釓類(lèi)納米磁共振造影劑的研究進(jìn)展

郎丹綜述，楊志欣，應(yīng)曉英審校

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.浙江大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310058）

釓類(lèi)納米磁共振造影劑的研究進(jìn)展

郎丹1，2綜述，楊志欣1，應(yīng)曉英2審校

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.浙江大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310058）

磁共振成像；造影劑；釓；納米結(jié)構(gòu)；納米制劑；綜述

MRI即核磁共振成像技術(shù)，又名自旋成像，是利用人體組織中某原子核的核磁共振現(xiàn)象，將所得射頻信號(hào)經(jīng)過(guò)電子計(jì)算機(jī)處理，重建出人體某一層面的圖像的診斷技術(shù)。MRI是繼CT后醫(yī)學(xué)影像學(xué)的又一重大進(jìn)步。1973年Lauterbur首次實(shí)現(xiàn)了MRI，此后，其以極快的速度得到了發(fā)展。MRI技術(shù)以其非侵入性、無(wú)輻射傷害、對(duì)軟組織的分辨率高、多核多參數(shù)成像、任意層面掃描等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為臨床常規(guī)影像診斷方法和手段之一。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，有近50％的MRI檢查已經(jīng)涉及使用MRI造影劑[1]，以此來(lái)提高成像對(duì)比度，而這個(gè)比例還在不斷地?cái)U(kuò)大。磁共振造影劑根據(jù)其作用的原理可以分為2種，即縱向弛豫（T1）造影劑和橫向弛豫（T2）造影劑。T1造影劑以釓類(lèi)有機(jī)化合物為主要研究對(duì)象，而T2造影劑則以鐵類(lèi)物質(zhì)為核心。小分子釓類(lèi)造影劑能夠縮短水中質(zhì)子的T1時(shí)間，使得T1加權(quán)成像的亮度變大。但這類(lèi)造影劑具有非特異性，體內(nèi)存留時(shí)間短，弛豫效能低且劑量大時(shí)可導(dǎo)致毒性反應(yīng)等缺點(diǎn)。近年來(lái)，已有很多研究者將釓造影劑制備成納米制劑對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，以達(dá)到水溶性好，選擇性好，體內(nèi)穩(wěn)定，弛豫效能高，毒性低且能夠完全被排出體外等目的[2]。本文就含釓納米造影劑的研究進(jìn)展及腫瘤造影應(yīng)用作一綜述。

1 釓類(lèi)納米制劑的研究現(xiàn)狀

目前，研究較多的釓類(lèi)納米制劑主要包括脂質(zhì)體、聚合物納米粒、樹(shù)形分子、膠束、碳納米管、二氧化硅納米粒和富勒烯等。小分子釓造影劑，載入納米制劑后，可使其在血液中的滯留時(shí)間延長(zhǎng)[3-4]，弛豫效能提高[5]，總劑量減少?gòu)亩档投拘苑磻?yīng)[6]。同時(shí)，也可以對(duì)其進(jìn)行修飾以賦予釓造影劑一些特殊的功能如特定部位的靶向[7-9]，從而有利于更好地診斷治療疾病。下面對(duì)幾種釓造影劑納米制劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1.1 脂質(zhì)體脂質(zhì)體作為釓類(lèi)造影劑的載體一直是釓類(lèi)造影劑納米化的研究熱點(diǎn)。無(wú)論是將釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）、釓雙胺（Gd-DTPA-BMA）、釓特酸葡甲胺（Gd-DOTA）等釓螯合物包裹于脂質(zhì)體水性內(nèi)核作為磁共振造影劑以檢測(cè)原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性瘤[10]，還是將釓造影劑包裹于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中，以增加釓造影劑與水的相互作用，這些方法都取得了很好的效果[11]。近年來(lái)，F(xiàn)owler等[12]用包裹釓-二亞乙基三乙酸-雙甲酰胺（Gd-DTPA-BMA）的脂質(zhì)體對(duì)脂質(zhì)體的體內(nèi)行為進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)被破壞時(shí)，釓螯合物的T1改變限制被解除，從而使得腫瘤的T1有效載荷釋放體內(nèi)觀測(cè)下降。Cheng等[13]用可聚合的磷脂1，2'-雙[10-（2′，4′-hexadienoyloxy）癸酰基]-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（bis-SorbPC）制備了穩(wěn)定的多孔脂質(zhì)體，其表面可與主動(dòng)靶向腫瘤的各種配體相偶聯(lián)，成為靶向分子造影劑。這些結(jié)果均表明了脂質(zhì)體作為釓的納米載體的廣泛研究前景。此外，脂質(zhì)體還是一種常用的靶向載體，包括通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)等的被動(dòng)靶向和通過(guò)連接某種特異性靶頭的主動(dòng)靶向[2]。這些結(jié)果均表明了脂質(zhì)體作為釓的納米載體的廣泛研究前景。此外，脂質(zhì)體還是一種常用的靶向載體，包括通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)等的被動(dòng)靶向和通過(guò)連接某種特異性靶頭的主動(dòng)靶向[2]。

1.2 聚合物納米粒聚合物納米粒子是由蛋白質(zhì)/肽、聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLA/PLGA）、殼聚糖及聚苯乙烯等聚合物組成，用于治療診斷以及成像的藥物可以與之結(jié)合，或者是包裹在其內(nèi)核中。然而，將釓造影劑包裹在納米粒中不利于釓造影劑與水之間的相互作用，同時(shí)造影劑的脈沖重復(fù)間隔時(shí)間（TR）不能延長(zhǎng)，從而無(wú)法增強(qiáng)R1/Gd（平均每個(gè)Gd的R1）。目前的研究主要集中在將釓造影劑結(jié)合在納米粒的表面，以達(dá)到利于釓造影劑與水的相互作用且延長(zhǎng)TR的目的。Porsio等[14]合成了2種帶有炔丙基（PCL-yne）或氨基[P（CL-co-NH2VL]的疏水且可降解的聚合物大分子造影劑，可用于制備成可視的MRI納米粒用于診斷。這些納米?？刹灰蕾嘙RI序列尤其是臨床相關(guān)梯度回波序列的使用而成像。這種可降解的治療診斷試劑有望成為一種新的診斷工具。Rigaux等[15]將釓螯合物GdDO3AC12和生物相容性的材料PLGA結(jié)合，用于增加釓螯合物造影劑的弛豫率，并通過(guò)納米沉降法得到PEG化的釓納米粒，所得到的納米粒粒徑在155 nm左右，且能有效地負(fù)載釓螯合物。由于納米粒的骨架能夠限制釓螯合物的運(yùn)動(dòng)，從而影響釓螯合物的旋轉(zhuǎn)時(shí)間，在40 MHz的條件下，GdDO3AC12納米粒的弛豫率能達(dá)到釓特酸葡甲胺的6倍。此外，該納米粒不存在釓螯合物的滲漏問(wèn)題，因此GdDO3AC12能夠用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

1.3 樹(shù)形分子樹(shù)型分子即具有樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子。其粒徑均一，表面有很多官能團(tuán)，可以連接上大量的釓造影劑，這種載體既不影響釓造影劑與水的相互作用，又能延長(zhǎng)釓造影劑的脈沖重復(fù)間隔時(shí)間（TR），非常適用于制備釓造影劑納米制劑。Nwe等[16]研究表明，樹(shù)型分子連接多個(gè)釓類(lèi)螯合物組成的大分子MRI造影劑與單個(gè)螯合物相比，能更有效的與水質(zhì)子作用，影響水質(zhì)子弛豫率從而達(dá)到更好的效果。Luo等[17]設(shè)計(jì)并制備了一種新型基于釓的多功能肽的樹(shù)突狀探針，其具有高度可控的結(jié)構(gòu)和單一分子量，并可作為肝臟MRI探針。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種大分子的釓配體制劑與Gd-DTPA絡(luò)合物相比表現(xiàn)出高達(dá)3倍的T1，而且沒(méi)有明顯的體外細(xì)胞毒性。

1.4 膠束膠束是兩親性共聚物在臨界膠束濃度（CMC）以上時(shí)，在選擇性溶劑中通過(guò)自組裝過(guò)程，自發(fā)地形成的一種核殼結(jié)構(gòu)。膠束的形態(tài)有很多種，最簡(jiǎn)單和常見(jiàn)的就是球形膠束。其優(yōu)點(diǎn)有很多，如能夠形成大小均一的結(jié)構(gòu)，粒徑較小（＜100 nm），制備方法簡(jiǎn)單，可以增大疏水性分子的溶解度，且在單一的結(jié)構(gòu)下可具備多種功能。釓造影劑膠束可以分為兩類(lèi)，一類(lèi)是將釓造影劑裝載在膠束的親水性外層，這樣既不影響釓造影劑與水的相互作用，又能延長(zhǎng)釓造影劑的TR；另一類(lèi)釓造影劑膠束則是將釓造影劑包裹在膠束的內(nèi)核中。近來(lái)Kim等[18]合成了一種具有pH響應(yīng)功能的載釓聚合物膠束作為磁共振造影劑用于癌癥診斷。該聚合物膠束在pH 7.4時(shí)，為40 nm球型粒子，在腫瘤酸性條件下（pH 6.5），則質(zhì)子化成為帶正電的水溶性聚合物；體內(nèi)磁共振造影實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該制劑在腫瘤部位T1成像對(duì)比度增強(qiáng)，且在幾分鐘內(nèi)能檢測(cè)到體內(nèi)小到3 mm3的腫瘤。

1.5 碳納米管碳納米管是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的一維量子材料（徑向尺寸為納米量級(jí)，軸向尺寸為微米量級(jí)、管子兩端基本上都封口），具有許多異常的力學(xué)、電學(xué)和化學(xué)性能。碳納米管在生物應(yīng)用方面具有較好的應(yīng)用潛能，在藥物、基因、蛋白載體方面都已經(jīng)得到了廣泛的研究。很多研究發(fā)現(xiàn)，碳納米管能夠攜帶藥物分子進(jìn)入到細(xì)胞，甚至進(jìn)入到深層組織，因此有可能成為抗腫瘤藥物的理想藥物載體，并通過(guò)靶向分子的引導(dǎo)降低藥物對(duì)正常組織的不良反應(yīng)。同時(shí)，碳納米管難以被腫瘤細(xì)胞大量地排出，因此降低了在腫瘤細(xì)胞中的抗藥性，有望成為一種新型的腫瘤治療材料。研究者對(duì)碳納米管表面改性修飾，一般采用的方法是用濃酸氧化開(kāi)口，并且把碳納米管截短，使兩端或者側(cè)壁的缺陷位置帶上羧基、羥基，然后再進(jìn)行修飾。氧化處理后產(chǎn)生的羧基可以進(jìn)一步共價(jià)修飾生物相容性的聚合物和其他生物分子。Hartman等[19]發(fā)現(xiàn)，用電弧放電法制備單層碳納米管，通過(guò)氟化和熱解法將其切割之后和GdCl3溶液一起浸泡并超聲處理所得的釓納米管不僅具有很高的R1/Gd，并且其R1可以隨pH值的微小變化而發(fā)生較大改變，是目前已知的最靈敏的pH響應(yīng)的釓造影劑系統(tǒng)，有望用于癌癥的早期診斷。

1.6 二氧化硅納米粒二氧化硅納米粒子是一種無(wú)毒的和光學(xué)透明的材料，具有較大的比表面積和孔體積。它們可存儲(chǔ)并逐漸在目標(biāo)區(qū)域釋放出治療藥物和診斷造影劑。二氧化硅粒子的表面可較容易地以不同的生物分子修飾，如蛋白質(zhì)，抗體和肽等。介孔二氧化硅納米微球（MSN）是在治療診斷方法中較為有效的納米顆粒。Taylor等[20]設(shè)計(jì)并表征了Gd-DTPA-MSN，MSN的表面上通過(guò)硅氧烷鍵結(jié)合了釓-硅-二乙三胺四乙酸（Gd-Si-DTTA）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，Gd-DTPA-MSN是一種用于血管內(nèi)MRI的高效T1對(duì)比劑，當(dāng)劑量增大時(shí)對(duì)軟組織的MRI可以作為高效的T2造影劑。劉立志等[21]以非離子表面活性劑Humnic P123為模板，以四甲氧基硅烷為氧化硅納米材料來(lái)源，將釓離子摻雜至四甲氧基硅烷硅內(nèi)，成功制備出一種含釓的納米材料。該納米材料與MRI常規(guī)造影劑Gd-DTPA相比具有極佳的順磁性敏感性。

2 釓類(lèi)納米制劑腫瘤靶向性研究進(jìn)展

1960年Ehrlich提出了藥物靶向的思想，其中心內(nèi)容是將治療藥物選擇性地分布到病變部位，使得病變部位藥物濃度提高，增加藥物的利用率，同時(shí)又降低了藥物對(duì)正常組織的不良反應(yīng)。為了使MRI造影劑能夠準(zhǔn)確到達(dá)腫瘤組織并表現(xiàn)出較高的弛豫效能，研究者根據(jù)腫瘤組織的病理生理特點(diǎn)，設(shè)計(jì)出了2種途徑，即被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向。

2.1 被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向是載藥微粒進(jìn)入人體后由于被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。這類(lèi)靶向制劑是利用脂質(zhì)、類(lèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及生物降解高分子物質(zhì)作為載體，將藥物包裹或嵌入其中而制成的微粒給藥系統(tǒng)。釓納米制劑的被動(dòng)靶向是利用納米粒子作為造影劑，積聚或被引導(dǎo)至病變部位，這種積累可以大幅提高M(jìn)RI檢查的靈敏度和治療功效。被動(dòng)靶向的影響因素主要為納米顆粒的粒徑、表面電荷以及疏水性等。例如，大粒子（150～300 nm）趨向于在肝和脾聚集，中等粒子（30～＜150 nm）會(huì)聚集在心臟、胃、腎臟以及骨髓，小粒子（＞10～＜30 nm）則會(huì)被腎臟排出體外[22]。此外，帶正電荷以及疏水性的納米粒子可以被血漿蛋白吸附，并聚集在血液中被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別后排出體外，從而縮短其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間；而帶負(fù)電荷以及親水性的納米粒能夠在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)，更有利于測(cè)定。此外，實(shí)體瘤對(duì)于特定尺寸的納米?？梢员憩F(xiàn)出更好的通透性以及更強(qiáng)的EPR效應(yīng)。

EPR效應(yīng)對(duì)于釓納米粒診斷和治療腫瘤是有益的，因而，許多研究者將釓納米粒的表面覆蓋親水性涂層用以增強(qiáng)腫瘤部位對(duì)于釓納米粒的EPR效應(yīng)。Mi等[23]制備了PEG包被的釓磷酸鈣納米粒作為強(qiáng)化的MRI造影劑，該納米粒在血液循環(huán)中滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，EPR效應(yīng)則使納米粒在腫瘤部位高度累積；相對(duì)于游離的Gd-DTPA，釓納米制劑的弛豫增加了6倍，表現(xiàn)出在腫瘤部位較好的成像特性。

2.2 主動(dòng)靶向腫瘤主動(dòng)靶向途徑主要是通過(guò)配體-受體結(jié)合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)造影劑定向到達(dá)腫瘤靶組織。腫瘤主動(dòng)靶向的關(guān)鍵是選擇合適的靶點(diǎn)，從而制備具有MRI信號(hào)增強(qiáng)功能的合適配體。雖然通過(guò)被動(dòng)靶向機(jī)制可以實(shí)現(xiàn)納米粒子在腫瘤部位蓄積增加，但是納米粒所攜載的造影劑濃度可能達(dá)不到MRI以及進(jìn)行分子治療所需的劑量。因此，提高納米粒子對(duì)腫瘤的靶向能力是必要的。一旦納米顆粒被輸送到病變組織，特異性配體可以結(jié)合到細(xì)胞膜上的特異性抗原或受體，并介導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)吞作用。

2.2.1 葉酸（FA）FA是一種能夠結(jié)合葉酸受體（FR）和介導(dǎo)受體內(nèi)吞作用的小分子化合物。FR可以在多種惡性腫瘤的組織中過(guò)表達(dá)，而在正常組織中則表現(xiàn)出低表達(dá)。因此，F(xiàn)A作為主動(dòng)靶向應(yīng)用的靶向部分已被廣泛研究并應(yīng)用于腫瘤靶向造影劑。Yuan等[24]制備了Gd-DTPA聚賴氨酸復(fù)合物，并與FA結(jié)合作為FR靶向的MRI造影劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)A修飾的該復(fù)合物可以顯著提高其在FR-陽(yáng)性腫瘤的成像強(qiáng)度。

2.2.2 多肽多肽配體對(duì)存在于細(xì)胞表面的受體具有高親和性，可作為靶向部分。Li等[25]針對(duì)腫瘤的早期檢測(cè)制備了精氨酰-甘氨酰-天門(mén)冬氨酸（RGD）靶向順磁性脂質(zhì)體。體外試驗(yàn)表明，對(duì)于目標(biāo)細(xì)胞用RGD修飾過(guò)的脂質(zhì)體相對(duì)于未修飾的脂質(zhì)體有更好的結(jié)合親和力，MRI信號(hào)更強(qiáng)。CREKA是腫瘤歸巢五肽（半胱氨酰-精氨酰-谷氨酰-賴氨酰-丙氨酸），Zhou等[26]研制并評(píng)估了CREKA肽靶向復(fù)用的Gd磁共振探針CREKA-Tris-（Gd-DOTA）3對(duì)乳腺腫瘤的MRI檢查，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)成像后其很容易從體內(nèi)排出從而降低毒性，因此，這種靶向性磁共振造影劑在特定癌癥分子成像方面有較大潛力。

2.2.3 單克隆抗體單克隆抗體具有特異性強(qiáng)、純度高、均一性好等優(yōu)點(diǎn)，可作為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的診斷試劑。將放射性標(biāo)記物與單克隆抗體連接，利用單克隆抗體的導(dǎo)向作用，注入患者體內(nèi)可進(jìn)行放射免疫顯像，協(xié)助對(duì)于腫瘤的診斷。通常，單克隆抗體可與人內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR/HER1）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her2/neu，ErbB-2，CD34）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR，CD71）[27]結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)配體-受體靶向識(shí)別功能。Korkusuz等[28]將Gd-DTPA包裹入人血清蛋白納米粒（Gd-HSA-NPs）中，并進(jìn)一步用轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）修飾該納米粒。體內(nèi)研究結(jié)果表明，修飾后的釓納米粒在血液、心肌、肝及腦等組織中的信號(hào)明顯增強(qiáng)，其中腦部增加最明顯，體現(xiàn)了良好的腦靶向性。

2.2.4 透明質(zhì)酸（HA）HA是由雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級(jí)多糖類(lèi)。HA可以由一個(gè)特定的膜受體CD44識(shí)別，這種受體在乳腺、結(jié)腸、腸、腦等多種腫瘤部位會(huì)過(guò)度表達(dá)[29]。Buffa等[30]合成了一系列不同取代度和交聯(lián)度的噴替酸葡甲胺-透明質(zhì)酸（DTPA-HA）衍生物用于合成機(jī)理的研究。研究中發(fā)現(xiàn)，HA的分子量、DTPA雙酸酐當(dāng)量及溫度對(duì)交聯(lián)度有顯著的影響，而DTPA雙酸酐當(dāng)量則顯著影響取代度。

3 小結(jié)

釓類(lèi)造影劑作為臨床最常用的磁共振造影劑，吸引了很多的研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的研究與改進(jìn)，釓類(lèi)納米造影劑的研制與開(kāi)發(fā)為MRI技術(shù)和臨床診斷提供了更強(qiáng)有力的支撐，其在生物醫(yī)藥以及臨床上也有更廣闊的應(yīng)用前景。研制出生物相容性好，具有靶向性，低劑量，低毒性以及低成本的磁共振造影劑是研究者不斷追求的目標(biāo)。

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浙江省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目（Y201223953）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（2012KYA064）。

郎丹（1988-），女，黑龍江哈爾濱人，碩士研究生，主要從事磁性納米制劑的研究；E-mail：273062659@qq.com。

應(yīng)曉英（E-mail：yingxiaoying@zju.edu.cn）。