貴州省黔東南州地區(qū)重癥COPD患者的病原學(xué)特點(diǎn)及耐藥性分析

聶　佳　李　琦

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·論著·

貴州省黔東南州地區(qū)重癥COPD患者的病原學(xué)特點(diǎn)及耐藥性分析

聶佳1李琦2

全球人口正步入老齡化，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)跟癌癥、心腦血管糖尿病病一樣，是影響老年人健康的重要疾病之一，COPD患者往往每年平均急性加重1～2次[1]。我國(guó)曾對(duì)七個(gè)地區(qū)20 245名成年人進(jìn)行調(diào)查，40歲以上人群中COPD患病率高達(dá)8.2%。世界衛(wèi)生組織資料顯示，到2020年該病將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，全球死亡原因的第3位[2]。我國(guó)調(diào)查資料顯示，AECOPD住院患者每人每次平均住院費(fèi)用高達(dá)11 598元人民幣[3]。COPD 的患者大多免疫力低下，易反復(fù)感染，國(guó)內(nèi)外近10年的研究結(jié)果表明，感染是COPD急性加重的主要原因，80%的慢性阻塞性肺疾病急性加重是由感染引起[4]，因此對(duì)有指征的COPD患者進(jìn)行積極、有效的抗菌治療，可以快速緩解癥狀，降低病死率，縮短住院時(shí)間，是治療COPD的關(guān)鍵因素之一。在我國(guó)大部分地區(qū)，從開(kāi)始采集標(biāo)本到明確的病原學(xué)診斷和藥敏結(jié)果需要數(shù)天，有時(shí)即使實(shí)驗(yàn)室提供了正確的培養(yǎng)結(jié)果，但在這數(shù)天內(nèi)患者病情的變化及治療方案的調(diào)整也可引起主要致病菌的改變。因此了解本地區(qū)COPD臨床常見(jiàn)致病菌的分布及細(xì)菌耐藥性特征，可準(zhǔn)確及時(shí)地針對(duì)性應(yīng)用抗生素，尤其是對(duì)危重病患者，有助于挽救生命、縮短住院時(shí)間。本研究通過(guò)對(duì)2012年1月至2014年12月貴州省黔東南州人民醫(yī)院收治的680例COPD患者的痰液進(jìn)行分析，旨在了解本地區(qū)該病患者的細(xì)菌分布及耐藥情況，期望在今后未能獲得明確病原菌診斷及藥敏結(jié)果前，給臨床經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療提供參考，避免抗生素的無(wú)效應(yīng)用及濫用，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)及耐藥菌株的產(chǎn)生。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2012年1月至2014年12月近3年貴州省黔東南州人民醫(yī)院收治的COPD患者680例，患者均來(lái)自于黔東南州16個(gè)縣，病程10年到40年不等。男性544例，占80%，女性136例，占20%，平均年齡(77±17)歲，合并心血管、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病占60.3%，一年中的住院次數(shù)為0～5次不等；平均為2次。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合Anthonisen急性加重標(biāo)準(zhǔn)[6]：至少兩個(gè)主要癥狀持續(xù)2 d(呼吸困難惡化，痰量增加和/或痰變膿性)；或者任一主要癥狀加上一個(gè)以上次要癥狀(上呼吸道感染，不明原因發(fā)熱和增加的寒顫)。所有患者均有痰培養(yǎng)結(jié)果，共分離培養(yǎng)出病原菌293株，培養(yǎng)陽(yáng)性率為43%。所有標(biāo)本去除掉同一患者相同部位分離出來(lái)的重復(fù)病原菌。所有患者按照最新的GOLD綜合評(píng)估表，均符合COPD診斷。

二、標(biāo)本采集方法

痰標(biāo)本的采集分為兩種情況: ①多數(shù)患者清晨在專業(yè)護(hù)理人員的指導(dǎo)下刷牙后，用生理鹽水漱口3～4 次，隨即用力咳，棄去第一口痰后，留取深部痰；②針對(duì)合并肺部腫瘤需纖維支氣管鏡檢查的患者，給予同時(shí)留取深部痰作細(xì)菌培養(yǎng)，所有標(biāo)本均在取痰后置于一次性無(wú)菌痰盒中，1 h內(nèi)送檢。所有標(biāo)本先經(jīng)直接涂片進(jìn)行初篩，上皮細(xì)胞≤10個(gè)/低倍視野和/或白細(xì)胞≥25個(gè)/低倍視野為合格痰標(biāo)本，不合格者重新留取。

三、 分離鑒定和藥敏實(shí)驗(yàn)

痰液標(biāo)本采用法國(guó)生物梅里埃VITEK2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定和藥敏分析儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)，標(biāo)本按《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第三版進(jìn)行標(biāo)本的接種、分離、培養(yǎng)，采用MIC法和紙片擴(kuò)散法(Kirby Bauer)進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)。藥敏卡均由法國(guó)梅里埃公司提供。并每周進(jìn)行藥敏質(zhì)量控制[7]。

質(zhì)控菌為大腸埃希菌 ATCC25922，銅綠假單胞菌 ATCC27853，金黃色葡萄球菌 ATCC25923。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS11.5處理和分析數(shù)據(jù)，細(xì)菌構(gòu)成比以百分率(%)表示,藥敏結(jié)果用耐藥率(%)表示。

結(jié)果

共分離培養(yǎng)出菌株293株，痰培養(yǎng)陽(yáng)性率為43%，所有培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性的病例，主要為每年住院頻率≥2次的患者,占到83%。說(shuō)明COPD患者一年中住院頻率達(dá)2次或2次以上時(shí)，下呼吸道的細(xì)菌感染率明顯增高。293株菌株中，革蘭陰性菌占64.5%(189株)，位于前三位的是大腸埃希菌(17.7%)，銅綠假單胞菌(11.9%)，肺炎克雷伯菌(9.6%)；革蘭陽(yáng)性菌占23.2%(68株)，主要是金黃色葡萄球菌(9.9%)、溶血性葡萄球菌(7.2%)、表皮葡萄球菌(3.0%)；真菌占12.3%(36株)，以白色念珠菌為主(6.8%)，見(jiàn)表1。藥敏結(jié)果：革蘭陰性菌對(duì)美羅培南、亞胺培南敏感性好，其次是哌拉西林/他唑巴坦鈉、頭胞哌酮/舒巴坦，對(duì)三代頭孢有不同程度的耐藥。革蘭陽(yáng)性菌未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，真菌對(duì)兩性霉素、氟康唑和伊曲康唑均敏感。見(jiàn)表2～4。

表1　293株病原菌的種類及構(gòu)成比

表2　189株革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率(%)

表3　革蘭陽(yáng)性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率(%)

表4　真菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率(%)

討論

COPD是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，患者往往一年當(dāng)中需多次住院治療，有研究指出:約半數(shù)患者出院后6個(gè)月內(nèi)至少再次入院治療1次[8-9]，重癥患者的住院頻率往往更高。發(fā)病最常見(jiàn)的誘因是呼吸道感染， Miravies[10]曾提出細(xì)菌閾值學(xué)說(shuō)：指出在COPD穩(wěn)定期和急性加重期，患者的氣道內(nèi)均可分離出細(xì)菌，但急性加重期呼吸道分泌物中的致病菌數(shù)量明顯多于穩(wěn)定期，且局部的炎癥反應(yīng)與細(xì)菌負(fù)荷量呈正比。本研究發(fā)現(xiàn)每年住院≧2次的患者細(xì)菌感染幾率明顯增高，國(guó)際上的相關(guān)研究也指出：導(dǎo)致COPD患者感染的病原體中細(xì)菌多數(shù)，約為40%～50%，病毒占30%～40%，非典型病原體占5%～10%[4]。有研究結(jié)果證實(shí)細(xì)菌感染是COPD急性加重的重要發(fā)病機(jī)制。

近10年來(lái)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，特別是臨床上多種廣譜、高效抗生素的濫用，導(dǎo)致慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者致病菌的種類發(fā)生了變化，尤其是對(duì)重癥反復(fù)住院的COPD患者，革蘭陰性桿菌比例上升，既往國(guó)內(nèi)外的一些研究結(jié)果提示，AECOPD最常見(jiàn)的致病菌是：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，本研究入選病例均為重癥患者，感染細(xì)菌以革蘭陰性桿菌占多數(shù)，與國(guó)內(nèi)近年來(lái)的相關(guān)報(bào)道一致[11-15]，本研究顯示革蘭陰性菌的主要致病菌是大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。革蘭陽(yáng)性球菌所占比例較小,占23%,在陽(yáng)性菌中以金黃色葡萄球菌為主，且耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantstaphylococcusaureus, MRSA)較常見(jiàn)。研究資料表明COPD感染的病原菌分布與肺功能的嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)肺功能損害較輕時(shí)，以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌為主，當(dāng)肺功能損害較重后,常伴隨腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、假單胞菌的高檢出率，MRSA的檢出率也隨著肺功能的損害嚴(yán)重程度而有增加趨勢(shì)[16-17]。對(duì)于住院的重癥COPD患者,通常接受侵襲性診療操作機(jī)率增多，如纖支鏡吸痰、機(jī)械通氣及各種深靜脈導(dǎo)管的置入操作，均易造成革蘭陰性桿菌感染[18]；另外，重癥患者往往有反復(fù)使用過(guò)抗菌藥物的情況,隨著抗菌藥物的選擇壓力,敏感的細(xì)菌受到抑制,革蘭陰性菌感染的機(jī)率也就隨之增加了。

在各級(jí)醫(yī)院，由于抗生素的盲目使用，特別是三代、甚至四代頭孢的大量使用，導(dǎo)致了原先對(duì)三、四代頭孢敏感的革蘭陰性桿菌耐藥率逐漸上升，引起了銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌以及產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β -lactamase, ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌檢出率增加。這一類細(xì)菌，對(duì)三、四代頭孢的耐藥率均較高。產(chǎn) ESBL菌不僅對(duì)青霉素類、第三代頭孢菌素和氨曲南耐藥，而且對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類藥物呈交叉耐藥，給治療帶來(lái)困難。本研究發(fā)現(xiàn)，除銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南有一定程度耐藥外，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南幾乎均敏感,在重癥感染中,可優(yōu)先選用.特別是對(duì)產(chǎn)ESBLs的菌株，2014年中國(guó)專家共識(shí)指出,碳青霉烯是最為有效和可靠的抗菌藥物,對(duì)重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者可直接選用.本研究中，AECOPD患者檢出的革蘭氏陽(yáng)性菌，以金黃色葡萄球菌為主，呈多耐藥性，但對(duì)萬(wàn)古霉素仍然敏感，未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的球菌。但要注意隨著萬(wàn)古霉素、亞胺培南在抗感染治療中的頻繁使用，必然會(huì)增加耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌(Vancomycinresistantstaphylococcusaureus, VRSA)及多重耐藥菌出現(xiàn)的可能性。因此臨床上一定要嚴(yán)格掌握好這些抗生素的適用癥及使用療程，以延長(zhǎng)其在COPD患者感染中的使用壽命。另外阿米卡星的耐藥率檢測(cè)下來(lái)偏低，考慮其腎毒性故臨床應(yīng)用較少，可能是其保持良好抗菌活性的原因之一。本研究真菌的檢出率亦不低，但對(duì)藥物的敏感性較好，分析原因：①COPD患者多年老體弱，并發(fā)癥多，自身免疫功能下降，為真菌感染提供了機(jī)會(huì)；②患者多半有反復(fù)使用抗菌素情況，造成了菌群失調(diào)；③COPD治療中需要使用糖皮質(zhì)激素,也導(dǎo)致了真菌感染的高發(fā)。檢出的真菌以白色念珠菌占多數(shù)，該真菌為條件致病菌，在考慮抗真菌感染治療時(shí),要注意排除定植菌,目前抗真菌藥物平日使用較少，主要為單一用藥，這可能是耐藥菌株出現(xiàn)較少的原因。

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(本文編輯：張大春)

聶佳，李琦. 貴州省黔東南州地區(qū)重癥COPD患者的病原學(xué)特點(diǎn)及耐藥性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 710-714.

【摘要】目的探討近3年貴州省黔東南州重癥慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病原學(xué)特點(diǎn)及耐藥情況，為臨床用藥提供可行性依據(jù)。方法收集2012年1月至2014年12月期間黔東南州人民醫(yī)院收治的680例慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者的資料，分析其痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，統(tǒng)計(jì)所分離出菌株的分布及耐藥特點(diǎn)。結(jié)果共分離培養(yǎng)出致病菌293株(培養(yǎng)陽(yáng)性率43%)，以革蘭陰性菌占多數(shù)，為64.5%，位于前三位的是大腸埃希菌52株(17.7%)；銅綠假單胞菌35株(11.9%)；肺炎克雷伯菌28株(9.6%)。培養(yǎng)出的革蘭陽(yáng)性菌(23%)，分別是金黃色葡萄球菌29株(9.9%)；溶血性葡萄球菌21株(7.2%)；表皮葡萄球菌9株(3.0%)。培養(yǎng)出真菌36株，占12%，以白色念珠菌為主。藥敏結(jié)果：革蘭陰性菌對(duì)美羅培南、亞胺培南敏感性好，其次是哌拉西林/他唑巴坦鈉、頭孢哌酮/舒巴坦，對(duì)三代頭孢有不同程度的耐藥。革蘭陽(yáng)性菌耐藥率高，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，真菌對(duì)兩性霉素、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑均敏感。結(jié)論重癥COPD患者感染的病原體以革蘭陰性菌占優(yōu)勢(shì)同，且存在較為嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象。

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性，重癥；病原學(xué)；耐藥性

Etiology and drug resistance analysis of severe chronic obstructive pulmonary disease in south east of Guizhou provinceNieJia1,LiQi2.1RespiratoryMedicine,QiandongNanzhouPeople′sHospital,Guizhou556000,China;2RespiratoryMedicine,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversityChongqing, 400037China

Correspondingauthor：LiQi,Email：liqioliver@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo analyze nearly three years of etiology characteristics and drug resistance situation of severe chronic obstructive pulmonary disease(COPD) in south east of Guizhou province, provide a reference for the region of clinical medicine. MethodsIt was collected 680 patients with acute aggravating period of COPD data from January 2012 to December 2014 for nearly three years in Qiandong Nanzhou People′s Hospital, studied the sputum culture and drug susceptibility test results, the distribution and drug resistance of isolated strains by statistical characteristics. ResultsA total of 293 strains pathogenic bacteria culture were isolated and cultured (culture positive rate 43%), with Gram-negative bacteria 64.5%, in the top three was 52 strains of E. coli, accounted for 17.7%; Pseudomonas aeruginosa 35 strains, accounting for 11.9%; Klebsiella pneumoniae 28 strains, accounting for 9.6%. Gram-positive bacteria (23%), respectively was 29 strains of Staphylococcus aureus (9.9%); Hemolytic staphylococci 21 strains, accounting for 7.2%; Epidermis staphylococcus 9 strains, accounting for 3.0%. Fungus 36 strains, accounting for 12%, mainly candida albicans. Drug susceptibility results: gram negative bacteria sensitivity to beauty e.faecalis, imine pei south, followed by piperacillin sodium/he thiazole ba tan, head of cellular pp ketone/shu ba, the three generations of cephalosporins have different degree of drug resistance. Gram positive bacteria was found to vancomycin resistance, fungus of amphotericin, ketone health zun, sensitive to fluconazole and itraconazole. ConclusionsSevere chronic obstructive pulmonary disease patients with acute aggravating period of pathogens in Gram-negative bacteria predominate, and there are serious drug resistance phenomenon.

【Key words】Severe chronic obstructive pulmonary disease;Pathogenic bacteria;Drug resistance

(收稿日期：2015-05-26)

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通訊作者：李琦，Email：liqioliver@sina.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.008
作者單位： 556000，貴州省黔東南州人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科`1
400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科`2