官文君 綜述，李朝軍審校

（重慶市第三人民醫(yī)院／重慶市眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 400014）

慢性化膿性中耳炎（chronic suppurative otitis media，CSOM）是指中耳黏膜、骨膜或深達骨質(zhì)的慢性化膿性炎癥，其臨床特征是長期間歇或持續(xù)性耳流膿、鼓膜穿孔、聽力下降和耳鳴等。目前，在國內(nèi)外CSOM 的發(fā)病率仍然較高，同時CSOM 也是導(dǎo)致聽力下降的主要原因之一。慢性中耳感染所致的中耳黏膜腫脹和分泌物產(chǎn)生，鼓膜穿孔，聽骨鏈破壞，導(dǎo)致傳導(dǎo)性聽力損失。同時炎性介質(zhì)通過圓窗膜滲透入內(nèi)耳，可以引起耳蝸中毛細胞損失。CSOM 除了引起聽力下降外，還可引起顱內(nèi)、外并發(fā)癥，嚴重時甚至可以危及患者生命。Lee等［1］研究發(fā)現(xiàn)，咽鼓管的功能障礙和細菌感染是CSOM 最重要的致病因素。同時細菌生物膜可能也起著重要的作用。由于調(diào)查地區(qū)和時期、采樣及培養(yǎng)方法不同，以及患者應(yīng)用抗菌藥物等方面存在的差異，各地對CSOM 致病菌種類和排序的報道不一致。

1 細菌對CSOM 的致病機制

目前，仍把感染、咽鼓管功能障礙及免疫不健全看作是中耳炎的三大主要發(fā)病病因，其次，還有遺傳和環(huán)境等其他因素作用。在這三大重要發(fā)病病因中，由于咽鼓管功能障礙和免疫不健全屬于機體的內(nèi)源性病因，而致病菌感染是引起CSOM的最重要和最直接的外源性發(fā)病病因，如果沒有感染因素的參與，很少單獨引發(fā)CSOM。細菌的毒力、細菌侵入機體途徑和數(shù)量，以及機體免疫能力與其致病作用有很緊密的聯(lián)系。雖然CSOM 慢性感染的確切病理生理機制的尚不明確。但存在于中耳炎早期炎性滲出物中的病原微生物、細菌成分、內(nèi)毒素、補體、多種炎癥細胞及主要由炎癥細胞產(chǎn)生［如IL、腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細胞生長因子等］，它們之間的相互作用可致一系列的非常復(fù)雜的炎性病理反應(yīng)，使炎癥和滲出液持續(xù)存在，促使肉芽組織形成，周圍骨質(zhì)破壞等病理變化，是中耳炎持續(xù)并向CSOM階段發(fā)展的病理病因。最近發(fā)現(xiàn)，TLR2、TLR4、TLR5的mRNA 和蛋白質(zhì)水平在在CSOM 中顯示顯著降低，中耳黏膜中TLR 降低可能會導(dǎo)致宿主降低對細菌的反應(yīng)，持續(xù)的炎癥和易患CSOM［2］。

這些慢性疾病患者顯示黏膜水腫和積液的增加，黏膜腺體的分泌能力的增加。因為黏膜腫脹和積液的排出，使連接中耳鼓室上隱窩和乳突腔的狹窄的通道阻塞，正常流通變得不可能，而黏膜變化降低血液流動，引起局部pH 值下降，形成菌株的改變［3］。阻塞部位以后的區(qū)域的滲出液長期積留不能被引流排出，久而久之機化后形成肉芽組織，逐漸形成慢性中耳炎。

中耳膽脂瘤是一種能產(chǎn)生角蛋白的鱗狀上皮在中耳的聚集，可以進一步限定表現(xiàn)為獨立生長、代替中耳黏膜、吸收骨質(zhì)的三維上皮結(jié)構(gòu)。由于鱗狀上皮的不斷增生、角化、脫落、聚集而無法排出，隨著體積的增大，可能更容易導(dǎo)致連接乳突和鼓室的乳突竇入口的部分或完全堵塞。國外有報道指出，在60.0%的封鎖乳突竇入口和42.9%不封閉的乳突竇入口能獲得乳突組織培養(yǎng)陽性［4］。近期研究顯示，TNF-α、IL-1α和IL-6等3種細胞因子在有骨質(zhì)破壞的CSOM 標(biāo)本中表達程度非常高，并與骨質(zhì)破壞程度成正比［5］。

2 CSOM 常見的致病菌

2.1 需氧細菌 國內(nèi)外報道CSOM 分離出致病菌中的需氧細菌多分布于銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌（尤其以表皮葡萄球菌為主）、變形桿菌、克雷伯桿菌和流感嗜血桿菌等。在巴基斯坦，Sattar等［6］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)谻SOM患者致病菌最常見的為銅綠假單胞菌，占38%，其次為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。在韓國，Yeo等［7］回顧性研究1 102例CSOM 醫(yī)院需氧菌中致病菌順序為假單胞菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌。同時，也有報道提出，凝固酶陰性葡萄球菌可能是部分正常皮膚菌種，不是CSOM 真的致病菌［8］。近年來國內(nèi)研究膽脂瘤型中耳炎病原菌主要為銅綠假單胞菌，可能與非膽脂瘤型中耳炎主要致病菌排序不一致。熊觀霞等［9］發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌感染耳中骨質(zhì)破壞以中或重度為主，而凝固酶陰性葡萄球菌感染耳中骨質(zhì)破壞相對較輕。Yeo等［7］研究膽脂瘤型中耳炎和非膽脂瘤型中耳炎，發(fā)現(xiàn)假單胞菌屬在膽脂瘤中耳炎中最普遍。Attallah［10］研究108例膽脂瘤型中耳炎中致病菌一半以上是銅綠假單胞菌，其次是金黃色葡萄球菌及變形桿菌?？赡茉蚴倾~綠假單胞菌在潮濕環(huán)境下容易生存，并易形成生物膜，一方面作為一個強致病菌通過炎性反應(yīng)使組織結(jié)構(gòu)的損害加重，另一方面還引起連鎖免疫應(yīng)答反應(yīng)，間接地調(diào)節(jié)破骨細胞的生成而影響骨質(zhì)吸收。

2.2 厭氧菌 因為大多數(shù)研究不對厭氧細菌做評估，它們在CSOM 中的作用報道甚少。王慧敏等［11］報道的166例CSOM患者中厭氧菌檢出陽性例數(shù)18.42%。Prakash 等［12］報道了204例CSOM 患者中厭氧菌占29.41%，最主要的是梭形桿菌屬，其次為消化球菌和消化鏈球菌屬。Brook［13］報道在兒童CSOM 中厭氧細菌檢出率從29%～71%不等，且主要為消化鏈球菌屬和梭形桿菌屬，其次為普氏菌屬、卟啉單胞菌屬。檢出率不同可能由于地理位置和實驗室技術(shù)差異所致。其致病機制可能由于口咽部厭氧菌通過咽鼓管到達中耳，另外還有細菌之間（需氧菌和厭氧菌）的協(xié)同作用有關(guān)。故厭氧菌在CSOM 發(fā)病中越來越受關(guān)注，對病程長、久治不愈、需氧菌培養(yǎng)陰性的CSOM 患者應(yīng)該考慮厭氧菌感染。

2.3 真菌 耳真菌感染的誘發(fā)因素主要有廣譜抗菌藥物，類固醇、抑制細胞生長藥物，腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病，及耳局部損傷，耳防御系統(tǒng)改變（上皮腺體改變、pH 改變、耵聹的量變和性變），細菌感染等。Jia 等［14］發(fā)現(xiàn)在中國上海，黑曲霉（54.78%），其次是白色念珠菌（16.52%）是主要的耳真菌感染。在具有免疫力患者的中耳中，炎癥導(dǎo)致慢性增生性黏膜病變，使黏液產(chǎn)生增加，可能為真菌定植提供所需營養(yǎng)，從而促進致病真菌在中耳和耳道的定植。也可能是由于CSOM 患者長期、反復(fù)使用抗菌藥物局部滴耳后，細菌受到抑制，從而導(dǎo)致與該類細菌相拮抗的真菌感染。一項研究顯示在用環(huán)丙沙星治療慢性中耳炎之后，真菌的發(fā)生率從10%增長到35%［15］。二重真菌感染造成的外耳道炎已經(jīng)作為局部喹諾酮類藥物治療CSOM 的不良反應(yīng)。對這些CSOM 患者伴真菌感染或細菌、真菌混合感染的治療，則需要徹底清除病變組織，改善中耳引流情況，創(chuàng)造干耳條件，在手術(shù)后期不使用抗菌藥物的情況下，也可以改善或治愈耳真菌病。有研究報道：在乳突切除術(shù)后的患者，相對那些耳道壁未受損的患者，真菌病的復(fù)發(fā)率和病殘率更高，建議酮康唑膏體填入術(shù)腔，并以紗條填入以確定局部藥物接觸到感染的上皮細胞［16］。

2.4 特殊感染細菌

2.4.1 MRSA MRSA 在CSOM 中被發(fā)現(xiàn)有逐年增多的趨勢，已經(jīng)出現(xiàn)對萬古霉素耐藥、中介以及異質(zhì)性耐藥的MRSA。Park等［17］報道稱，MRSA 在CSOM 分離細菌中從1998年的0.7%提高到2006年的11.4%，其中大部分被認為是社區(qū)獲得性MRSA。Yeo等［7］觀察超過1 000 例CSOM 患者，MRSA 占24.2%。由Lee 等［18］在2008年 觀 察 了1 103 例CSOM 患者，發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和MRSA 是最常見的分離出的物種，均發(fā)生在26%的患者中。MRSA 常表現(xiàn)為多重耐藥，耐藥機制復(fù)雜，包括藥物作用靶位的改變（mecA基因、VanA基因介導(dǎo)的耐藥，rRNA 甲基化和突變等），藥物滅活酶的產(chǎn)生，細胞壁通透性改變，主動外排泵的作用。由于MRSA 除了對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥外，也對多種非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有較高的敏感性，所以治療MRSA 感染首先要根據(jù)臨床藥敏試驗結(jié)果。

2.4.2 耐環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌 目前，CSOM 患者多經(jīng)驗性使用局部耳滴藥，大部分為喹諾酮類抗菌藥物，所以耐環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌（CRP）在CSOM 分離的致病菌中有逐年增高的趨勢。對CSOM 細菌體外藥效研究中顯示：銅綠假單胞菌菌株在固著（33%～40%）和浮游（13%）狀態(tài)下顯示對地塞米松和環(huán)丙沙星耐藥［19］。Ahn等［20］研究發(fā)現(xiàn)，CSOM 中CRP分利率占15.2%，而環(huán)丙沙星敏感的銅綠假單胞菌占10.6%。Shim 等［21］研究CSOM 術(shù)后耳漏的患者，發(fā)現(xiàn)與金黃色葡萄球菌和MRSA 不同，CRP由于缺乏高度有效的抗菌藥物治療，可能會導(dǎo)致術(shù)后早期耳漏。銅綠假單胞菌的生存能力強，在環(huán)境中分布廣泛，耐藥性強，對喹諾酮類藥物耐藥機制主要是通過靶位點的改變（由gyrA、gyrB基因編碼的DNA 促旋酶變異，由parC和parE基因編碼的DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅳ變異），主動泵出系統(tǒng)（MexAB-OprM 系統(tǒng)，MexCD-OprJ 系統(tǒng)，MexEFOprN 系統(tǒng)，MexXY 系統(tǒng)等），降低外膜的通透性，形成生物膜等。因為局部耳滴藥后抗菌藥物的濃度在中耳腔遠高于在血液中，氟喹諾酮類耳滴藥可有效控制耳漏，但是長期反復(fù)使用可能更增加了CRP的生成。聯(lián)合不同抗菌藥物交替滴耳以控制耳漏是有必要。

3 細菌生物膜與CSOM

細菌生物膜是三維的多微生物菌落，生存在非生物和生物表面這些多微生物菌落在不利于生長的環(huán)境下，形成一種特殊微生物菌落群體結(jié)構(gòu)，菌體被自身分泌的胞外多糖多聚物包裹，保護自己免受環(huán)境和宿主生物體的防御。生物膜附著受損的組織，如暴露的患骨炎的骨和潰爛中耳黏膜，或耳科學(xué)的植入物如鼓膜置管，因此在CSOM 引起持續(xù)感染。生物膜感染的存在已經(jīng)證明了一些慢性和頑固的感染，包括呼吸道疾病，如囊性纖維化、慢性鼻竇炎、慢性中耳炎。此外，生物膜增長與頑強形式的感染和潛在的毀滅性的炎性反應(yīng)有緊密聯(lián)系［22］。慢性中耳炎患者的中耳黏膜中，生物膜的形成常見，特別是有耳流液的病史［23］。絕大多數(shù)細菌都可以生物膜形式存在，也包括CSOM 的致病菌：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細菌生物膜在膽脂瘤中耳炎的發(fā)病機制中有重要意義。Saunders等［24］分別在60%膽脂瘤患者中和14%CSOM 不伴膽脂瘤患者中檢測到細菌生物膜的存在。Lampikoski等［25］用激光共焦掃描顯微鏡觀察膽脂瘤和非膽脂瘤的耳科手術(shù)患者的乳突生物膜，發(fā)現(xiàn)膽脂瘤組織可能作為生物膜定居的一個有益基質(zhì)，生物膜的發(fā)生率在膽脂瘤存在時明顯更高。

細菌生物膜還表現(xiàn)出極強的耐藥性。有關(guān)生物膜細菌耐藥機制有滲透限制、營養(yǎng)限制和表型推斷3種學(xué)說。傳統(tǒng)的抗菌藥物療法常常不夠根除生物膜感染。對于膽脂瘤中耳炎的患者，還需要在手術(shù)中最大限度地清除膽脂瘤、肉芽等病變組織，最好能檢測有無生物膜存在，對術(shù)后正確分析細菌耐藥性和選擇抗菌藥物有重要意義。

4 結(jié) 語

綜上所述，應(yīng)進一步加強CSOM 規(guī)范化診斷和治療，在使用抗菌藥物之前，對患者進行病原菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗，減少耐藥菌株的形成及抗菌藥物濫用，使CSOM 患者盡早得到有效外科手術(shù)治療。對病變嚴重的CSOM 患者，手術(shù)前合理使用局部或全身藥物治療，既可以控制感染，也可以緩解耳局部癥狀，為耳顯微手術(shù)做好鋪墊作用，也是防止手術(shù)感染的重要保證，促進術(shù)后盡快干耳的有效措施。因此，探討CSOM患者細菌的菌群分布和藥物敏感性試驗，對合理應(yīng)用抗菌藥物，使患者能夠在手術(shù)前后得到及時、有效的抗菌藥物治療，對提高手術(shù)治愈率，降低并發(fā)癥發(fā)生有著重要意義。

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