哮喘-COPD重疊綜合征相關性疾病166例分析

李　超　方　圓　李志奎

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·論著·

哮喘-COPD重疊綜合征相關性疾病166例分析

李超方圓李志奎

支氣管哮喘(asthma)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是兩種不同的疾病，通常COPD患者更多為老年人，吸煙者，表現(xiàn)為持續(xù)性和漸進性的氣流受限；而哮喘患者更趨向于年輕，不吸煙者，表現(xiàn)為可逆性的氣道阻塞[1-2]；但由于二者都是常見的氣道疾病，并且有煙霧暴露、氣道高反應性、呼吸道感染等共同的危險因素，而這些因素可以先后出現(xiàn)或共同出現(xiàn)，并相互強化[3-5]，也就是說一種疾病通過啟動某些機制后可以演變?yōu)榱硪环N疾病[6]。因此，目前臨床上哮喘及COPD重疊的患者并不少見(15%~55%，而診斷僅為15%~20%[7-8])，可由哮喘或COPD單獨發(fā)展而來，也可是哮喘和COPD平行發(fā)展至某一階段的特征，而此類患者急性發(fā)作或急性加重更常見，生活質(zhì)量更差，肺功能下降更快，病死率更高，醫(yī)療花費更大[5,9]，更應該引起臨床醫(yī)生的高度關注，哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)的概念便由此提出。2014年及2015年慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議[10](GOLD)和哮喘全球防治創(chuàng)議[11](GINA)科學委員會基于專家共識聯(lián)合相繼制定并重申了ACOS的指南。時至今日，已一年有余，本研究對西京醫(yī)院呼吸科某病區(qū)166例ACOS相關性疾病診斷做一調(diào)查，重申其五種分型及診斷，旨在為臨床上對ACOS及相關疾病的進一步研究提供理論依據(jù)。

對象與方法

一、一般資料

所有研究對象均為2015年1月1日至2015年5月22日從西京醫(yī)院呼吸科某病區(qū)出院患者，鍵入“哮喘”及“慢性阻塞性肺疾病”，在下拉菜單中診斷為支氣管哮喘40例，哮喘3例，支氣管哮喘持續(xù)狀態(tài)0例，哮喘性肺炎0例，哮喘支氣管肺炎0例，COPD 66例，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者53例，COPD合并肺部感染4例。其中男135例，女31例，年齡13~92歲，中位年齡64歲。菜單中無ACOS、哮喘-COPD重疊綜合征或哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征診斷。所有診斷均由醫(yī)生按GOLD指南及GINA指南臨床確診。

二、調(diào)查方法及記錄指標

本研究采用單中心回顧性研究，利用嘉和電子病歷平臺醫(yī)生工作站通過對患者發(fā)病年齡，呼吸道癥狀(特別是起病和發(fā)展變異性、季節(jié)性或周期性、持續(xù)性)，既往史、家族史，吸煙史及煙塵暴露史，肺功能檢測、胸部CT、治療以及對治療的反應結(jié)果按GOLD指南對上述患者重新診斷分析，與原診斷形成對比。

三、統(tǒng)計學方法

本組數(shù)據(jù)通過Excel錄入，采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料年齡以最小值、最大值及中位數(shù)表示，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

結(jié)果

臨床上尚無ACOS或哮喘-COPD重疊綜合征及哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診斷，僅有支氣管哮喘急性發(fā)作期合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診斷。以新標準診斷后發(fā)現(xiàn)43例哮喘患者中，15例為單純asthma，5例為possible asthma，23例為ACOS(53.49%，其中3例漏診為單純asthma)；123例COPD患者中，95例為單純COPD，10例為possibly COPD，18例為ACOS(占14.63%)。即166例病例中，asthma占15例，possible asthma 占5例，ACOS占41例，possibly COPD占10例，單純COPD占95例，見表1；標化后百分比，asthma占17%，possible asthma占6%，ACOS占34%，possibly COPD占4%，單純COPD占39%。在possible asthma診斷中，支持COPD的特征均為3項，又以年齡>40歲、吸煙等嚴重的危險因素暴露及癥狀期間肺功能異常更為多見，見表2；而在possibly COPD診斷中，支持asthma的特征大多3～4項，又以癥狀可由活動、情緒誘發(fā)，病程有季節(jié)性變化及對支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素(ICS)治療數(shù)周內(nèi)有迅速反應更為常見，見表3。

表1　ACOS相關性疾病各分型基本統(tǒng)計數(shù)據(jù)

注：其中43例哮喘患者中，ACOS占53.49%；123例COPD患者中，ACOS占14.63%

討論

一、ACOS的概念

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以氣道的慢性炎癥反應為特征，表現(xiàn)為咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等呼吸道癥狀，可隨時間而變化，在強度上也可變化；同時具有可逆的呼氣性氣流受限。

而COPD具有以下四個特點：①可預防可治療；②持續(xù)性氣流受限；③氣流受限進行性發(fā)展；④與氣道和肺部對有害顆粒物或氣體的增強的慢性炎癥反應有關。

ACOS是持續(xù)性的氣流受限，同時具有與哮喘及COPD相關的特征，發(fā)病率隨年齡的增長[6,12]、吸煙量的增加(單位為年支)而升高，在老年患者中占半數(shù)以上[5, 13]。流行病學資料顯示年齡增長、氣道高反應性、吸煙、哮喘、下呼吸道感染、急性加重、肺功能快速下降及肺發(fā)育不全是ACOS最重要的危險因素[5,12,14]。

二、ACOS的病因

Chung等[1]通過對9 104例患者的分組研究認為ACOS可能與性別(女)，年齡>60歲，低社會經(jīng)濟地位，接受教育時間<9年，持續(xù)吸煙史，F(xiàn)EV1<50%有關。而與≥25 kg/m2或<18.5 kg/m2的體重指數(shù)無關。

三、ACOS的發(fā)病機理

ACOS可能通過炎癥/免疫機制、結(jié)構(gòu)改變等介導，其特點有：

1. 炎癥特點：asthma合并感染或COPD急性加重時常出現(xiàn)炎癥形式的轉(zhuǎn)化， asthma急性發(fā)作期及重癥asthma患者類似于COPD，以中性粒細胞(IL-4[15]，IL-6[16]，IL-17[17])浸潤為主。部分COPD患者存在嗜酸粒細胞增多[18-21]，且降低氣道嗜酸粒細胞炎癥與COPD嚴重急性加重的減少相關[22]。穩(wěn)定期ACOS患者的痰液中嗜酸粒細胞數(shù)介于單純的COPD患者與單純asthma患者之間[5,23]；典型的ACOS具有類似COPD的炎癥特征，伴中性粒細胞增加及氣道重塑的特征[5]。

表2　5例possible asthma 患者常見特征

注：A代表asthma組，數(shù)字代表患者編號，支持COPD因素計為1，不支持或未查計為0

表3　10例possibly COPD患者常見特征

注：C代表COPD組，數(shù)字代表患者編號，支持asthma因素計為1，不支持或未查計為0

2. 結(jié)構(gòu)改變： COPD患者的病理特征是肺泡實質(zhì)破壞，導致肺氣腫，胰蛋白酶-抗胰蛋白酶失衡和結(jié)構(gòu)細胞凋亡是肺氣腫形成的主要機制[24]；asthma的肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)改變表現(xiàn)為肺泡附著異常和彈性纖維減少。而研究證實asthma患者存在彈力蛋白降解加速和胰蛋白酶表達上調(diào)；與asthma發(fā)病機制有關的IL-13可以誘導小鼠肺氣腫發(fā)生。氣道重塑是asthma的特征，其結(jié)構(gòu)改變與氣道高反應性相關，而隨著疾病進展可導致不可逆氣道阻塞[25]；COPD存在氣道壁增厚，涉及上皮、網(wǎng)狀基底膜、氣道平滑肌和黏液腺。Kitaguchi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ACOS患者胸部HRCT顯示的支氣管壁增厚較單純COPD患者更顯著。

四、ACOS及其相關疾病分型[10]

GOLD指南將ACOS及其相關疾病分為五型：①asthma only；②possible asthma；③ACOS；④possibly COPD；⑤COPD only。其中不難理解asthma、ACOS及COPD的概念，在臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)處于asthma和ACOS中間狀態(tài)的possible asthma的概念可能是懷疑為ACOS而很可能是asthma的診斷，或理解為ACOS偏向于asthma的診斷。同理處于COPD和ACOS中間狀態(tài)的possibly COPD的概念可能是懷疑為ACOS而更可能是COPD的診斷，或理解為ACOS偏向于COPD的診斷。而從兩個概念的來源說，possible與possibly同源，都表示某種可能，暗含了從asthma或COPD向ACOS發(fā)展的中間某一階段，見圖1。

圖1　ACOS相關性疾病間關系圖

五、慢性氣道阻塞性疾病的5步診治流程[10,26]

1. 獲取慢性氣道阻塞性疾病的病史特征：①慢性或復發(fā)性咳嗽、咳痰、呼吸困難或喘息，或反復性急性下呼吸道感染；②既往診斷的asthma或COPD病史；③曾使用吸入性藥物治療史；④吸煙史；⑤職業(yè)危害暴露史。

2. 獲取支持asthma或COPD診斷的特征：通過仔細的病史采集。包括發(fā)病年齡，呼吸道癥狀(特別是起病和發(fā)展變異性、季節(jié)性或周期性、持續(xù)性)，既往史、家族史，吸煙史及煙塵暴露史，肺功能檢測、胸部CT、治療以及對治療的反應。其中：①支持asthma的特征包括：20歲之前發(fā)病，癥狀在數(shù)分鐘、數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)變化，夜間或凌晨加重，活動、情緒誘發(fā)，可變的氣流受限(肺功能、PEF)，癥狀期間肺功能正常，既往診斷，家族史或其他過敏性疾病史，在一段時間內(nèi)癥狀無惡化(有季節(jié)性變化)，可自行好轉(zhuǎn)或?qū)χ夤苁鎻垊┗騃CS治療短期即有反應，胸部影像學檢查正常；②支持COPD的特征包括：40歲之后發(fā)病，治療后癥狀持續(xù)存在，癥狀時好時壞但每天都有和運動性呼吸困難，慢性咳嗽、咳痰發(fā)生在呼吸困難之前而與誘發(fā)因素無關，持續(xù)性氣流受限(支氣管舒張劑后FEV1/FVC<0.7)，癥狀期間肺功能異常，既往診斷過COPD、慢性支氣管炎或肺氣腫，吸煙或煙塵暴露史，在一段時期內(nèi)癥狀慢性惡化，速效支氣管舒張劑只引起有限緩解，胸部影像學檢查示過度充氣征；③具備3個特征或以上則支持診斷，而當同時具有asthma、COPD特征的數(shù)目相等或相似時，考慮ACOS。

3. 肺功能檢測：支氣管舒張劑應用后FEV1/FVC<0.7是COPD診斷所必須，支氣管舒張劑后FEV1與基線相比改善≥12%和200 ml提示可逆性氣流受限，支氣管舒張劑后FEV1與基線相比改善≥12%和 400 ml提示明顯的可逆性，更支持asthma或ACOS的診斷。值得注意的是吸入ICS或長效β2受體激動劑(LABA)后會影響肺功能測量結(jié)果。因此，復查肺功能不但有助于確定診斷，還可以評估對初始治療的反應性。

4. 初始治療：①ACOS默認措施是根據(jù)哮喘開始治療，一般采用ICS和長效支氣管舒張劑的聯(lián)合治療；②支持asthma(asthma only或possible asthma)診斷時不應再未使用ICS的情況下單一使用LABA；③支持COPD(COPD only或possibly COPD)診斷時應給予適當?shù)闹夤苁鎻垊?，不應單一使用ICS；④ACOS治療還包括戒煙，肺康復，接種疫苗，并發(fā)癥治療等。

5. 轉(zhuǎn)診行專業(yè)性診治：包括血嗜酸性粒細胞檢測、痰炎癥細胞分析、呼出氣一氧化氮、變應性檢測(特異性lgE或/和皮膚挑刺試驗)，CT、動脈血氣、氣道反應性檢測等。

五、目前臨床上尚無ACOS診斷的可能原因

客觀原因：嘉和電子病歷平臺醫(yī)生工作站診斷中未設以上三種診斷；醫(yī)?；颊邎箐N診斷中也未設以上三種診斷；主觀原因：臨床醫(yī)生對此重疊綜合征診斷的認識不足；診斷受醫(yī)生主觀因素的影響(尤其是歸類常見特征時，另外并發(fā)肺癌時癥狀及病史易判斷不清)，尚有醫(yī)生對多次住院患者滿足于既往病史的單病種診斷；患者對病史表述不清或某些檢測手段受患者自身狀態(tài)影響。

本研究調(diào)查了目前西京醫(yī)院呼吸科某病區(qū)近半年來對ACOS相關性疾病的診斷，重申了ACOS相關性疾病的五種分型及診斷，特別提出了possible asthma及possibly COPD的概念，為阻斷asthma及COPD向ACOS發(fā)展提供臨床窗口期。并通過對possible asthma如表2的研究發(fā)現(xiàn)，支持COPD最常見特征中，年齡逐年增長因素是不可逆因素，吸煙等嚴重的危險因素暴露及癥狀期間肺功能異常是可逆因素，提出預防措施：改善生活質(zhì)量，降低住院費用，如戒煙、增加肺功能鍛煉(如擴胸運動)等。在對possibly COPD如表3的研究發(fā)現(xiàn)，支持asthma的最常見特征，癥狀可由活動、情緒誘發(fā)，病程有季節(jié)性變化是可逆因素，提出預防措施：避免勞累及受涼，參加有益的社會活動陶冶身心，適時增減衣服避免感冒等。但本研究樣本量仍較小，無法進行組間比較；樣本收集雖按指南進行，但仍受主觀因素影響，如對癥狀的確切判斷，以及對possible asthma及possibly COPD的診斷認識仍顯不足，且本研究對象是住院患者，在發(fā)病率上可能會存在偏倚。

今后研究的方向：①通過對患者及醫(yī)生的問卷調(diào)查或更大樣本研究提出分型的必要性及對治療的影響；②對ACOS的發(fā)病機理的進一步研究；③對ACOS的預防措施及治療的研究；④對asthma及COPD向ACOS轉(zhuǎn)化期限的研究；⑤通過收集病例發(fā)現(xiàn)，ACOS合并肺癌的患者并不少見，大多為腺癌，與支氣管反復損傷及修復過程引發(fā)的瘢痕癌是否相關等。

參考文獻

1朱燕亭, 宋旸, 李少軍, 等. 哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(3)： 377-379.

2Chung JW, Kong KA, Lee JH, et al. Characteristics and self-rated health of overlap syndrome[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 9: 795-804.

3孫永昌. 支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征[J/CD]. 中華哮喘雜志: 電子版, 2012, 6(5): 306-308.

4Mannino DM. Coexisting asthma and COPD: confused clinicians or poor prognosticator?[J]. Chest, 2008, 134(1): 1-2.

5Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD:

what are its features and how important is it?[J]. Thorax, 2009, 64(8): 728-735.

6張海琴, 程齊儉, 萬歡英. 支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診治進展[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志, 2014, 13(2): 219-222.

7Marsh SE, Travers J, Weatherall M, et al. Proportional classifications

of COPD phenotypes[J]. THORAX, 2008, 63(9): 761-767.

8Mcdonald VM, Simpson JL, Higgins I, et al. Multidimensional assessment

of older people with asthma and COPD: clinical management and health status[J]. Age Ageing, 2011, 40(1): 42-49.

9Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life[J]. J Asthma, 2011, 48(3): 279-285.

10Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Updated 2014)[Z]. www.goldcopd. org.

11Global strategy for asthma management and prevention 2014(revision)

[Z]. www. ginasthma. org.

12de Marco R, Pesce G, Marcon A, et al. The coexistence of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD): prevalence and risk factors in young, middle-aged and elderly people from the general population[J]. PLoS One, 2013, 8(5): e62985.

13Louie S, Zeki AA, Schivo M, et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2013, 6(2): 197-219.

14劉宇鵬. 支氣管哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊現(xiàn)象的研究進展[J]. 臨床肺科雜志, 2011, 16(11): 1752-1753.

15Chatila TA. Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis

[J]. Trends Mol Med, 2004, 10(10): 493-499.

16Fu JJ, Mcdonald VM, Gibson PG, et al. Systemic Inflammation in Older Adults With Asthma-COPD Overlap Syndrome[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2014, 6(4): 316-324.

17Bullens DM, Truyen E, Coteur L, et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and granulocytic influx?[J]. Respir Res, 2006, 7: 135.

18Kim SR, Rhee YK. Overlap Between Asthma and COPD: Where the Two Diseases Converge[J]. 2010, 2(4): 209-214.

19Lamblin C, Gosset P, Tillie-Leblond I, et al. Bronchial neutrophilia

in patients with noninfectious status asthmaticus[J]. Am J Respir Crit Care Med,1998, 157(2): 394-402.

20Zeki AA, Oldham J, Wilson M, et al. Statin use and asthma control in patients with severe asthma[J]. BMJ Open, 2013, 3(8): e003314.

21李坤營, 廉桃梅, 馬利軍. 氣道重疊綜合征研究新進展[J/CD]. 中華哮喘雜志: 電子版, 2013, 7(2): 115-119.

22Siva R, Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic airway inflammation

and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial[J]. Eur Respir J, 2007, 29(5): 906-913.

23Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2012, 7: 283-289.

24Spurzem JR, Rennard SI. Pathogenesis of COPD[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2005, 26(2): 142-153.

25Sumi Y, Hamid Q. Airway remodeling in asthma[J]. Allergol Int, 2007, 56(4): 341-348.

26孫永昌. 哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南解讀[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志, 2014, 13(4): 325-329.

(本文編輯：王亞南)

李超，方圓，李志奎. 哮喘-COPD重疊綜合癥相關性疾病166例分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 704-709.

【摘要】目的調(diào)查目前臨床醫(yī)生對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合癥(ACOS)診斷的認識，重申ACOS相關性疾病的五種分型及診斷，為臨床對ACOS及相關疾病的進一步研究提供理論依據(jù)。方法利用嘉和電子病歷平臺醫(yī)生工作站回顧性研究2015年1月1日至2015年5月22日西京醫(yī)院呼吸科收治的166例患者的臨床資料：包括支氣管哮喘患者40例，哮喘患者3例及慢性阻塞性肺疾病(COPD)66例，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者53例，慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染4例。按GOLD指南通過對患者發(fā)病年齡、現(xiàn)病史(呼吸癥狀的類型、病程)、既往史或家族史、肺功能檢測、胸部CT檢查結(jié)果重新診斷分析，并與原診斷對比。結(jié)果臨床上尚無ACOS的診斷，僅有支氣管哮喘急性發(fā)作期合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診斷。以指南標準診斷后發(fā)現(xiàn)43例哮喘患者中，15例為單純asthma，5例為possible asthma，23例為ACOS(其中3例漏診為單純asthma)；123例COPD患者中，95例為單純COPD，10例為possibly COPD，18例為ACOS。即166例病例中，標化后百分比，asthma占17%，possible asthma占6%，ACOS占34%，possibly COPD占4%，單純COPD占39%。結(jié)論目前臨床上對ACOS診斷的認識不足，對ACOS的治療還停留在對支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的單病診治上，需對ACOS及相關疾病進一步研究。

【關鍵詞】支氣管哮喘；肺疾病，慢性阻塞性；哮喘-COPD重疊綜合征

Clinical analysis of asthma-COPD overlap syndrome in 166 cases reportersLiChao,FangYuan,LiZhikui.DepartmentofRespiratory,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China

Correspondingauthor：LiZhikui,Email:lizhikui@fmmu.edu.cn

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical diagnosis of asthma-COPD overlap syndrome (ACOS), to reaffirm the five kinds of ACOS related diseases, and to provide a theoretical basis for further research on ACOS and its related diseases. MethodsThe retrospective study from January 1, 2015 to date May 22, 2015, in Xijing Hospital were 166 cases of clinical data: 40 cases of patients with bronchial asthma, 3 cases of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 66 cases, chronic obstructive pulmonary disease acute exacerbation in patients with 53 cases, chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary infection in 4 cases by Jiahe electronic medical record platform doctor workstation. According to GOLD guidelines for patients with age, current history (type of respiratory symptoms, duration), past history or family history, pulmonary function testing, chest CT examination results, we compared thier diagnosis and analysis with the original diagnosis. Resultsthere was no diagnosis of ACOS in clinic, and the diagnosis of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation of bronchial asthma. In 43 patients with asthma, 15 were asthma, 5 were possible asthma, 23 were ACOS, 3 were asthma, In 123 patients with COPD, 95 were COPD, 10 were possibly COPD, 18 were ACOS. In 166 cases, the percentage of asthma was 17%, possible asthma 6%, ACOS 34%, possibly COPD 4%, COPD 39%. Conclusionthe clinical diagnosis of ACOS is insufficient, and the treatment of ACOS is still in the treatment of bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Further study on ACOS and its related diseases is needed.

【Key words】Bronchial asthma;Chronic obstructive pulmonary disease;Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome

(收稿日期：2015-06-07)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：李志奎，Email: lizhikui@fmmu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金資助(81070028)
作者單位： 710032 西安，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院呼吸科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.007