依折麥布在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的應用評價

寧文娜，張大慶*，趙 琳

依折麥布在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的應用評價

寧文娜1，張大慶1*，趙 琳2

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是危害人類健康的主要疾病，在強化他汀治療后，雖可顯著降低心血管風險，但是仍存在其他風險。近年來，有關依折麥布與他汀類藥物聯(lián)用治療ASCVD的研究，證實了EZ作為非他汀藥物，可降低LDL-C水平，減少心血管事件，并確認了EZ的安全性。本文對此進行綜述。

依折麥布；他汀類藥物；膽固醇；動脈粥樣斑塊；心腦血管終點事件

0 引言

2013年，美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合頒布的《成人降膽固醇治療降低ASCVD(動脈粥樣硬化性心血管疾病)風險指南》[1]指出，ASCVD包括急性冠狀動脈綜合征(ACS)、心肌梗死(MI)病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀血管重建、動脈粥樣硬化源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)以及外周動脈疾病或外周血管重建。ASCVD是由多重因素所致的慢性進展性疾病，其危險因素包括家族史、性別、年齡等不可控制性因素及高膽固醇血癥、吸煙、高血壓、糖尿病、肥胖等可控制性因素兩大類。經(jīng)遺傳學和臨床流行病學證實，血清膽固醇的升高是導致ASVCD的獨立危險因子。因此，降低血清膽固醇(尤其是LDL-C)成為防治ASCVD的核心策略。

目前，調脂藥物包括6大類，膽固醇生物合成酶抑制劑(如他汀類)、膽酸螯合劑(如膽消胺)、苯氧酸類(如貝特類)以及其他可以升高HDL-C的藥物(如煙酸類)、膽固醇吸收抑制劑以及中藥來源的降血脂藥物。其中，他汀類藥物是最廣泛、最有效的降脂藥物，是血脂異常藥物治療的基石，也被稱為“血管清道夫”。

Christopher等[2]及De Lemos等[3]研究表明，早期長期的他汀類藥物治療可減少ACS患者心血管事件的發(fā)生率，且對ASCVD的二級預防有重要意義。在西蘇格蘭冠狀動脈預防研究(WOSCOPS)中[4]，隨訪5年的結果驗證了他汀類藥物在ASCVD一級預防中的重要價值。在AHA 2014年會上，Chris J.Packard博士公布了隨訪20年的數(shù)據(jù)，結果提示，堅持5年他汀類藥物治療可持續(xù)減少心血管事件發(fā)生，證實應用他汀類藥物進行ASCVD一級預防可以長期獲益。

中國血脂異常調查研究(DYSIS)[5]結果顯示，他汀類藥物治療后，仍有48.5% 的患者血中LDL-C未達到治療目標值。在強化他汀類藥物治療后，雖能顯著降低心血管風險，但仍存在著剩余風險。2012年，美國FDA通告他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病(DM)和升高血糖的風險。既往研究中，在他汀類藥物治療的基礎上加用煙酸、貝特類藥物和CETP抑制劑，未能產(chǎn)生額外的臨床獲益。依折麥布(EZ)，作為新型膽固醇吸收抑制劑，其臨床效能存在爭議。

1 EZ的作用機制

1.1 降脂的作用機制 機體膽固醇自穩(wěn)機制由食物膽固醇的吸收及內源性膽固醇合成、膽汁酸和膽固醇的膽道排泄之間的平衡共同維持，任何環(huán)節(jié)異常均可破壞平衡，導致膽固醇在組織和血液中堆積。人體內的膽固醇主要來源于內源性合成及外源性吸收兩個途徑。其中，內源性合成主要包括肝臟(肝臟生物轉化)、腸道、腎上腺皮質和生殖組織在內的人體內所有組織合成膽固醇,約占2/3。外源性吸收主要來自于腸道內飲食和膽汁，并經(jīng)腸道吸收和轉運到達肝臟,約占1/3。EZ主要通過抑制小腸絨毛細胞的刷狀緣上的NPC1Ll轉運蛋白的活性[6]，從而抑制膽固醇外源性的吸收途徑，使經(jīng)腸道吸收和轉運到達肝臟的膽固醇減少。同時，在靈長類動物肝細胞朝向膽汁的毛細膽管膜上也存在NPC1L1轉運蛋白，通過制備肝細胞上表達人NPC1L1蛋白的轉基因鼠的試驗，證實了EZ通過抑制其活性，減少膽汁中的膽固醇向肝細胞轉運[7]。這兩種途徑均使肝臟膽固醇儲存減少，導致肝臟LDL受體合成增加，加速LDL代謝，從而使血漿LDL-C水平降低。同時，它不影響肝臟膽固醇的合成及膽酸的排泄，也不影響小腸對三酰甘油、脂肪酸、膽汁酸和脂溶性維生素A、D的吸收。

1.2 降脂外的作用機制 高危高膽固醇血癥患者以脂肪組織激素的產(chǎn)生異常為特征，在對19個高危高膽固醇血癥患者進行30 d的EZ/辛伐他汀(10/40 mg/d)聯(lián)合治療后，其瘦素、內臟脂肪因子、腫瘤壞死因子-α、游離脂肪酸、C反應蛋白均降低，脂聯(lián)素升高。由此可見，短期的EZ與他汀類聯(lián)合治療可以在一定程度上恢復血漿中脂肪因子水平，并抑制低水平的炎癥[8]。

將14只20周齡高脂飲食的C57BL/6J亞系小鼠分為2組：一組繼續(xù)高脂飲食，另一組在其基礎上每天給予5 mg/kg EZ。隨訪4周后,發(fā)現(xiàn)EZ可通過降低CD36基因的表達來減少胰島素抵抗、高胰島素血癥以及脂肪變性。表明EZ可有效治療非酒精性脂肪性肝病[9]。

NPC1L1表達于巨噬細胞膜上，EZ抑制巨噬細胞對氧化修飾型LDL的吸收(-50%)，從而有效減少泡沫細胞的形成，所以在動脈粥樣硬化的過程中可能起到一定的抑制作用[10]。同時，在EZ對兔動脈粥樣硬化作用的實驗研究發(fā)現(xiàn)，EZ可能是通過對PKC/CD36/perilipin/ABCA1脂質蓄積調控子的影響，發(fā)揮有效的動脈粥樣硬化功能[11]。這兩個實驗分別從不同角度闡明了EZ抗動脈粥樣硬化的作用機制。

1.3 代謝途徑 口服后EZ大部分在小腸和肝臟經(jīng)葡萄糖醛酸化快速代謝為有藥理活性的EZ葡萄糖醛酸苷(EZ-Glu)。EZ-Glu在服藥后1～2 h內達到平均血漿峰濃度，而EZ則在4～12 h出現(xiàn)平均血漿峰濃度。由于EZ不溶于注射用水性介質中，故無法測得其絕對生物利用度。血液中的EZ和EZ-Glu分別約占總量的10%～20%和80%～90%，血漿蛋白結合率分別為99.7%和88%～92%。血漿濃度-時間曲線顯示有多峰現(xiàn)象，提示存在腸肝循環(huán)[12]，故EZ和EZ-Glu均消除緩慢，t1/2約為22 h。EZ主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合(Ⅱ相反應)，極小量EZ進行氧化代謝(Ⅰ相反應)，并隨后由膽汁及腎臟排出。同時EZ不通過細胞色素P450酶系代謝，故與臨床上多類藥物無相互作用，特別是對他汀類藥物的藥代動力學無顯著影響。

2 臨床應用評價

2.1 降脂作用

2.1.1 單用EZ 在8個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗薈萃分析中[13]，2 722例雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥患者隨機給予EZ 10 mg/d或安慰劑。持續(xù)至少12周后，與安慰劑對比，較基線水平，LDL-C降低18.58%，TG降低8.06%，TC降低13.46%，并且HDL增加了3.0%(P<0.000 01)，證明EZ有顯著的降脂作用。

2.1.2 EZ與其他藥物聯(lián)用 對比一系列臨床研究可見，EZ可顯著降低LDL-C水平，但其降幅遠不如他汀類藥物降低LDL-C的幅度。目前，臨床研究主要集中在EZ與其他類型降脂藥物的聯(lián)合治療。

在前瞻性J-COMPATIBLE研究中[14]，給予665例血脂異常患者苯扎貝特(400 mg/d)+EZ (10 mg/d)聯(lián)合治療，隨訪12周后，藥物不良反應的發(fā)生率為6.4%。從基線水平至末次觀測值結轉水平，LDL-C、TG及non-HDL-C分別降低了17.4%、40.5%、21.6%，同時HDL升高了8.8%(P<0.001)。所以EZ與非諾貝特聯(lián)合治療有良好的安全性和有效性。

128例ACS患者隨機分為高劑量瑞舒伐他汀(20 mg)或者EZ/辛伐他汀(10/40 mg)的對照治療中[15]，隨訪1個月后，結果顯示，兩組HDL-C、LDL-C比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但EZ/他汀類聯(lián)合治療組肌痛的發(fā)生率比對照組減少了15%，表明EZ與中等強度的他汀類藥物聯(lián)合治療與高強度他汀類藥物療效一致，且安全性好。所以，對于高劑量他汀類藥物不能耐受的ASVCD患者，可選擇EZ與他汀類藥物聯(lián)用進行降脂治療。

2.2 對動脈粥樣硬化病變的作用 在EZ聯(lián)合辛伐他汀治療家族性高膽固醇血癥加速動脈粥樣硬化斑塊消退研究(Ezetimibe and simvaststin in hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression trial,ENHANCE)中[16]，對720例雜合子家族性高膽固醇血癥患者進行EZ/辛伐他汀(10/80 mg/d)聯(lián)合治療或單用辛伐他汀(80 mg/d)對照治療，6、12、18、24個月后測量平均頸動脈內-中膜厚度(CMIT)。結果顯示，聯(lián)合治療組LDL降幅為55.6%，優(yōu)于對照組(P<0.01)；超敏C反應蛋白(hs-CRP)的降幅為49.2%，亦優(yōu)于對照組(P<0.01)，但兩組CMIT降低值比較差異無統(tǒng)計學意義(0.011 mm vs. 0.006 mm，P=0.29)。

Luo等[17]對84例伴有頸動脈粥樣硬化的高膽固醇血癥老年患者給予阿托伐他汀(20 mg/d)或EZ/阿托伐他汀(10/20 mg/d)，共12個月。結果顯示，兩組LDL-C的降幅(16.92% vs.29.36%)、hs-CRP的降幅(28.95% vs.38.50%)、CMIT的降幅(8.94% vs.19.05%)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)?？赡苁且驗镋NHANCE實驗治療結束后沒有達到逆轉斑塊的LDL-C水平(1.8 mmol/L)，大部分患者在入組前已接受過他汀類等藥物治療，使CMIT處于極低的邊緣，隨訪時間過短以及采用頸動脈超聲檢查中難免會存在偏差有關。因此，美國心臟協(xié)會和美國脂質協(xié)會發(fā)表聲明指出[18]，ENHANCE研究的設計及入選人群存在一定局限性，此研究不能影響目前臨床強化降脂策略。

2.3 對心腦血管終點事件的作用 目前，以臨床終點事件為目的EZ聯(lián)合他汀類藥物的大型臨床研究主要有SEAS研究、SHARP研究及IMPROVE-IT研究等，但其長期臨床效益有待進一步研究。

在辛伐他汀/EZ聯(lián)合用藥對主動脈瓣膜狹窄的患者強化降脂的研究(Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis，SEAS)中[19-20]，納入1 873例輕中度、無臨床癥狀的主動脈狹窄患者，并隨機分配到EZ/辛伐他汀治療組(10/40 mg)或安慰劑組進行對照治療，平均隨訪4年，主要復合終點事件是由心血管死亡、主動脈瓣置換術、非致死性MI、主動脈瓣狹窄進展導致充血性心力衰竭、冠狀動脈旁路移植術、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、因不穩(wěn)定性心絞痛(UA)住院與非出血性腦卒中所組成的復合終點。結果顯示，與安慰劑組相比，EZ/辛伐他汀治療組患者LDL-C水平較基線降低61.3%，但兩組主要復合終點事件發(fā)生率(35.3% vs.38.2%)及主動脈瓣疾病事件(32.6% vs.35.1%)比較差異無統(tǒng)計學意義，缺血性心血管疾病事件降低了4.4%。表明EZ聯(lián)合他汀類藥物雖能顯著降低LDL-C水平以及動脈粥樣硬化事件的發(fā)生率，但是不能延緩主動脈狹窄的進程。

心腎保護性研究(Study of heart and renal protection，SHARP)[21]將9 438例慢性腎功能不全患者隨機分配到EZ/辛伐他汀治療組(10/20 mg/d)或安慰劑組，平均隨訪4.9年。結果顯示，兩組平均LDL-C水平差值為0.85 mmol/L，且首次嚴重動脈粥樣硬化性事件發(fā)生率減少17%。針對170 000例患者進行的26個隨機試驗的薈萃分析[22]的CTT數(shù)據(jù)顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件年發(fā)生率減少20%，說明SHARP研究中，EZ與他汀類藥物聯(lián)用的效果與大劑量他汀治療的效果相似，且療效與LDL-C降低的絕對幅度成比例。所以，對于大劑量他汀類不能耐受的CKD患者，可選用EZ聯(lián)合他汀類治療。

2014年11月AHA年會公布結果的有關進一步降低終點事件的葆至能療效國際試驗(Improved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT)[23]，將18 144例ACS后穩(wěn)定患者隨機分配到辛伐他汀(40 mg/d)單獨治療組或辛伐他汀/EZ (40/10 mg/d)聯(lián)合治療組。平均隨訪6年，共5 250例次臨床事件，主要終點為CVD、MI、因UA住院、血運重建(隨機后>30 d)或卒中。結果顯示，聯(lián)合治療組的LDL-C水平低于單獨治療組(54 mg/dL vs.69 mg/dL)，且聯(lián)合治療組與單獨治療組相比，主要終點事件降低了6.4% (32.7% vs.34.7%，P=0.016)。在復合終點的單一組分中，MI和缺血性腦卒中降低最顯著，其中MI降低了13% (13.1% vs.14.8%,P=0.002)，缺血性卒中降低了21% (3.4% vs.4.1%，P=0.008)。CVD、非致死性MI或卒中風險降低了10% (20.4% vs.22.2%，P=0.003)，但加用EZ未能降低全因死亡率(15.4% vs.15.3%，P=0.782)。與CTT數(shù)據(jù)[22]比較，顯示聯(lián)合治療組每下降1 mmol/L LDL-C產(chǎn)生的臨床療效與他汀類治療的臨床療效是一致的。同時，IMPROVE-IT的實際治療(OT)分析進一步支持 ITT 結果，即EZ聯(lián)合他汀治療減少主要心血管事件且安全性一致。IMPROVE-IT研究表明了EZ可降低LDL-C水平，減少心血管事件。同時，確認了EZ的安全性，可以為未來的指南更新提供參考價值。

3 安全性評價

Knopp等[24]研究結果顯示，EZ組與對照組的耐受性和不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。在EZ對心血管事件影響的臨床研究中，EZ與他汀類聯(lián)合治療組與對照組間不良反應及癌癥發(fā)生率相比較，總結見表1[19-21,23]。

表1 EZ對心血管事件影響的臨床研究中安全性比較(%)

注：ULN：正常值上限

由表1可知，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，證實EZ與他汀類聯(lián)合治療的安全性。但SEAS研究[19-20]結果顯示，聯(lián)合治療組的癌變率比安慰劑組高(11.1% vs.7.5%，P=0.01)。根據(jù)以往對于癌癥的研究與認知，藥物所致癌癥一定是傾向于某一特定的種類，并且患病風險也應隨時間延長而增高，SEAS研究的結果與此不符[25]。同時，SHARP研究[21]以及IPROVE-IT研究[23]結果支持EZ不具有癌變效應。比較這3個實驗的樣本量和隨訪時間可知，后兩者的結果更具有說服力。并且，F(xiàn)DA報道的藥品上市后數(shù)據(jù)分析顯示，EZ與其他降脂藥物的癌變率比較，結果并不支持EZ具有癌變風險(2.9/106 vs.3.1～5.1/106 )[26]。

但是，EZ也具有臨床應用的局限性，懷孕或哺乳婦女、中至重度肝功能損傷患者以及10歲以下兒童禁用此藥。其中，活動性肝病或不明原因的血清轉氨酶持續(xù)升高的患者禁止合用EZ和他汀類。

4 應用前景

ASCVD屬心血管事件高發(fā)人群，經(jīng)強化降膽固醇治療后，大劑量他汀類藥物雖能顯著降低心血管風險，但仍存在著剩余風險。同時，其降低膽固醇的作用有限，難以突破“6%規(guī)則”的限制，且在人群中隨劑量的增大后，耐受性和不良反應增多。EZ能顯著降低LDL-C水平。EZ聯(lián)合他汀類藥物治療后，能進一步有效降低LDL-C水平，使血脂達標率升高。近期公布的IMPROVE-IT研究結果也證實了EZ與他汀類藥物聯(lián)用可以減少心血管事件，且安全性良好，這將進一步推動EZ在臨床中的廣泛應用。因此，對于經(jīng)合理飲食控制和常規(guī)劑量他汀類藥物治療后，膽固醇水平仍不能達標者，或者不能耐受以及不適于他汀類藥物治療的患者，可選擇EZ與他汀類藥物聯(lián)合治療。

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Comment on application of ezetimibe in the atherosclerotic cardiovascular disease

NING Wen-na1,ZHANG Da-qing1*,ZHAO Lin2

(1.Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.College of Pharmacy of China Medical University,Shenyang 110122,China)

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the main disease to harm the health of human.Although intensive therapy of statins can significantly reduce the cardiovascular risk in ASCVD patients,but there are still a lot of residual risks.In recent years,a series of clinical trials about the combination of EZ and statins have confirmed that EZ can lower the level of LDL-C and reduce cardiovascular events with good safety.The articles review the related clinical trials.

EZ;Statins;Cholesterol;Arterial atheromatous plaque;Cardiovascular endpoint events

2014-10-11

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004；2.中國醫(yī)科大學藥學院，沈陽 110122

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508029