小劑量甲氨蝶呤對肝功能影響的分析

魯 敏，麥 碧（廣東省婦幼保健院婦科，廣州510000）

異位妊娠是婦科常見急癥，其發(fā)生率呈逐年上升趨勢，但隨著血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）的放射免疫分析法的普及，超聲醫(yī)學(xué)尤其是陰道超聲檢查技術(shù)的推廣，80%的異位妊娠患者在妊娠包塊未破裂前得以診斷[1]。在此條件下，可供選擇的無創(chuàng)藥物保守治療成為越來越多患者的選擇。甲氨蝶呤（MTX）是國內(nèi)外公認明確有效的異位妊娠治療藥物，治療成功率達90%左右[2-3]。但其屬于化療藥的一種，故極大可能導(dǎo)致相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生，若不及時發(fā)現(xiàn)、及早處理，必然影響治療的順利進行，從而延長住院時間及增加醫(yī)療費用。臨床關(guān)于大劑量MTX 化療的不良反應(yīng)報道甚多，但婦科小劑量MTX 的使用并未引起關(guān)注。關(guān)于小劑量MTX 使用對肝功能影響的相關(guān)文獻較少?，F(xiàn)將2014 年6 月至2015 年1 月本科小劑量使用甲氨蝶呤治療的肝功能影響相關(guān)資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本科2014 年6 月至2015 年1 月使用小劑量MTX 治療女性患者者50 例，平均28.5 歲，所有患者治療前檢查肝功能正常。包括異位妊娠47 例，胎盤殘留3 例，其中手術(shù)確診特殊部位妊娠如輸卵管妊娠33 例、子宮瘢痕妊娠10 例、宮頸妊娠2 例、宮角妊娠1 例、卵巢妊娠1 例。

1.2 入選標準 所有異位妊娠中懷疑輸卵管妊娠并要求使用小劑量MTX 保守治療患者符合以下標準：（1）無藥物治療的禁忌證；（2） 輸卵管妊娠未發(fā)生破裂；（3）妊娠囊直徑小于或等于4 cm；（4）血HCG<2 000 U/L；（5）無明顯內(nèi)出血。MTX 治療后7 d 血HCG 下降小于15%，重復(fù)治療1 次。MTX 單次治療1 周為1 個療程，重復(fù)治療2 周為1 個療程。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

50 例患者MTX 治療療程結(jié)束后復(fù)查肝功能者31例，未復(fù)查者19 例，復(fù)查率62%復(fù)查率較低。復(fù)查肝功能31 例患者中，MTX 使用江蘇恒瑞公司生產(chǎn)13 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常11 例，轉(zhuǎn)氨酶升高2 例；MTX 使用悅康藥業(yè)公司生產(chǎn)18 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常13 例，轉(zhuǎn)氨酶升高5 例。復(fù)查肝功能31 例患者中，藥物單純使用MTX 21 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常19 例，轉(zhuǎn)氨酶升高2 例；藥物使用甲氨蝶呤+中藥殺胚10 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常8例，轉(zhuǎn)氨酶升高2 例。

復(fù)查肝功能31 例患者中，甲氨蝶呤使用50 mg 21 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常16 例，轉(zhuǎn)氨酶升高5 例；使用重復(fù)50 mg+50 mg 8 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常5 例，轉(zhuǎn)氨酶升高3 例；使用重復(fù)75 mg+50 mg 8例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常5 例，轉(zhuǎn)氨酶升高3 例；使用重復(fù)80 mg+80 mg 1 例，療程結(jié)束復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常。

3 討 論

有報道稱， 近30 年來異位妊娠的發(fā)病率增加約6倍，約占所有妊娠的2%[4]。Tanaka 等[5]1982 年首次報道采用MTX 治療輸卵管間質(zhì)部妊娠成功后，MTX 逐漸被用于異位妊娠的保守治療。MTX 治療異位妊娠的機制是：該藥可以與細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶活性部分結(jié)合，使其失去活性，阻斷二氫葉酸還原為具有生物活性的四氫葉酸，抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，抑制胚胎滋養(yǎng)細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收[6]。研究表明，滋養(yǎng)細胞對MTX 高度敏感，妊娠時滋養(yǎng)細胞處于增殖活躍狀態(tài)，對MTX 的抑制作用更敏感[7]。然而MTX 及其代謝過程中不可避免地造成對正常細胞的損害。肝臟是執(zhí)行藥物代謝的主要器官，在代謝過程中，藥物本身及其代謝產(chǎn)物可通過直接作用或免疫機制造成肝臟的損傷和病變[8]。藥物性肝功能損傷在臨床上常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平和血清膽紅素水平升高，多數(shù)為一過性損傷，主要機制為肝細胞的損傷和壞死，表現(xiàn)為中毒性肝炎，其發(fā)生速度較快，一般可在短期內(nèi)恢復(fù)。鄧艷輝等[9]使用MTX 50 mg肌內(nèi)注射聯(lián)合米非司酮口服保守治療異位妊娠患者1例，觀察過程中患者肝功能異常，停用米非司酮后好轉(zhuǎn)，推測患者用藥后肝功能異?？赡苡擅追撬就稹Ｈ欢T強[10]將米非司酮口服和MTX 肌內(nèi)注射聯(lián)合用藥與單次MTX 用藥患者發(fā)生肝功能異常比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。排除了因米非司酮給藥引起不良反應(yīng)的可能性。徐濤等[11]分析MTX 保守治療的150 例輸卵管妊娠患者，指出肝功能損害發(fā)生率為1.3%。然而江慧星等[12]對診斷為重度子癇前期，孕3 產(chǎn)0 宮內(nèi)妊娠32+6周死胎患者行利凡諾羊膜腔內(nèi)引產(chǎn)術(shù)，排胎過程中胎盤未娩出，經(jīng)人工剝離胎盤未成，疑似胎盤植入，予以MTX 20 mg 肌內(nèi)注射每天1 次，5 d 保守治療后發(fā)生急性肝功能衰竭、骨髓抑制?？梢娦┝縈TX 肝功能損害是嚴重且致命的。本資料中2 例患者療程結(jié)束2 周后復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶仍升高大于5 倍正常值后轉(zhuǎn)入內(nèi)科治療。這不得不引起臨床研究者對小劑量MTX 肝功能影響的思考。

研究發(fā)現(xiàn)，青霉素類、四環(huán)素、氯霉素、磺胺類，蘭索拉唑、泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑藥物，NSAIDS 等可從不同機制影響MTX 代謝，導(dǎo)致MTX 排泄延遲，加重不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。資料顯示，尿液pH 值為7.5 時MTX尿中溶解度是pH 值為5.5 時的10 倍[14]。臨床中為減輕MTX 不良反應(yīng)可盡量避免選擇與MTX 相互作用影響排泄的藥物，建議大量的水化、利尿、堿化尿液；還建議在接受HD-MTX 治療前及治療期間，避免飲用可樂，包括無糖或無咖啡因可樂，避免進食可導(dǎo)致尿pH 值明顯下降的食物及飲料。

李秀賀等[15]發(fā)現(xiàn)大劑量MTX 對肝功能損害程度與劑量相關(guān)，小劑量MTX 對肝功能損害是否同樣與劑量相關(guān)，本資料中MTX 不同劑量、不同次數(shù)使用，患者肝功能比較未見明顯差別。

本資料中樣本數(shù)量有限，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，使用不同廠商生產(chǎn)的MTX 對肝功能影響無明顯差別，MTX 聯(lián)合中藥較單純MTX 使用對肝功能影響同樣無明顯差別。

孟桂平等[16]報道大劑量MTX 導(dǎo)致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于80 U 的發(fā)生時間為用藥后1～2 周，持續(xù)時間1～3 周，但關(guān)于小劑量MTX 導(dǎo)致肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生時間及持續(xù)時間未見相關(guān)報道。

綜上所述，在今后的臨床工作中，關(guān)于小劑量MTX對肝功能轉(zhuǎn)氨酶的影響需進行大樣本分析，進一步總結(jié)MTX 不同劑量、不同次數(shù)、聯(lián)合用藥對肝功能的影響，以及對肝功能影響的高峰時間和持續(xù)時間，為臨床運用小劑量MTX 對肝功能的保護提供臨床指導(dǎo)和支持。

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