效

楊艷1，閻呂軍2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義563099；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科，重慶400037)

[摘要]目的 觀察威麥寧膠囊聯(lián)合化療對晚期肺腺癌的臨床療效，探討其對血清白介素-12表達(dá)水平的影響。方法 68例晚期肺腺癌患者隨機分為聯(lián)合組和對照組各34例，對照組采用多西他賽+順鉑化療。聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上加用威麥寧膠囊治療。觀察兩組患者治療有效率、毒副反應(yīng)、血清IL-12表達(dá)水平、中位無進展生存期和中位生存期。結(jié)果 聯(lián)合組治療有效率明顯高于對照組(67.65% vs 41.18%,P<0.05)；聯(lián)合組骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(44.12% vs 70.59%,P<0.05; 50.00% vs 73.53%,P<0.05)；聯(lián)合組血清IL-12水平明顯上升，與治療前和對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組中位無進展生存期和中位生存期均明顯長于對照組(3.39 months vs 2.53 months,P<0.05; 9.37 months vs 7.35,P<0.05)。結(jié)論 威麥寧膠囊聯(lián)合化療可提高患者血清IL-12的表達(dá)水平，改善患者免疫狀態(tài)，提高療效，減輕化療毒性，延長患者生存期。

[關(guān)鍵詞]晚期肺腺癌；威麥寧膠囊；白介素12； 療效

原發(fā)性肺癌是全球癌癥相關(guān)的死亡率的主要原因[1]，手術(shù)切除仍然是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療的第一選擇，但即使行肺癌完全切除術(shù)，術(shù)后患者復(fù)發(fā)率也約45%。多數(shù)晚期肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)時已無手術(shù)機會，化療導(dǎo)致免疫低下，如不能及時調(diào)節(jié)會加劇病情的進展。不少研究發(fā)現(xiàn)IL-12在腫瘤的免疫調(diào)節(jié)中有著重要作用，威麥寧膠囊為近年新研發(fā)的藥物，具有增效減毒等功能，但能否提高血清中IL-12表達(dá)水平鮮見相關(guān)文獻報道。收集2010年5月至2012年8月用威麥寧膠囊聯(lián)合化療治療68例晚期肺腺癌的患者，并測定血清IL-12表達(dá)水平和隨訪評估療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2010年5月至2012年8月于第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科診治的無法手術(shù)的IV期肺腺癌患者68例，其中男30例，女38例，平均年齡 (51.32±10.21) 歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT引導(dǎo)下穿刺，病理確診為肺腺癌患者；經(jīng)基因檢測無口服靶向藥物指針；Karnofsky(KPS)評分>60分，預(yù)計生存時間>3月；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外科評估不能手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功不全及骨髓異常不能化療者，治療中斷或方案更改，失訪。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例，骨轉(zhuǎn)移38例，肝轉(zhuǎn)移28例，腦轉(zhuǎn)移15例，預(yù)計生存期大于四個化療周期。68例患者隨機分為聯(lián)合組和對照組各34例，兩組在年齡、性別比例等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2治療方法兩組患者治療前均經(jīng)胸部CT評估胸部可測量病灶，對照組多西他賽75 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d2靜脈滴注，3周為1療程；兩組均化療4個療程，聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上于化療開始即給予口服威麥寧膠囊，每次3.2g，每日3次，連續(xù)服用4周期(84 d)。

1.3相關(guān)檢查項目①IL-12：于化療前一天和末次治療后靜脈取血3 mL，離心后取上清液于-20℃保存。采用全自動酶免疫分析法檢測血清IL-12表達(dá)水平。②療效：兩組均于化療前和化療2個周期后行胸部CT檢查，進行療效評估，參照腫瘤化療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(WHO)，分為CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(穩(wěn)定)和PD(進展)。治療有效率為CR+PR。③不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組患者骨髓功能、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。④中位無進展生存期和中位生存期： 采用Kaplan-Meier生存分析方法計算中位無進展生存期和中位生存期，生存期從聯(lián)合化療開始計算。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較治療后聯(lián)合組CR 6例，PR 17例，SD 5例，PD6例，治療有效率為67.65%；對照組CR 4例，PR 10例，SD 7例，PD 13例，治療有效率為41.18%。兩組治療有效率比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.80，P<0.05)，見表1。

表1兩組患者治療后療效比較(n/% ，n=34)

療效聯(lián)合組對照組χ2PCR6(17.65)4(11.76)PR17(50.00)10(29.41)SD5(14.71)7(20.59)PD6(17.64)13(38.24)有效率(CR+PR)23(67.65)14(41.18)4.80<0.05

與對照組治療后比較，P<0.05。

2.2兩組不良反應(yīng)比較聯(lián)合組出現(xiàn)骨髓抑制15例(44.12%)，胃腸道反應(yīng)17例(50.00%)；對照組分別為24例(70.59%)、25例(73.53%)。兩組骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.87，3.99；P均<0.05)，見表2。

表2兩組患者治療后不良反應(yīng)比較(n/%，n=34)

不良反應(yīng)聯(lián)合組對照組χ2骨髓抑制15(44.12)24(70.59)4.87胃腸道反應(yīng)17(50.00)25(73.53)3.99

與對照組治療后比較，P<0.05。

2.3兩組治療前后血清IL-12表達(dá)比較對照組治療前后血清IL-12表達(dá)水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，聯(lián)合組治療后血清IL-12水平表達(dá)明顯上升(P<0.05)；與對照組比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

組別治療前治療后對照組24.17±4.6322.85±4.52聯(lián)合組23.92±4.8130.36±4.99*#

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.4兩組生存狀況比較所有患者隨訪至2014年9月，中位隨訪時間9.27(4.7～15.5)個月。對照組中位無進展生存期為2.53個月，中位總生存期為7.35個月；對照組分別為3.39、9.34個月，兩組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P均<0.05)。兩組患者治療后生存曲線如圖1所示，其中聯(lián)合組生存時間顯著高于對照組(P<0.05)。

圖1　兩組患者治療前后生存曲線

3討論

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，在人口眾多的中國，一直以來都是肺癌的高發(fā)區(qū)。以鉑類為基礎(chǔ)的化療成為治療肺癌的主要手段之一，化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也降低了機體的免疫力[4]。免疫功能低下如不能及時得到緩解，反而更有利于腫瘤細(xì)胞的重生。目前肺癌治療的最大挑戰(zhàn)就是如何提高腫瘤微環(huán)境中的宿主免疫反應(yīng)能力，保護機體自身免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性[5-6]。

腫瘤患者的免疫系統(tǒng)一般分為3個不同的階段：消除，平衡和逃避。在消除階段，腫瘤特異性免疫細(xì)胞和分子被招募到腫瘤部位對腫瘤細(xì)胞進行破壞；平衡階段是一個動態(tài)的狀態(tài)，腫瘤生長與免疫預(yù)防之間的相互作用相互抵消；在逃避階段，一些惡性細(xì)胞可逃避免疫識別的能力，或不再對免疫效應(yīng)機制敏感[7]。免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是肺癌的重要介質(zhì)[9]，白介素和腫瘤壞死因子等炎癥因子在機體的免疫調(diào)節(jié)過程中起著重要作用。

IL-12具有廣泛的生物學(xué)活性，主要是激活的單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等產(chǎn)生的，是Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答的決定因素，還可抑制Th2型應(yīng)答反應(yīng)。IL-12能誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如INF-γ、NK細(xì)胞等，是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞最強的因子。腫瘤患者IL-12表達(dá)水平較正常人更低，其表達(dá)水平越高預(yù)后越好[11]。于是有學(xué)者試圖通過外源性給予IL-12來治療腫瘤，Dietrich A等[12]在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)白介素12的增加能有效的抑制腫瘤細(xì)胞的生長。杜琨等[14]研究結(jié)果顯示在非小細(xì)胞肺癌中IL-l2水平是腫瘤負(fù)荷存在的標(biāo)志，鄭惠如等[15]研究顯示非小細(xì)胞肺癌在化療后，IL-l2水平明顯升高，提示IL-l2在增強抗腫瘤免疫中具有重要作用。

中藥輔助治療繼承了中華民族五千年的精髓，在慢性病的調(diào)節(jié)中起著不可替代的作用。我國學(xué)者婁金麗等[16]發(fā)現(xiàn)威麥寧膠囊可通過提高瘤細(xì)胞中某些基因的表達(dá)，使瘤細(xì)胞間緊密結(jié)合，防止瘤細(xì)胞的分離與脫落，達(dá)到抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的作用；還可通過抑制瘤組織微血管形成，起到抑制腫瘤的生長和抑制腫瘤血道轉(zhuǎn)移的作用。林洪生等[18]將威麥寧膠囊應(yīng)用于肺癌患者，發(fā)現(xiàn)威麥寧具有抗癌作用，能改善患者臨床癥狀，提高機體免疫力，且無明顯毒副作用。

本研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，聯(lián)合組血清IL-12水平上升，治療有效率明顯高于對照組；但骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組；對照組無論中位無進展生存期還是中位生存期均明顯長于對照組。對比目前肺腺癌一線化療方案為培美曲塞聯(lián)合鉑類，張敬等[19]研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的近期療效為68.2%，胃腸道反應(yīng)為100%，這和本研究聯(lián)合化療近期療效相當(dāng)，然而在并發(fā)癥的發(fā)生率上卻遠(yuǎn)高于本研究。這可能和本聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有增效、減毒作用，可顯著改善機體的免疫功能[20]。威麥寧可能通過提高血清IL-12表達(dá)水平，促進樹突狀細(xì)胞(DC)融合，誘導(dǎo)INF-γ、NK細(xì)胞等分泌，從而起到抗腫瘤的作用。綜上所述，威麥寧膠囊聯(lián)合化療可提高患者血清IL-12的表達(dá)水平，改善患者免疫狀態(tài)，提高療效，減輕化療毒性，延長患者生存期。

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[收稿2015-10-22;修回2015-11-14]

(編輯：王福軍)

The clinical effects of Wei Mai Ning Capsule combined with chemotherapy for advanced lung adenocarcinoma

YangYan1，YanLvjun2

(1.Department of Pharmacy，The Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China;2.Department of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400037，China)

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of Wei Mai Ning Capsule combined with chemotherapy for advanced lung adenocarcinoma, and correlated with serum IL-12 expression level.Methods 64 advanced lung adenocarcinoma patients were randomly divided into combination group (n=34) and control group (n=34). Control group received chemotherapy including docetaxel and cisplatin. Combination group received Wei Mai Ning Capsule combined with chemotherapy. The effective rate, side effects, IL-12 expression level, progression-free survival and middle survival time were observed between two groups.Results The effective rate in combination group was significantly higher than control group (67.65% vs 41.18%,P<0.05); the side effects of myelosuppression and gastrointestinal reaction in combination group were significantly less than control group (44.12% vs 70.59%,P<0.05; 50.00% vs 73.53%,P<0.05). The expression level of serum IL-12 in combination group was significantly increased than those in control group (P<0.05) and before treatment. The progression-free survival and middle survival times in combination group were significantly longer than control group (3.39 months vs 2.53 months,P<0.05; 9.37 months vs 7.35 months,P<0.05).Conclusion Wei Mai Ning Capsule combined with chemotherapy for advanced lung adenocarcinoma patients can increase the expression level of serum IL-12, improve the immune state and therapeutic efficacy, reduce side effects and prolong survival.

[Key words]advanced lung adenocarcinoma; Wei Mai Ning Capsule; IL-12; effect

[中圖法分類號]R734.2

[文獻標(biāo)志碼]B

[文章編號]1000-2715(2015)06-0618-04