不同麻醉方法對老年人術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的研究進(jìn)展＊

田 春，李 敏，王中林，丁佳慧 綜述，彭明清審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院麻醉科 402160）

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，社會老齡化日益加重，老年患者手術(shù)麻醉方式的選擇也愈來愈受重視，鑒于老年人常合并心血管疾病、肺部疾病或糖尿病，其臟器功能及代償能力均有不同程度的減退，麻醉和手術(shù)等傷害性刺激對老年患者的血流動力學(xué)及應(yīng)激反應(yīng)的影響較為明顯，因此選擇合理的麻醉方式，對于接受手術(shù)治療的老年患者及術(shù)后預(yù)后有較為重要的臨床意義［1］。本文就術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制及調(diào)控作用的影響因素，常用的麻醉方法對老年患者術(shù)中應(yīng)激水平的影響進(jìn)行詳細(xì)地介紹和分析，以便臨床麻醉醫(yī)生在臨床實踐中選擇更有效的麻醉方法。

1 術(shù)中應(yīng)激調(diào)控的常見影響因素及相應(yīng)機(jī)制

應(yīng)激反應(yīng)（stress reaction，SR）是指機(jī)體受到各種傷害性刺激，即應(yīng)激源而發(fā)生的多種因子參與的非特異性的全身適應(yīng)綜合征（GAS），它以興奮交感神經(jīng)，增強(qiáng)丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA 軸）的功能為特點，從而引起患者機(jī)體各項機(jī)能代謝變化，對于維持術(shù)中生命體征平穩(wěn)及恢復(fù)術(shù)后免疫代謝功能有著重要的作用，是一種非特異性防御反應(yīng)。其中術(shù)中應(yīng)激調(diào)控的影響因素主要有以下幾個方面。

1.1 心理精神因素 麻醉前的緊張心理活動，麻醉維持中的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不全常引起患者的不滿情緒，甚至引起輕微的精神癥狀--創(chuàng)傷后精神緊張性障礙（PTSD）［2］。有些學(xué)者通過動物實驗?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)證實［3］，這種不舒適的情感體驗可改變大腦功能，誘發(fā)5-羥色胺和γ-氨基丁酸（GABA），導(dǎo)致HPA 軸失調(diào)，從而改變海馬等區(qū)域的可塑性，使易感人群易患精神性疾?。涣碛幸恍W(xué)者通過搜集臨床病例也發(fā)現(xiàn)［4］，術(shù)中患者的焦慮使其海馬與杏仁核等區(qū)域均發(fā)生改變并處于應(yīng)激狀態(tài)，這在老年患者表現(xiàn)得尤為突出。近期，還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［5］，術(shù)中知曉是影響患者術(shù)后的痛苦情感和PTSD 的重要因素，目前得到越來越多的重視。粗略的統(tǒng)計學(xué)表明術(shù)中知曉在成人麻醉的發(fā)生率高達(dá)0.1%～0.2%，但麻醉醫(yī)師的調(diào)控手段卻非常有限，只能通過監(jiān)測麻醉深度，調(diào)整麻醉藥物方案及用量，盡可能達(dá)到一種理想麻醉狀態(tài)［6］，以降低術(shù)中知曉和應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生率。目前，判斷麻醉深度的基本方法依然是臨床體征的觀察及生命體征的變化，儀器檢測使用最廣泛的是腦電雙頻指數(shù)（BIS），但有些研究發(fā)現(xiàn)借助于儀器檢測也不能完全消除術(shù)中知曉，術(shù)中知曉就表明術(shù)中可能鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛不完善，常誘發(fā)明顯的應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后焦慮。對此，大多數(shù)學(xué)者提出要依賴多模式監(jiān)測術(shù)中麻醉深度，如聯(lián)合應(yīng)用肌松監(jiān)測和抗傷害感覺等監(jiān)測，可以有效地降低術(shù)中知曉的發(fā)生率［6］。

1.2 傳入神經(jīng)刺激與體液因子 外科手術(shù)和損傷部位的傷害性刺激是引起術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的主要刺激，其通過傳入神經(jīng)傳入大腦皮質(zhì)，引起PHA 軸興奮，影響自主神經(jīng)的活動，改變神經(jīng)內(nèi)分泌水平，使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)［7］。其主要表現(xiàn)為疼痛和高代謝狀態(tài)，合成激素（胰島素、生長激素等）的分泌減少，分解激素（糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等）的分泌增加，甚至還可能引起應(yīng)激性高血糖癥。例如，老年人接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)時，其高水平疼痛和骨水泥效應(yīng)不僅可以增加心血管和血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率［8］，還可以使神經(jīng)元快速敏感化［9］，調(diào)控基因表達(dá)，通過神經(jīng)的可塑性調(diào)節(jié)，從而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)和引起行為改變。大量的臨床研究表明，阻斷傷害刺激的傳入可以有效地減少應(yīng)激激素分泌和抑制應(yīng)激反應(yīng)；這一效應(yīng)在脊髓損傷的患者中更加明顯，應(yīng)激反應(yīng)明顯減弱。但是有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［10］，對于去神經(jīng)支配部位，受到嚴(yán)重創(chuàng)傷時，亦可引起明顯的應(yīng)激反應(yīng)；嚴(yán)重創(chuàng)傷后可以導(dǎo)致大量炎癥因子（如緩激肽和P物質(zhì)等）直接釋放，從而激活花生四烯酸代謝途徑、凝血系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)等各種體液級聯(lián)系統(tǒng)；在炎癥應(yīng)答整個過程中存在炎癥細(xì)胞因子和HPA 軸，二者通過不僅雙向調(diào)控作用最終導(dǎo)致HPA 軸功能亢進(jìn)和糖皮質(zhì)激素抵抗，還可以導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子不斷自我放大的惡性循環(huán)，最終促使神經(jīng)行為的改變。其中IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）已被證明參與了疼痛敏感化和某些腦功能的變化［11］。

1.3 免疫內(nèi)分泌代謝因素 機(jī)體的免疫代謝系統(tǒng)對于維持其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定發(fā)揮著重要的生理學(xué)意義。近期的研究表明，在應(yīng)激反應(yīng)中，免疫系統(tǒng)發(fā)揮的作用不容忽視，隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已形成一種新興的邊緣學(xué)科——精神神經(jīng)免疫學(xué)。其主要觀點認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同免疫系統(tǒng)之間的調(diào)節(jié)為雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，各種調(diào)控信息的傳遞主要通過各神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞炎癥因子進(jìn)行，Solomon［12］由此提出了免疫細(xì)胞-下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的新觀點，為研究圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制及調(diào)控手段提供了新思路。近期，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［13］，免疫細(xì)胞，包括單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等在各種傷害刺激下可合成并釋放10多種激素參與調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)，包括β-內(nèi)啡肽、ACTH 和GH 等，同時其生成的TNF、IL-1、IL-2、IL-6和補(bǔ)體等細(xì)胞因子在應(yīng)激反應(yīng)中同樣發(fā)揮著重要的作用。近期大量的研究證實［14］，內(nèi)毒素通過誘發(fā)TNF介質(zhì)的產(chǎn)生，從而升高機(jī)體內(nèi)糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺類物質(zhì)的水平。同時也有研究表明，IL-1不僅可以增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)ATCH 的釋放量（通過作用于下丘腦或垂體），還可以增加外周ACTH的分泌量（通過作用于外周淋巴細(xì)胞），直接影響高血糖素和胰島素的釋放，引起應(yīng)激性高血糖癥。有臨床研究表明［13］，術(shù)中麻醉藥物除了具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的作用，還可以直接或間接的抑制免疫反應(yīng)，在一定程度上能減輕患者術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)，但目前基礎(chǔ)研究和臨床研究結(jié)果還具有一定的爭議，需要進(jìn)一步地深入研究。

2 常用麻醉方式在老年患者術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的研究

目前老年人常用的麻醉方法有全身麻醉、全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉、椎管內(nèi)麻醉以及局部麻醉；術(shù)中短期適宜的應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體有利，但長時間過度的應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體各種重要器官功能有損傷，甚至導(dǎo)致重要器官功能衰竭死亡［15］。老年患者各項生理機(jī)能及對應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控水平均有不同程度的下降，再加上術(shù)中失血量較多，血流動力學(xué)波動較大，術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)水平對患者預(yù)后影響就更為顯著，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的POCD［11］。故選擇合適的麻醉方式，控制好麻醉藥物用量，達(dá)到理想麻醉狀態(tài)，可以最大限度的降低術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)。

2.1 椎管內(nèi)麻醉與應(yīng)激反應(yīng) 椎管內(nèi)麻醉一定程度上可以有效地阻斷手術(shù)創(chuàng)傷部位傷害性刺激的上行性傳導(dǎo)，對內(nèi)分泌代謝的影響較小，但卻不能有效地阻斷迷走反射，并且術(shù)中患者因精神心理因素導(dǎo)致的心理應(yīng)激反應(yīng)仍然持續(xù)存在，這就表明椎管內(nèi)麻醉難以有效地抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)［16］。現(xiàn)臨床研究已經(jīng)表明［17-18］，單純硬膜外阻滯可以完全阻斷L4～S5節(jié)段的交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，對臍以下部位手術(shù)麻醉效果良好，較好地抑制術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，但對于臍部以上部位手術(shù)，麻醉效果尚存爭議。有學(xué)者認(rèn)為［19］，硬膜外阻滯雖然可以對上腹部及胸部手術(shù)進(jìn)行有效的鎮(zhèn)痛，但是仍不能完全阻斷上腹部及胸部的神經(jīng)沖動上傳，麻醉效果并不滿意，不能有效阻斷術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)；說明單純止痛不足以完全消除術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，不能可靠、有效地抑制手術(shù)麻醉應(yīng)激反應(yīng)。脊髓麻醉是將局麻藥直接注射于蛛網(wǎng)膜下隙的一種麻醉，具有起效快，麻醉效果確切的特點，但其對機(jī)體的血液流變學(xué)影響較大。當(dāng)老年人術(shù)中失血量過多時，加之老年患者自身調(diào)節(jié)功能下降，脊髓麻醉更易引起心率、血壓變化，導(dǎo)致重要臟器供血不足和微循環(huán)障礙，故單純脊髓麻醉較少用于老年人術(shù)中麻醉。腰硬聯(lián)合麻醉，理論上減少了蛛網(wǎng)膜下的用藥量，有效地減少了單純脊髓麻醉的不良作用及并發(fā)癥，已成為老年人單側(cè)下肢骨科手術(shù)較理想的麻醉方式［8，20］。但近年來臨床研究表明，輕比重單側(cè)腰部麻醉麻醉藥劑量小，對血液流變學(xué)的影響明顯減輕，且具有起效快、效果確切、操作簡單和易擺體位等優(yōu)點。同時單側(cè)腰部麻醉對手術(shù)和麻醉的應(yīng)激反應(yīng)小，術(shù)中生命體征平穩(wěn)，是一種有效可行的麻醉方法［21］。但單側(cè)腰部麻醉在單側(cè)下肢手術(shù)應(yīng)用的有效性和安全性是否優(yōu)于腰硬聯(lián)合麻醉，目前還缺少循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

2.2 全身麻醉與應(yīng)激反應(yīng) 由于全身麻醉可以有效避免術(shù)中知曉，目前仍是最常用的快通道麻醉方法［22］。全憑靜脈麻醉和靜吸復(fù)合麻醉已經(jīng)被證實可以有效的控制血壓升高，與深麻醉狀態(tài)下心肌抑制有關(guān)，但并不能減輕術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)和心肌缺血的發(fā)生，可能由于全身麻醉不能有效的阻斷手術(shù)區(qū)域的傷害刺激向中樞傳導(dǎo)的途徑，僅僅能抑制感覺（嗅覺除外）由丘腦向大腦皮層傳入的投射系統(tǒng)［23］。但Roth等［24］在冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）中發(fā)現(xiàn)平衡麻醉能一定程度地抑制應(yīng)激反應(yīng)，其通過應(yīng)用芬太尼-異氟醚-咪唑安定建立平衡麻醉方式，同時監(jiān)測術(shù)中血漿中應(yīng)激反應(yīng)因子ACTH、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、β-內(nèi)啡肽水平的變化，從而評估平衡麻醉對HPA 軸的調(diào)控作用；結(jié)果表明，此3種應(yīng)激反應(yīng)因子與術(shù)前相比均未明顯升高，術(shù)后各種激素水平雖有較顯著升高，但術(shù)后2d又逐漸恢復(fù)正常，證明平衡麻醉對內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)具有一定的抑制作用。Kawagoe等［25］通過應(yīng)用異丙酚-瑞芬太尼全身麻醉維持在婦科手術(shù)的臨床研究，也得到了同樣的結(jié)果，但作用效果并不確切，少數(shù)患者激素水平甚至明顯高于椎管內(nèi)麻醉患者。目前大量研究也已表明，全身麻醉較椎管內(nèi)麻醉術(shù)后更易導(dǎo)致老年患者心血管系統(tǒng)和血栓栓塞并發(fā)癥［8，26］。

2.3 全身麻醉聯(lián)合硬膜外麻醉與應(yīng)激反應(yīng) 理論上硬膜外麻醉可有效阻斷手術(shù)創(chuàng)傷刺激的上行傳導(dǎo)，抑制應(yīng)激反應(yīng)，但術(shù)中老年患者仍存在心理應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)和迷走反射，因此硬膜外麻醉難以有效充分地抑制應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)進(jìn)行胸段硬膜外阻滯時，副交感神經(jīng)對心血管的作用略占優(yōu)，使心率輕度減慢，減少心臟節(jié)律障礙的發(fā)生，對急性心肌缺血或梗死具有良好的保護(hù)作用。有學(xué)者研究表明［27］，在持續(xù)硬膜外麻醉聯(lián)合全身麻醉下實施CABG，老年患者的血流動力學(xué)波動減弱，手術(shù)和麻醉引起的應(yīng)激反應(yīng)也明顯減弱，同時心肌缺血的發(fā)生率也降低。其機(jī)制可能是由于硬膜外麻醉阻斷了傷害性刺激經(jīng)軀體交感神經(jīng)的上行傳導(dǎo)和凝血級聯(lián)反應(yīng)，從而減少了肺栓塞和心肌梗死的發(fā)生；另外，全身麻醉又有效地抑制了迷走牽拉反射和心理應(yīng)激反應(yīng)，因此全身麻醉聯(lián)合硬膜外麻醉已經(jīng)成為了目前臨床上有效控制老年患者術(shù)中麻醉應(yīng)激反應(yīng)的麻醉方法選擇之一，這在腎移植手術(shù)的臨床麻醉中也得到了證實［18］。

2.4 局部麻醉與應(yīng)激反應(yīng) 近年來，局部麻醉藥的濃度配置得到空前革新，麻醉給藥方法不斷得到改進(jìn)，局部麻醉因其操作簡單，安全性高，禁忌證少，對全身影響小，在老年患者手術(shù)中的應(yīng)用重新得到了重視，特別是局部麻醉下的腹股溝疝手術(shù)成為當(dāng)下的一個研究熱點［28-29］。雖然對于老年患者，特別是合并有呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病的患者，局部麻醉更易耐受，且可以隨時給藥來減少阻滯不全；但是由于患者的個體差異，以及術(shù)者的操作技術(shù)因素，患者已經(jīng)感受到疼痛刺激后，術(shù)者才做出處理，其實此時患者正處于應(yīng)激水平。此外，和椎管內(nèi)麻醉一樣，術(shù)中患者心理應(yīng)激反應(yīng)同樣持續(xù)才存在，關(guān)于兩者的對比研究目前還鮮有報道。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，目前老年人常用的麻醉方式為椎管內(nèi)麻醉，全身麻醉和局部麻醉對術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)影響不一。連續(xù)硬膜外麻醉起效慢，又常發(fā)生阻滯不全（約9.55%），其可能加重機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)；單純?nèi)砺樽頃r，老年患者插管與拔管期間血壓波動大，術(shù)后蘇醒延遲發(fā)生率高，呼吸道并發(fā)癥發(fā)生率高，因此其在老年患者術(shù)中的臨床應(yīng)用具有一定的局限性；淺全身麻醉聯(lián)合硬膜外麻醉既可有效地保持呼吸通暢，對患者血液動力學(xué)影響和應(yīng)激反應(yīng)輕微，但是Kouraklis等［30］研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉聯(lián)合硬膜外麻醉并不能完全抑制術(shù)中老年患者的內(nèi)分泌代謝反應(yīng)，亦可以加重術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)。

由于老年患者機(jī)體代償功能均有不同程度的降低，特別是心血管代償功能較差，手術(shù)多復(fù)雜，創(chuàng)傷大，術(shù)中失血較多，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，血流動力學(xué)容易波動，甚至發(fā)生心腦血管意外［31］，因此尋找一種安全有效的麻醉方式，對老年患者術(shù)后預(yù)后及并發(fā)癥的控制具有重要的臨床意義。近年來，大量單側(cè)腰部麻醉的臨床研究表明［21，32］，輕比重單側(cè)麻醉僅作用于患者一側(cè)，具有易擺體位，局部麻醉藥用藥量少，縮小阻滯范圍，輕度擴(kuò)張阻滯區(qū)域的血管等優(yōu)勢，對患者術(shù)中血流動力學(xué)的影響較小，能有效減輕術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，有助于術(shù)后的功能恢復(fù)鍛煉。但單側(cè)腰部麻醉對術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控及術(shù)后遠(yuǎn)期康復(fù)的影響，尚需得到更多循證醫(yī)學(xué)研究的支持。

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