丹參酮ⅡA的藥理作用及疾病治療的最新進(jìn)展

閆 俊，馮 娟,楊 雪，黃 磊

丹參酮ⅡA的藥理作用及疾病治療的最新進(jìn)展

閆 俊，馮 娟*,楊 雪，黃 磊

丹參酮ⅡA是中藥丹參的主要成分，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等藥理作用，目前廣泛用于臨床心腦血管疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA還有具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗多種臟器纖維化等作用。本文在介紹丹參酮ⅡA治療心血管疾病和神經(jīng)保護(hù)作用的基礎(chǔ)上，對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外丹參酮ⅡA其他方面的藥理學(xué)作用及疾病治療方面的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

丹參酮ⅡA；心血管保護(hù)；神經(jīng)保護(hù)；抗腫瘤；免疫調(diào)節(jié)

0 引言

丹參酮ⅡA是我國(guó)傳統(tǒng)中藥丹參的主要成分之一。丹參酮ⅡA不溶或微溶于水，易溶于二甲基亞砜、乙醇等有機(jī)溶劑。由于含有醌型結(jié)構(gòu)，易被氧化還原，具有多種生理活性。丹參酮ⅡA主要用于心腦血管疾病。由于其水溶性低，丹參酮ⅡA的水溶性衍生物丹參酮ⅡA磺酸鈉也已被用于治療心絞痛和心肌梗死。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)丹參酮 ⅡA的藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行了更為深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一些新的藥理作用，也使得其在防治疾病方面的廣泛應(yīng)用成為可能。本文對(duì)丹參酮ⅡA的藥理作用和應(yīng)用研究近況進(jìn)行總結(jié)。

1 丹參酮ⅡA在治療心血管方面的研究應(yīng)用

1.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂類(lèi)代謝的異常以及血管內(nèi)皮損傷等多種因素密切相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化最基本的病理變化是動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，丹參酮ⅡA通過(guò)抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種途徑抗動(dòng)脈粥樣硬化[1]。見(jiàn)圖1。

圖1 丹參酮ⅡA抗動(dòng)脈粥樣硬化藥理機(jī)制的簡(jiǎn)圖

炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起重要作用，粘附因子、趨化因子、細(xì)胞因子等促炎性的物質(zhì)促使循環(huán)中單核細(xì)胞聚集，在血管內(nèi)皮下增多的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，在清道夫受體介導(dǎo)下巨噬細(xì)胞吞噬氧化的脂類(lèi)物質(zhì)成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞聚集形成動(dòng)脈粥樣硬化病灶的中心部分，釋放促炎性的細(xì)胞因子，進(jìn)一步使T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、肥大細(xì)胞聚集在病灶處，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs(MMP-9、MMP-2等)可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。Xu等[3]發(fā)現(xiàn)，在ApoE敲除的高膽固醇飲食的小鼠模型里，丹參酮ⅡA 可以減少主動(dòng)脈竇和前主動(dòng)脈中動(dòng)脈粥樣硬化病變的面積，減少病變部位巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以及IL-6(白介素-6)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)的分泌，增加平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白的含量，同時(shí)下調(diào)主動(dòng)脈中NF-κB(核轉(zhuǎn)錄因子)和MMP-9的表達(dá)，增加了斑塊的穩(wěn)定性，通過(guò)抗炎機(jī)制抗動(dòng)脈粥樣硬化。

氧化應(yīng)激的加劇促進(jìn)脂類(lèi)物質(zhì)被氧化，使體內(nèi)氧化脂類(lèi)增加，人體內(nèi)最主要的氧化脂類(lèi)是氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)。丹參酮ⅡA可以一方面顯著抑制LDL的氧化，減少血漿中oxLDL，另一方面抑制凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體(LOX-1)、清道夫受體(SR-A、CD36)的表達(dá)，通過(guò)這兩方面減少巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL，也就減少了泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)一步減少動(dòng)脈粥樣塊的形成[4]。丹參酮ⅡA還能提高Nrf2等多種抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄因子的活性，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)等抗氧化酶的表達(dá)，減輕由抗氧化酶引起的氧化應(yīng)激，從而通過(guò)抗氧化機(jī)制來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化[5]。

研究表明，丹參酮ⅡA抑制脂質(zhì)在動(dòng)脈中的沉積，減少血清中總膽固醇、三酰甘油、LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)，增加血清中的高密度脂蛋白(HDL)，發(fā)揮調(diào)脂、降脂作用，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成[6]。

血管內(nèi)皮的損傷曾被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化形成的第一步，內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加以及功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。丹參酮ⅡA能夠抵抗氧化應(yīng)激引起的人血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，通過(guò)增加抗凋亡蛋白Bcl-2、減少促凋亡蛋白Bax 和caspase-3、下調(diào) Bax/Bcl-2的比例和減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而緩解動(dòng)脈粥樣硬化[7]。 血中的淀粉樣β蛋白(Aβ)可以通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、影響細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)代謝等途徑引起動(dòng)脈粥樣硬化。丹參酮ⅡA可以干擾血小板淀粉前蛋白(APP)的代謝，減少淀粉樣β蛋白，從而達(dá)到治療動(dòng)脈粥樣硬化的效果[8]。

1.2 心臟保護(hù) 大量的隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，與單用常規(guī)西藥相比，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉可以明顯減輕急性心肌梗死以及心絞痛患者的臨床癥狀，改善患者的心律失常，減少死亡病例數(shù)且不良反應(yīng)少[9-10]。丹參酮ⅡA磺酸鈉已經(jīng)被列為一種改善心絞痛和心肌梗死的藥物在臨床上應(yīng)用。

在2015年，研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA作為植物雌激素有望通過(guò)激素代替療法治療心血管疾病。丹參酮ⅡA與17β-雌二醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可以與雌激素受體結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，抑制體內(nèi)的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善絕經(jīng)后女性心血管疾病的病情[6]。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法可以有效縮小心肌梗死的面積，并且有助于心功能的改善。但是由于只有少部分的細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移進(jìn)入病變部位的心肌，并且轉(zhuǎn)移的細(xì)胞不易存活，因此，影響了此療法的治療效果[11-12]。在大鼠心肌梗死的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法治療心肌梗死，可以顯著減少心肌梗死的面積，提高轉(zhuǎn)移的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活率，并通過(guò)上調(diào)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 ：趨化因子受體-4軸促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌缺血部位遷移，從而治療心肌缺血，達(dá)到心臟保護(hù)的作用[13]。

肺動(dòng)脈高血壓是一種由慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停等多病因?qū)е碌?，慢性進(jìn)展性疾病，最終將會(huì)導(dǎo)致右心室肥厚和右心衰竭。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的電壓門(mén)控鉀離子通道在肺動(dòng)脈高血壓發(fā)病中起到了重要作用。急性缺氧可以抑制電壓門(mén)控鉀離子通道的活性，甚至可以導(dǎo)致通道的關(guān)閉。慢性缺氧可以下調(diào)通道的數(shù)量。兩者都使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡減少、增殖增加，從而加重肺動(dòng)脈高血壓病情[14]。最新研究表明，丹參酮ⅡA可以對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)電壓門(mén)控鉀離子通道的數(shù)量及功能有明顯的恢復(fù)作用，進(jìn)而減輕肺動(dòng)脈壁的重塑，從而緩解肺動(dòng)脈高血壓帶來(lái)的心臟損害[15]。

2 丹參酮ⅡA在神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面的應(yīng)用

2.1 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧性損傷 丹參酮ⅡA具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、抗炎、抗氧化的性質(zhì)，不僅在循環(huán)系統(tǒng)疾病中廣泛應(yīng)用，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也有著顯著的治療作用。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，丹參酮ⅡA能夠治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、缺血性腦卒中、腦梗死且治療效果顯著，并在臨床上已經(jīng)應(yīng)用。

在抗凋亡方面，丹參酮ⅡA可以通過(guò)激活細(xì)胞凋亡的相關(guān)通路，保護(hù)神經(jīng)元抵抗淀粉樣β蛋白引起的細(xì)胞毒性[16]。丹參酮ⅡA還可以增加缺血的脊髓中Bcl-2 的表達(dá)，通過(guò)抗凋亡機(jī)制來(lái)降低缺血再灌注導(dǎo)致的損傷[17]。在抗炎方面，丹參酮ⅡA可以通過(guò)減弱白細(xì)胞的激活，保護(hù)血腦屏障抵抗白細(xì)胞有關(guān)的缺氧復(fù)氧損傷[18]。在抗氧化和調(diào)節(jié)代謝方面，丹參酮ⅡA可以提高腦缺氧病灶中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性，減少丙二醛的含量，有效緩解氧化應(yīng)激[19]。丹參酮ⅡA還可以增強(qiáng)神經(jīng)元的三磷酸腺苷酶和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶活性，改善能量代謝的平衡，同時(shí)保持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)元[20]。

谷氨酸是人腦內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，參與神經(jīng)元的興奮作用，但是過(guò)高濃度的谷氨酸可以引起許多病理改變，如鈣超載，線粒體功能失調(diào)，氧化應(yīng)激，引起并加重腦的缺血缺氧性損傷。丹參酮ⅡA可以有效調(diào)節(jié)缺血的大腦皮層和海馬中谷氨酸濃度，使谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸保持平衡，從而減輕神經(jīng)興奮毒性引起的神經(jīng)元的損傷[21]。

在腦缺血情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖、激活等變化，最終導(dǎo)致壞死組織周?chē)z質(zhì)瘢痕的形成，而膠質(zhì)瘢痕可以破壞神經(jīng)元軸突的正常生長(zhǎng)。Zhou等[22]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠抑制由于腦缺血引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少膠質(zhì)瘢痕的形成，從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用。

2.2 治療阿爾茨海默病 近年來(lái)，大量的在體、離體實(shí)驗(yàn)表明，丹參酮ⅡA對(duì)阿爾茨海默病有治療作用。在2014年，Jiang等[23]在阿爾茨海默病的大鼠的模型中發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg丹參酮ⅡA可以減少阿爾茨海默病引起的一氧化氮、過(guò)氧亞硝基陰離子的釋放，同時(shí)減少大鼠海馬的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、MMP-2、NF-κB的表達(dá)，改善學(xué)習(xí)和記憶能力，通過(guò)抗氧化機(jī)制來(lái)治療阿爾茨海默病。

Aβ多肽的錯(cuò)誤折疊和聚集形成淀粉樣纖維是阿爾茨海默病的主要發(fā)病機(jī)制之一，用Aβ刺激大鼠的嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞系PC-12已經(jīng)作為研究阿爾茨海默病的模型而廣泛應(yīng)用。Dong等[24]在用Aβ(25-35)刺激PC-12細(xì)胞后引起了細(xì)胞的凋亡，而用丹參酮ⅡA治療24 h后，凋亡細(xì)胞的數(shù)量減少，細(xì)胞的生存力明顯增強(qiáng)，丹參酮ⅡA通過(guò)激活PI3K/Akt通路對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，從而治療阿爾茨海默病。

2.3 治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病 近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過(guò)抑制膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少炎性細(xì)胞因子表達(dá)，下調(diào)氧化應(yīng)激等途徑改善神經(jīng)性疼痛[25-26]。此外，丹參酮ⅡA可以在體外促進(jìn)神經(jīng)元的再生和增殖[27]。在動(dòng)物模型中，丹參酮ⅡA對(duì)糖尿病神經(jīng)功能受損、脊髓外傷后的運(yùn)動(dòng)功能受損、驚厥等疾病也有一定的治療作用[28-30]。

3 丹參酮ⅡA在抗腫瘤方面的應(yīng)用

近年來(lái)大量科學(xué)研究聚焦于丹參酮ⅡA對(duì)腫瘤的治療，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、腎癌、胃癌等。丹參酮ⅡA可以通過(guò)多種途徑來(lái)治療腫瘤。丹參酮ⅡA可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡以及自噬性的死亡，還能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。是一種很有前途的防治腫瘤的藥物。

Munagala等[31]研究證明，丹參酮ⅡA可以抑制人類(lèi)宮頸癌細(xì)胞系癌基因中人乳頭狀瘤病毒 E6 和人乳頭狀瘤病毒E7的表達(dá)，并且增加p53 等抑癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax等與凋亡密切相關(guān)的蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而防治宮頸癌及其他人乳頭狀瘤病毒感染有關(guān)的癌癥。

Yun等[32]在2014年的丹參酮ⅡA治療白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以激活 KBM-5白血病細(xì)胞腺苷酸活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，抑制mTOR和p70S6K，引起腫瘤細(xì)胞的自噬性細(xì)胞死亡，從而治療白血病。

丹參酮ⅡA還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化。骨髓祖細(xì)胞分化形成成熟的粒細(xì)胞需要在一些必要的轉(zhuǎn)錄因子的激活下進(jìn)行，如C/EBPβ。CHOP可抑制C/EBPβ調(diào)節(jié)的骨髓細(xì)胞的分化。全反式維甲酸就是通過(guò)調(diào)節(jié)二者的平衡來(lái)治療白血病。而近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過(guò)上調(diào)C/EBPβ的活性，下調(diào)CHOP的活性，促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞的分化，因此有望成為治療全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒細(xì)胞性白血病的有效藥物[33]。

P-糖蛋白與多種藥物的耐藥有關(guān)，可以導(dǎo)致乳腺癌、宮頸癌等腫瘤對(duì)化療藥物紫杉醇產(chǎn)生耐藥性[34]。丹參酮ⅡA能夠下調(diào)P-糖蛋白的表達(dá)，同時(shí)激活線粒體有關(guān)的凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，抵抗紫杉醇的耐藥性，治療腫瘤[35]。

脫氧核酸嘧啶內(nèi)切酶在多種腫瘤中呈高表達(dá)，并且與DNA修復(fù)、氧化還原反應(yīng)密切相關(guān)，影響p53等與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)代謝、耐藥、血管生成有關(guān)因子的表達(dá)，與腫瘤患者復(fù)發(fā)增加、生存期縮短、預(yù)后不良有密切聯(lián)系[36-37]。丹參酮ⅡA可以通過(guò)破壞脫氧核酸嘧啶內(nèi)切酶的功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，增強(qiáng)電離輻射和化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[38]。

丹參酮ⅡA可以通過(guò)下調(diào)前列腺癌細(xì)胞中雄激素受體抗前列腺癌[39]；通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路抑制MMP-2、MMP-9的活性，有效抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[40]。

4 丹參酮ⅡA在炎癥相關(guān)疾病和免疫調(diào)節(jié)方面的應(yīng)用

丹參酮ⅡA能夠抑制病理生理異常的免疫炎癥反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的功能和數(shù)量，以及相關(guān)的細(xì)胞因子分泌，減少組織損傷。

Zhang等[41]研究顯示，在脂多糖誘發(fā)的急性肺炎小鼠模型中，丹參酮ⅡA可以抑制呼吸道上皮細(xì)胞黏蛋白1的表達(dá)，減少支氣管肺泡灌洗液中角質(zhì)細(xì)胞趨化因子、TNF-α的水平以及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，通過(guò)對(duì)呼吸道的抗炎作用來(lái)預(yù)防急性肺炎。Yu等[42]在同種異體皮膚移植的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，5 mg/kg的丹參酮ⅡA磺酸鈉可以顯著提高移植皮膚的生存時(shí)間，減少同種移植物內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，下調(diào)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，以及受體大鼠外周血CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的比例。丹參酮ⅡA磺酸鈉有望成為一種改善同種異體移植排斥的新藥，甚至可能用于治療Th1細(xì)胞有關(guān)的免疫性疾病。樹(shù)突細(xì)胞作為一種抗原呈遞細(xì)胞，可以促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和激活，在適應(yīng)性免疫中至關(guān)重要。

丹參酮ⅡA可以抑制樹(shù)突細(xì)胞的成熟，減弱樹(shù)突細(xì)胞刺激T細(xì)胞增殖和分泌IL-12、IL-1等促炎性細(xì)胞因子的能力[43]。自然殺傷細(xì)胞在先天性和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。在IL-15的刺激下，丹參酮ⅡA可以促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的成熟和分化[44]。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性的炎癥性疾病，以滑膜增生和進(jìn)展性的關(guān)節(jié)損害為主要表現(xiàn)。丹參用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已有很長(zhǎng)的歷史[45]。近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過(guò)促進(jìn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞的凋亡，來(lái)緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[46]。

5 丹參酮ⅡA對(duì)臟器纖維化方面的應(yīng)用

近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對(duì)肺、腎、肝、心等臟器的纖維化有顯著的改善作用。特發(fā)性肺纖維化是一種慢性進(jìn)展性的纖維性肺病，致死率高且病因尚不明確。最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以顯著改善大鼠肺纖維化的程度，同時(shí)減少TNF-α、前列腺素 E2等炎性物質(zhì)的表達(dá)[47]。丹參酮ⅡA可以減慢結(jié)構(gòu)性腎臟疾病的進(jìn)展，改善慢性腎臟疾病的腎功能不全[48]。其通過(guò)顯著下調(diào)纖連蛋白的表達(dá)，同時(shí)減少促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)以及NF-κB 等炎性通路的激活，減輕腎臟炎癥和腎小球硬化[49]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，丹參酮ⅡA具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等多種藥理學(xué)活性，已經(jīng)廣泛用于在臨床心腦血管等疾病的治療，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)小。近年來(lái)大量的科學(xué)研究證實(shí)，丹參酮ⅡA還有很多其他藥理作用，但是此類(lèi)研究大多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，因此進(jìn)一步的研究有待完善。總之，丹參酮ⅡA在很多領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景，有待研究者的進(jìn)一步了解和廣泛應(yīng)用。

[1] Wang W,Ma B,Hu X,et al.The Effect of Tanshinone ⅡA and simvastatin treating the legs atheromatosis [J].Chinese Journal of Arteriosclerosis,2010,18(11): 897-899.

[2] Dabek J,Glogowska-Ligus J,Szadorska B.Transcription activity of MMP-2 and MMP-9 metalloproteinase genes and their tissue inhibitor (TIMP-2) in acute coronary syndrome patients [J].Journal of Postgraduate Medicine,2013,59(2): 115-120.

[3] Xu S,Little PJ,Lan T,et al.Tanshinone II-A attenuates and stabilizes atherosclerotic plaques in Apolipoprotein-E knockout mice fed a high cholesterol diet [J].Archives of Biochemistry and Biophysics,2011,515(1-2): 72-79.

[4] Tang FT,Cao Y,Wang TQ,et al.Tanshinone IIA attenuates atherosclerosis in ApoE(-/-) mice through down-regulation of scavenger receptor expression [J].European Journal of Pharmacology,2011,650(1): 275-284.

[5] Zhu H,Itoh K,Yamamoto M,et al.Role of Nrf2 signaling in regulation of antioxidants and phase 2 enzymes in cardiac fibroblasts: Protection against reactive oxygen and nitrogen species-induced cell injury [J].Febs Letters,2005,579(14): 3029-3036.

[6] Liu X,Guo CY,Ma XJ,et al.Anti-inflammatory effects of tanshinone lla on atherosclerostic vessels of ovariectomized apoe mice are mediated by estrogen receptor activation and through the erk signaling pathway [J].Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology,biochemistry,and pharmacology,2015,35(5): 1744-1755.

[7] Jia LQ,Yang G,Ren L,et al.Tanshinone IIA reduces apoptosis induced by hydrogen peroxide in the human endothelium-derived EA.hy926 cells [J].Journal of Ethnopharmacology,2012,143(1): 100-108.

[8] Kokjohn TA,Van Vickle GD,Maarouf CL,et al.Chemical characterization of pro-inflammatory amyloid-beta peptides in human atherosclerotic lesions and platelets [J].Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease,2011,1812(11): 1508-1514.

[9] Liu D,Mao J.Protective effect of sodium tanshinone ⅡA sulfonate on myocardial oxidative stress injury after thrombolytic therapy in acute myocardial infarction patients [J].China Journal of Modern Medicine,2014,24(19): 96-99.

[10]Zhang H,Long M,Wu Z,et al.Sodium tanshinone IIA silate as an add-on therapy in patients with unstable angina pectoris [J].Journal of Thoracic Disease,2014,6(12): 1794-1799.

[11]Nagaya N,Fujii T,Iwase T,et al.Intravenous administration of mesenchymal stem cells improves cardiac function in rats with acute myocardial infarction through angiogenesis and myogenesis [J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2004,287(6): H2670-H2676.

[12]Barbash I M,Chouraqui P,Baron J,et al.Systemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium - Feasibility,cell migration,and body distribution [J].Circulation,2003,108(7): 863-868.

[13]Tong Y,Xu W,Han H,et al.Tanshinone IIA increases recruitment of bone marrow mesenchymal stem cells to infarct region via up-regulating stromal cell-derived factor-1/CXC chemokine receptor 4 axis in a myocardial ischemia model [J].Phytomedicine,2011,18(6): 443-450.

[14]Wang J,Juhaszova M,Rubin LJ,et al.Hypoxia inhibits gene expression of voltage-gated K+channel alpha subunits in pulmonary artery smooth muscle cells [J].The Journal of clinical investigation,1997,100(9): 2347-2353.

[15]Zheng L,Liu M,Wei M,et al.Tanshinone IIA attenuates hypoxic pulmonary hypertension via modulating K-v currents [J].Respiratory Physiology & Neurobiology,2015,205(1): 120-128.

[16]Qian Y-H,Xiao Q,Xu J.The protective effects of tanshinone IIA on beta-amyloid protein (1-42)-induced cytotoxicity via activation of the Bcl-xL pathway in neuron [J].Brain Research Bulletin,2012,88(4): 354-358.

[17]Chen Y,Wu X,Yu S,et al.Neuroprotective Capabilities of Tanshinone IIA against Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury via Anti-apoptotic Pathway in Rats [J].Biological & Pharmaceutical Bulletin,2012,35(2): 164-170.

[18]Zhang W-j,Feng J,Zhou R,et al.Tanshinone IIA protects the human blood-brain barrier model from leukocyte-associated hypoxia-reoxygenation injury [J].European Journal of Pharmacology,2010,648(1-3): 146-152.

[19]Tang Q,Han R,Xiao H,et al.Neuroprotective effects of tanshinone IIA and/or tetramethylpyrazine in cerebral ischemic injury in vivo and in vitro [J].Brain Research,2012,1488(7): 81-91.

[20]Wen PY,Yang FZ,Wang F,et al.Study on regulation of tanshinone II(A) on GFAP and ATPase and PDI of cerebral ischemia reperfusion injury in rats [J].Journal of Chinese medicinal materials,2012,35(10): 1628-1632.

[21]He Z,Pan Z,Lu W.Neuroprotective effects of tanshinone II A on vascular dementia in rats [J].China journal of Chinese materia medica,2010,35(14): 1883-1886.

[22]Zhou L,Bondy S C,Jian L,et al.Tanshinone iia attenuates the cerebral ischemic injury-induced increase in levels of gfap and of caspases-3 and-8 [J].Neuroscience,2015,288(12): 105-111.

[23]Jiang P,Li C,Xiang Z,et al.Tanshinone IIA reduces the risk of Alzheimer's disease by inhibiting iNOS,MMP-2 and NF-kappa Bp65 transcription and translation in the temporal lobes of rat models of Alzheimer's disease [J].Molecular Medicine Reports,2014,10(2): 689-694.

[24]Dong H,Mao S,Wei J,et al.Tanshinone IIA protects PC12 cells from beta-amyloid(25-35)-induced apoptosis via PI3K/Akt signaling pathway [J].Molecular Biology Reports,2012,39(6): 6495-6503.

[25]Cao F-L,Xu M,Wang Y,et al.Tanshinone IIA attenuates neuropathic pain via inhibiting glial activation and immune response [J].Pharmacology Biochemistry and Behavior,2015,128(1): 1-7.

[26]Tang J,Zhu C,Li ZH,et al.Inhibition of the spinal astrocytic JNK/MCP-1 pathway activation correlates with the analgesic effects of tanshinone IIA sulfonate in neuropathic pain [J].Journal of Neuroinflammation,2015,12(25):

[27]Shen JL,Chen YS,Lin JY,et al.Neuron regeneration and proliferation effects of danshen and tanshinone lla [J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2011:378907.

[28]Liu Y,Wang L,Li X,et al.Tanshinone IIA improves impaired nerve functions in experimental diabetic rats [J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2010,399(1): 49-54.

[29]Yin X,Yin Y,Cao FL,et al.Tanshinone IIA attenuates the inflammatory response and apoptosis after traumatic injury of the spinal cord in adult rats [J].Plos One,2012,7(6): 1-11.

[30]Buenafe O E,Orellana-Paucar A,maes J,et al.tanshinone IIA exhibits anticonvulsant activity in zebrafish and mouse seizure models [J].Acs Chemical Neuroscience,2013,4(11): 1479-1487.

[31]Munagala R,Aqil F,Jeyabalan J,et al.Tanshinone IIA inhibits viral oncogene expression leading to apoptosis and inhibition of cervical cancer [J].Cancer Letters,2015,356(2): 536-546.

[32]Yun SM,Jung JH,Jeong SJ,et al.Tanshinone IIA induces autophagic cell death via activation of AMPK and ERK and inhibition of mTOR and p70 S6K in KBM-5 leukemia cells [J].Phytotherapy Research,2014,28(3): 458-464.

[33]Zhang K,Li J,Meng W,et al.C/EBP beta and CHOP participate in Tanshinone IIA-induced differentiation and apoptosis of acute promyelocytic leukemia cells in vitro [J].International Journal of Hematology,2010,92(4): 571-578.

[34]Murray S,Briasoulis E,Linardou H,et al.Taxane resistance in breast cancer: Mechanisms,predictive biomarkers and circumvention strategies [J].Cancer Treatment Reviews,2012,38(7): 890-903.

[35]Pan TL,Wang PW,Hung YC,et al.Proteomic analysis reveals tanshinone IIA enhances apoptosis of advanced cervix carcinoma CaSki cells through mitochondria intrinsic and endoplasmic reticulum stress pathways [J].Proteomics,2013,13(23-24): 3411-3423.

[36]Tell G,Fantini D,Quadrifoglio F.Understanding different functions of mammalian AP endonuclease (APE1) as a promising tool for cancer treatment [J].Cellular and Molecular Life Sciences,2010,67(21): 3589-3608.

[37]Luo M,He H,Kelley MR,et al.Redox Regulation of DNA Repair: Implications for Human Health and Cancer Therapeutic Development [J].Antioxidants & Redox Signaling,2010,12(11): 1247-1269.

[38]Sui J,Li M,Qian C,et al.Functional analysis of tanshinone IIA that blocks the redox function of human apurinic/apyrimidinic endonuclease I/redox factor-I [J].Drug Design Development and Therapy,2014,8(21):47-60.

[39]Won SH,Lee HJ,Jeong SJ,et al.Activation of p53 signaling and inhibition of androgen receptor mediate tanshinone IIA induced G1 arrest in LNCaP prostate cancer cells [J].Phytotherapy Research,2012,26(5): 669-674.

[40]Xu Y,Tian F,Li R,et al.Tanshinone II-A inhibits invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells in vitro and in vivo [J].Tumori,2009,95(6): 789-795.

[41]Zhang K,Wang J,Jiang H,et al.Tanshinone IIA inhibits lipopolysaccharide-induced MUC1 overexpression in alveolar epithelial cells [J].American Journal of Physiology-Cell Physiology,2014,306(1): C59-C65.

[42]Yu Q,Chen H,Sheng L,et al.Sodium tanshinone IIA sulfonate prolongs the survival of skin allografts by inhibiting inflammatory cell infiltration and T cell proliferation [J].International Immunopharmacology,2014,22(1): 277-284.

[43]Li HZ,Lu YH,Huang GS,et al.Tanshinone II A inhibits dendritic cell-mediated adaptive immunity: Potential role in anti-atherosclerotic activity [J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2014,20(10): 764-769.

[44]Kim WS,Kim DO,Yoon SJ,et al.Cryptotanshinone and tanshinone IIA enhance IL-15-induced natural killer cell differentiation [J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2012,425(2): 340-347.

[45]Zhou LM,Zuo Z,Chow MSS.Danshen: An overview of its chemistry,pharmacology,pharmacokinetics,and clinical use [J].Journal of Clinical Pharmacology,2005,45(12): 1345-1359.

[46]Jie L,Du H,Huang Q,et al.Tanshinone IIA induces apoptosis in fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis via blockade of the cell cycle in the G2/M phase and a mitochondrial pathway[J].Biological & Pharmaceutical Bulletin,2014,37(8): 1366-1372.

[47]He H,Tang H,Gao L,et al.Tanshinone IIA attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats [J].Molecular medicine reports,2015,11(6): 4190-4196.

[48]Ahn YM,Kim SK,Lee SH,et al.Renoprotective Effect of Tanshinone IIA,An Active Component of Salvia miltiorrhiza,on Rats with Chronic Kidney Disease [J].Phytotherapy Research,2010,24(12): 1886-1892.

[49]Wang DT,Huang RH,Cheng X,et al.Tanshinone IIA attenuates renal fibrosis and inflammation via altering expression of TGF-beta/Smad and NF-kappaB signaling pathway in 5/6 nephrectomized rats [J].International Immunopharmacology,2015,26(1): 4-12.

Recent progress on pharmacological effects and therapeutic use of tanshinoneⅡA

YAN Jun,FENG Juan*,YANG Xue,HUANG Lei

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

TanshinoneⅡA,the main ingredient of Chinese medicine salvia miltiorrhiza,has anti-inflammatory,antioxidant,apoptosis regulation and many other pharmacological effects,it is now widely used in clinical treatment of diseases of cardiovascular and cerebrovascular diseases. In recent years,a large number of studies have found that tanshinoneⅡA has anti-tumor,anti-fibrosis and immune regulation effects. In this review,we summarize its new progress in pharmacological effects and therapeutic use of tanshinoneⅡA on the basis of its function in the treatment of cardiovascular diseases and neural protection.

TanshinoneⅡA; Cardiovascular protection;Neural protection;Anti-tumor;Immunoregulation

2015-02-05

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004

遼寧省科學(xué)計(jì)劃重大疾病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用(2012225021)；遼寧“百千萬(wàn)人才工程”入選項(xiàng)目(2010921072)

10.14053/j.cnki.ppcr.201508027

*通信作者