尿清蛋白肌酐比值與冠心病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

韓根根綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，重慶400010）

尿清蛋白肌酐比值與冠心病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

韓根根綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，重慶400010）

白蛋白類；肌酸酐/尿；冠心?。粩?shù)學(xué)計(jì)算；綜述

尿微量清蛋白（MAU）是指尿常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，蛋白定性是陰性，而尿中的清蛋白含量在20～200 mg/L，健康人的尿液中清蛋白含量不超過(guò)20 mg/L。MAU最初用于糖尿病腎臟?。―KD）及高血壓腎損害的評(píng)估，是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標(biāo)[1-2]，其監(jiān)測(cè)方法有3種：（1）收集24 h尿，測(cè)24 h尿中總的清蛋白量；（2）收集4 h或夜間8 h尿，計(jì)算單位時(shí)間尿清蛋白排泄率；（3）即刻尿清蛋白與尿肌酐的比值（ACR）。3種不同的檢測(cè)方法中，ACR更加穩(wěn)定且檢測(cè)方法方便，只需要檢測(cè)單次隨機(jī)晨尿即可，故推薦使用ACR。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，ACR除了對(duì)慢性腎臟疾病腎功能的分期評(píng)估有重要指導(dǎo)價(jià)值外，還對(duì)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈的狹窄程度及冠心病發(fā)病率及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療（PCI）再灌注后心功能的變化及再狹窄、冠心病預(yù)后等方面具有重要的臨床意義[3]。隨著高脂飲食、吸煙、運(yùn)動(dòng)的減少、環(huán)境污染的加重，我國(guó)冠心病的發(fā)病率正在逐年上升[4-7]，對(duì)冠心病的早期預(yù)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療就顯得格外重要，本文對(duì)ACR與冠心病的危險(xiǎn)因素作一綜述，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)冠心病及潛在風(fēng)險(xiǎn)，并早期實(shí)施正確干預(yù)，達(dá)到改善冠心病預(yù)后的目的。

1 ACR與冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系

1.1 ACR與糖尿病 一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者的篩查發(fā)現(xiàn)，合并MAU的患者高達(dá)40%，而在中國(guó)針對(duì)糖尿病患者調(diào)查的結(jié)果更是意外，合并MAU的比例要明顯高于此結(jié)果，這可能與我國(guó)糖尿病的低知曉率、血糖的低達(dá)標(biāo)率有關(guān)。而國(guó)內(nèi)對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，43.0%的患者有蛋白尿，其中MAU為30.4%，大量蛋白尿?yàn)?2.6%[8]。MAU的形成可能是由于高糖的刺激，胰島素樣生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)激素等大量細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，使本來(lái)已經(jīng)異常的腎血流加重，從而導(dǎo)致腎小球的高灌注和高濾過(guò)，進(jìn)而影響腎臟毛細(xì)血管的通透性，刺激腎系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，且引起氧化脂質(zhì)累積和炎癥，促進(jìn)腎小球基底膜的膠原硬化，最終致使腎小球?yàn)V過(guò)膜上的電荷選擇性屏障受損，尿中蛋白排出增多[9]。而腎小管重吸收功能降低則是引起蛋白增加的另一重要原因，由于胰島素參與近端小管細(xì)胞重吸收清蛋白的調(diào)控過(guò)程，胰島素抵抗時(shí)清蛋白重吸收減少[10]。而且胰島素抵抗和高血糖時(shí)，腎小管管腔內(nèi)和微絨毛間的轉(zhuǎn)移阻力增加和軸流速率增加影響，從而影響清蛋白重吸收。一般在經(jīng)歷5～10年后1型糖尿病患者開(kāi)始出現(xiàn)MAU，而其中約80%的患者最終發(fā)展為DKD，多數(shù)患者死亡原因?yàn)槁阅I功能衰竭；而在2型糖尿病剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)約有40%的患者已經(jīng)有MAU，其中多數(shù)患者死因?yàn)樾难芗膊?，糖尿病又被稱為冠心病的等危癥。而ACR升高的不同程度所對(duì)應(yīng)的DKD分期也是不同的，而且ACR能否控制其不進(jìn)入大量蛋白尿階段關(guān)系著對(duì)糖尿病預(yù)后及并發(fā)癥的進(jìn)展；為此，指南建議對(duì)2型糖尿病自診斷之日起、1型糖尿病病史大于5年均應(yīng)常規(guī)檢測(cè)ACR，并且每年復(fù)查，盡早發(fā)現(xiàn)DKD，并針對(duì)性地做出干預(yù)措施[11]。

在糖尿病患者中，ACR陽(yáng)性說(shuō)明可能已有早期DKD的可能，同時(shí)提示合并心血管疾病的危險(xiǎn)性增加。ACR的升高對(duì)糖尿病患者是否合并大血管、微血管及糖尿病視網(wǎng)膜病變具有非常重要的意義，同時(shí)ACR升高者表明冠狀動(dòng)脈可能已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化或狹窄。一項(xiàng)關(guān)于ACR與冠狀動(dòng)脈病變程度的研究顯示，在糖尿病患者中，ACR陽(yáng)性組的冠狀動(dòng)脈病變積分和冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)明顯高于ACR陰性組，糖尿病指南中ACR水平不適宜于預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度，如果降低ACR的值，那么對(duì)冠心病的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的預(yù)測(cè)得以明顯提高[12]；ACR水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈明顯負(fù)相關(guān)，提示高水平的ACR可能會(huì)引起左心室功能的減退，同時(shí)如果在嚴(yán)格控制血糖的同時(shí)降低ACR可延緩心室重構(gòu)并對(duì)心功能的改善也有一定幫助[1，13]；因此ACR不僅在評(píng)價(jià)冠心病的發(fā)病率上有重要作用而且在評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度上同樣具有不可忽視的價(jià)值[4]。

1.2 ACR與高血壓 國(guó)外關(guān)于高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，15%～56%高血壓患者出現(xiàn)ACR升高，血壓控制不佳的高血壓患者發(fā)生率更高，尤其是在合并已知心血管危險(xiǎn)因素的患者。而國(guó)內(nèi)的研究顯示在高血壓而未合并糖尿病的患者中約有66%出現(xiàn)MAU，ACR升高不僅可反映全身血管內(nèi)皮受損，甚至對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化是否合并了缺血性心臟病也起了一定程度的推斷作用[14]；MAU升高往往先于尿檢，是反映高血壓腎損害的早期指標(biāo)。

ACR可作為高血壓患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的早期、獨(dú)立的標(biāo)志物。而高血壓出現(xiàn)ACR升高的可能機(jī)制[15]：（1）高血壓可引起腎小球毛細(xì)血管壓力增高，造成腎小球基底膜的損傷、孔徑增加和電荷屏障的破壞，隨著病程的發(fā)展，腎小球動(dòng)脈出現(xiàn)硬化，腎小管出現(xiàn)玻璃樣變性，從而導(dǎo)致腎小管和腎小球功能降低，促使腎小球清蛋白漏出增加，而清蛋白在腎小管的重吸收減少，最終形成清蛋白尿；（2）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損壞，同時(shí)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素Ⅰ生成增加，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1等多種細(xì)胞因子和血管活性因子釋放，引起腎小球基底膜結(jié)構(gòu)損傷，而致使ACR升高；（3）患者血流動(dòng)力學(xué)異常、脈壓差增大、血壓晝夜波動(dòng)大或紊亂、血管的炎性反應(yīng)等因素也可能加速M(fèi)AU的形成[16]。

MAU不僅反映血管內(nèi)皮功能障礙，還是高血壓腎損害的早期標(biāo)志物。而現(xiàn)在只需留取隨機(jī)尿測(cè)定ACR即可進(jìn)行高血壓腎損害的早期臨床篩查；隨著研究的進(jìn)展，高血壓合并MAU患者中冠心病及心血管事件的發(fā)病率、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率明顯高于MAU陰性患者[17]。研究發(fā)現(xiàn)，中度高血壓患者伴有MAU較無(wú)MAU左心室肥厚患病率增加，高ACR相關(guān)的左心室肥厚獨(dú)立于年齡、高血壓、糖尿、種族、血清肌酐或吸煙，這表明心肌損傷與ACR升高水平相關(guān)[13]。高血壓或臨界高血壓合并MAU患者冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比未合并MAU的患者高4倍。通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，在高血壓患者中，ACR升高的患者冠心病的發(fā)病率及病變程度比ACR正常者明顯增高，多根血管病變的發(fā)生率也明顯升高[16]。通過(guò)對(duì)高血壓性心臟病患者降壓治療后再對(duì)MAU進(jìn)行評(píng)估。在ACR仍高的患者中，通過(guò)治療MAU，ACR下降的患者其心臟病相關(guān)性死亡、腦卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生率較ACR持高不下者明顯降低。最后結(jié)果證實(shí)，高血壓性心臟病患者中，ACR降低的患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)較ACR居高不降者降低了30%～40%[1]，表明通過(guò)合理的治療減少M(fèi)AU有助于顯著降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這說(shuō)明ACR升高可能反映了全身血管內(nèi)皮功能的損傷，且內(nèi)皮損傷程度與ACR升高水平顯著相關(guān)。

1.3 ACR與冠心病其他危險(xiǎn)因素 在沒(méi)有明顯心血管疾病但合并ACR升高的2型糖尿病患者中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚程度明顯提高冠心病的危險(xiǎn)分層，且頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展越快而患者未來(lái)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)就越更高[18]。而Kasami等[5]研究表明，在無(wú)冠心病史的糖尿病患者中，頸動(dòng)脈粥樣硬化程度與冠狀動(dòng)脈病變程度可能是密切相關(guān)的。在2型糖尿病MAU與心血管病危險(xiǎn)因素的研究中顯示，血脂、血壓等多種危險(xiǎn)因素的異常影響2型糖尿病患者M(jìn)AU水平，且ACR與血脂異常、胰島素抵抗呈正相關(guān)[19]。在心血管疾病高?；颊咧?，伴ACR升高者頸動(dòng)脈粥樣硬化及外周動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)性均增加[20]。眾所周知，高血壓、血脂代謝紊亂是冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，糖尿病又是冠心病的等危癥，在ACR升高、高血糖、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥等危險(xiǎn)因素共同作用下，致使血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管修復(fù)功能受損、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白介素-3及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的增加、氧化脂質(zhì)沉積及脂質(zhì)斑塊形成等，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及冠狀動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展[15，20-22]。

2 ACR與冠心病

20世紀(jì)末研究發(fā)現(xiàn)，在伴有微量或大量清蛋白尿的患者中，心臟缺血性改變陽(yáng)性結(jié)果比正常清蛋白尿顯著升高。根據(jù)Dayan等[23]的研究，冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分、MAU和尿酸被確定為心血管事件及其預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影檢查后，伴ACR升高的患者有更嚴(yán)重的冠心病。Sharma等[24]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者M(jìn)AU明顯高于非冠心病患者。因此，MAU可作為篩選心血管疾病的重要生物標(biāo)志物。而在無(wú)癥狀的2型糖尿病但伴有ACR升高的患者50%以上患冠心病[25]?；加泄谛牟〉幕颊咧蠥CR顯著高于無(wú)冠心病者，ACR在預(yù)測(cè)顯著冠狀動(dòng)脈狹窄方面對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度具有附加效應(yīng)。在伴有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的2型糖尿病患者中，ACR為顯著冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且ACR與心血管事件的相關(guān)性可擴(kuò)展到很低的水平，如果ACR升高到一定的水平，心血管事件的發(fā)病率也會(huì)相應(yīng)增高。同時(shí)ACR增加的數(shù)值與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)[5，23，26]。Kim 等[27]研究證實(shí)，與 ACR陰性的患者相比，ACR陽(yáng)性患者冠心病的發(fā)生率更高，校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，ACR是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。且在無(wú)癥狀的2型糖尿病患者中，ACR與冠心病的高風(fēng)險(xiǎn)率和較差的臨床預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于MAU與心肌梗死的研究證明，隨著ACR升高，急性心肌梗死1個(gè)月內(nèi)的再住院率及死亡率也明顯增加，因此ACR有望成為急性心肌梗死后患者管理中常規(guī)監(jiān)測(cè)的臨床生化指標(biāo)[28]。MAU已成為心血管風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]。對(duì)2型糖尿病合并MAU的患者行多重危險(xiǎn)因素干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，心血管病變、視網(wǎng)膜病變、自主神經(jīng)病變的發(fā)生率下降50%。Arnl?v等[30]研究發(fā)現(xiàn)，男性ACR值高于3.9 mg/g和女性高于7.5 mg/g的人群患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是低ACR值人群的3倍。而腎功能與心腦血管終末事件的研究表明，尿蛋白排泄率高于200 mg/min的患者比低于200 mg/min及尿檢正?；颊吣I臟疾病進(jìn)展和心血管事件死亡率高6倍。Olsen等[31]研究表明，尿液ACR值每上升10倍，心肌梗死和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別增加45.0%和97.7%。

3 ACR與支架術(shù)后再狹窄的關(guān)系

Chen等[32]研究證實(shí)，MAU水平可作為心肌血流灌注不足的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子并且與ST段抬高心肌梗死患者急診PCI預(yù)后不良有關(guān)。艾民等[33]對(duì)PCI治療后再狹窄的研究顯示，冠心病患者支架植入術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄與患者支架術(shù)前的ACR水平相關(guān)，ACR是支架術(shù)后再狹窄很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且與再狹窄的嚴(yán)重程度相關(guān)。

4 小 結(jié)

ACR常與冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、血脂異常等伴發(fā)，ACR升高可能反映了多種冠心病危險(xiǎn)因素的聚集，ACR與諸多危險(xiǎn)因素具有多種共同的致動(dòng)脈硬化作用，從而可能加速、惡化冠心病的動(dòng)脈硬化進(jìn)程、并預(yù)示預(yù)后欠佳。因此，在臨床工作中應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)ACR的重視，尤其是在合并糖尿病、外周動(dòng)脈粥樣硬化的患者，應(yīng)注重早期檢測(cè)，可能有助于提高對(duì)冠心病致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有利于對(duì)心血管疾病患者的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估。通過(guò)檢測(cè)ACR發(fā)現(xiàn)潛在病變，并在治療中積極干預(yù)，有助于延緩動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.013

:A

:1009-5519（2015）14-2127-03

2015-02-16）

韓根根（1986-），男，河南鄲城人，碩士研究生，主要從事老年心血管疾病研究；E-mail：hangengen@126.com。

陳慶偉（E-mail：chenqwcq@163.com）。