阿立哌唑?qū)η嗌倌陱?qiáng)迫癥治療的增效作用對(duì)照研究

雷 彤，孫 凌，李 玄

(天津市精神衛(wèi)生中心，天津 300222)

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阿立哌唑?qū)η嗌倌陱?qiáng)迫癥治療的增效作用對(duì)照研究

雷 彤，孫 凌，李 玄

(天津市精神衛(wèi)生中心，天津 300222)

目的：探討阿立哌唑聯(lián)合氟伏沙明對(duì)青少年強(qiáng)迫癥的臨床療效和安全性。方法：將78例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各39例，兩組均口服氟伏沙明治療，實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合阿立哌唑，均為口服連續(xù)給藥，氟伏沙明平均劑量(113.5±50.6) mg/d，阿立哌唑平均劑量(7.6±2.3) mg/d，觀察12周，并于治療前和治療后4周末、8周末、12周末進(jìn)行Yale-Brown強(qiáng)迫量表評(píng)定臨床療效，TESS評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果：治療4周末兩組Yale-Brown強(qiáng)迫量表評(píng)分均較治療前有顯著下降，但實(shí)驗(yàn)組在8周末和12周末下降更為顯著(P<0.01)。治療12周末，實(shí)驗(yàn)組總有效率為83.3%，對(duì)照組為71.9%，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，但兩者無顯著性差異。治療4周末、8周末、12周末實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組TESS量表評(píng)分差異無顯著性，兩組不良反應(yīng)均較輕微，實(shí)驗(yàn)組以神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為主，對(duì)照組以植物神經(jīng)性系統(tǒng)反應(yīng)為主。結(jié)論：阿立哌唑聯(lián)合氟伏沙明能增強(qiáng)抗強(qiáng)迫效應(yīng)，治療青少年強(qiáng)迫癥起效快，療效顯著，安全性高，依從性好，優(yōu)于單用氟伏沙明治療。

青少年強(qiáng)迫癥，阿立哌唑，氟伏沙明，Yale-Brown強(qiáng)迫量表，副反應(yīng)量表

Control study of synergistic effects of fluvoxamine and aripiprazole on

阿立哌唑商品名為Abilify，系喹啉酮類衍生物，為首個(gè)第三代非典型抗精神病新藥[1]，由日本大冢(Otsuka)公司1988年研發(fā)，后與美國百時(shí)美-施貴寶(Bristo·Myeres Squibb)公司聯(lián)合開發(fā)，于2002年11月15日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)獲得上市，臨床主治各種急、慢性精神分裂癥和情感障礙。

阿立哌唑是首個(gè)也是惟一獲美國FDA批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑(DSS)。其與其他抗精神病藥物拮抗多巴胺受體不同，其不但能部分激動(dòng)多巴胺D2受體，使多巴胺信號(hào)達(dá)到穩(wěn)定正常水平；而且也是5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，是5-HT2A受體的拮抗劑。由于其先進(jìn)獨(dú)特的作用機(jī)制，進(jìn)而帶來臨床上的諸多優(yōu)勢(shì)：如極少產(chǎn)生EPS，不增加血漿催乳素水平，產(chǎn)生嗜睡和體質(zhì)量影響很小等。因此，國外許多專家把其譽(yù)為“第三代抗精神病藥物”。對(duì)治療精神分裂癥和雙相情感障礙患者來說，阿立哌唑是一種有價(jià)值的選擇[2]。

目前，有報(bào)道稱非典型性抗精神病藥物作為增效劑治療難治性強(qiáng)迫癥患者有效，其中利培酮及奧氮平的報(bào)道稍多[3，4]，喹硫平也時(shí)有報(bào)道[5]，已成為難治性強(qiáng)迫癥可選擇的治療策略之一[6-9]。阿立哌唑是DA和5-HT受體部分拮抗劑，作為增效劑治療強(qiáng)迫癥的報(bào)告以及利用阿立哌唑單藥治療強(qiáng)迫癥的報(bào)道也不少，基本證實(shí)阿立哌唑?qū)?qiáng)迫癥有一定治療作用，但基本用于治療難治性強(qiáng)迫癥患者。關(guān)于青少年方面的資料有限?？紤]到強(qiáng)迫癥的治療起效慢，患者依從性不佳的現(xiàn)狀，本研究考慮在首發(fā)青少年強(qiáng)迫癥患者中常規(guī)應(yīng)用抗強(qiáng)迫藥物治療的同時(shí)，聯(lián)用小劑量的阿立哌唑，觀察起效時(shí)間、臨床效果、不良反應(yīng)等指標(biāo)，以有利于臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組病例系本院2009年12月—2014年6月，住院及門診治療的78例青少年強(qiáng)迫癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10強(qiáng)迫性障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Yale-Browm強(qiáng)迫量表，(Y-BOCS)評(píng)分≥16分；③既往未服用過抗強(qiáng)迫藥物、抗精神病藥物；④排除年齡>25歲，<14歲；⑤排除腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、酒精及藥物依賴、妊娠及哺乳期婦女，既往有藥物過敏史及其他精神障礙患者。按隨機(jī)數(shù)字表分組，實(shí)驗(yàn)組(阿立哌唑+氟伏沙明)39例，對(duì)照組(氟伏沙明)39例。實(shí)驗(yàn)結(jié)束脫落10例，其中實(shí)驗(yàn)組3例，對(duì)照組7例。有效數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)組36例，男23例、女13例，年齡15～22歲，平均年齡(17.2±3.4)歲；對(duì)照組32例，男21例、女11例，年齡14～24歲，平均年齡(18.4±5.1)歲。兩樣本性別、年齡無顯著性差異(P>0.05)。所有入組患者均取得知情同意，小于18歲患者取得監(jiān)護(hù)人的知情同意，簽署知情同意書。

1.2 方法 實(shí)驗(yàn)組：氟伏沙明起始劑量50 mg/d,最大量300 mg/d,平均劑量(113.5±50.6) mg/d。聯(lián)用阿立哌唑起始劑量2.5 mg/d，最大15 mg/d,平均劑量(7.6±2.3) mg/d。對(duì)照組：氟伏沙明起始劑量50 mg/d,最大劑量300 mg/d，平均(126.5±45.2) mg/d。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組劑量掌握均以最小有效治療劑量為原則，14 d穩(wěn)定劑量，試驗(yàn)期12周。分別于治療前和治療后4周末、8周末、12周末進(jìn)行Y-BOCS量表評(píng)定，并以TESS量表評(píng)定不良反應(yīng)。以Y-BOCS總分減分率判斷臨床療效，減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著好轉(zhuǎn)，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)采用MICROSOFT公司出品的EXCEL軟件進(jìn)行處理，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 對(duì)照組顯效率為46.9%，總有效率為71.9%；實(shí)驗(yàn)組顯效率為63.9%，總有效率為83.3%。兩組間的顯效率和總有效率差異無顯著性(P>0.05)。兩組間總有效率比較，見表1。

2.2 兩組治療前后Y-BOCS評(píng)分比較 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在第4周末基本起效，兩組間在4周末比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在8周末和12周末有顯著差異,說明在青少年首發(fā)強(qiáng)迫癥治療上，使用阿立哌唑聯(lián)用氟伏沙明治療有明顯的增效作用，見表2。

表2 兩組患者治療前后Y-BOCS評(píng)分比較 分

與治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組比較，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組間TESS評(píng)分在4周末、8周末、12周末均無顯著性差異，對(duì)照組常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)在植物神經(jīng)系統(tǒng)比較常見，實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)的不良反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)比較常見，但均低于其他文獻(xiàn)報(bào)道?？赡芘c樣本量較小及使用劑量較小有一定關(guān)系。未見其他明顯不良反應(yīng)。見表3和表4。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

表4 兩組間TESS評(píng)分比較 分

3 討論

強(qiáng)迫癥易于診斷但是難以根治，有研究表明，其終身患病率為3%左右[10]。臨床傳統(tǒng)采用抗抑郁藥物治療，其具有服用方便、安全，重要器官損傷小等優(yōu)點(diǎn)，但是治療效果不佳，臨床治療有效率僅為50%～60%[11]。

氟伏沙明(fluvoxamine)為一種選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)[12]，常被視為治療強(qiáng)迫障礙的一線臨床用藥。

阿立哌唑是一種新型非典型抗精神病藥物[13]，可以部分激活5-HT1A及多巴胺D2受體[14,15]。該藥輔助氟伏沙明可有效治療強(qiáng)迫癥狀的機(jī)理尚不明確。Delle Chiaie等[16]研究認(rèn)為，多巴胺活動(dòng)增強(qiáng)可能是強(qiáng)迫障礙的一個(gè)病理生理因素，而抗精神病藥對(duì)抗多巴胺受體有助于提高選擇性5-HT 再攝取抑制劑的抗強(qiáng)迫作用。國外有文獻(xiàn)報(bào)道，難治性強(qiáng)迫癥在使用 SSRIs 類藥物療效不佳時(shí)，聯(lián)合非典型抗精神病藥后患者癥狀可以得到明顯改善。[17，18]

阿立哌唑輔助氟伏沙明可有效、持續(xù)地改善強(qiáng)迫障礙的強(qiáng)迫癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率與單一氟伏沙明治療相當(dāng)。本研究與 Pessina 等[19]及 Muscatello 等[20]的研究結(jié)論一致。

綜上所述，本研究著眼于青少年期首發(fā)的強(qiáng)迫癥患者，結(jié)論與國內(nèi)外關(guān)于阿立哌唑?qū)χ委煆?qiáng)迫癥的增效作用一致，同時(shí)評(píng)估了在青少年期使用的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)有較成人更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且很多不良反應(yīng)隨著用藥時(shí)間的延長呈下降趨勢(shì)，在初期聯(lián)合使用的效果優(yōu)于單一使用。相對(duì)于其他研究，本研究可能有效率相對(duì)較高，可能與本次納入研究對(duì)象均為首發(fā)的青少年患者有關(guān)。但是本研究也存在一定的局限，首先樣本量較小，需要更大樣本量的研究以進(jìn)一步證實(shí)。其次為開放性隨機(jī)對(duì)照研究，也帶來一定的誤差。另外，本研究顯示阿立哌唑不良反應(yīng)較其他報(bào)道發(fā)生率小，可能也與應(yīng)用劑量較小有關(guān)。以期在今后的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步改進(jìn)。

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2 楊亮蕊，陳旭冰，陳光勇，等.阿立哌唑的研究狀態(tài)[J].中國醫(yī)藥指南，2010，18(6)：75-77

3 Pfanner C，Marazziti D，Dell Osso L，etal．Risperidone augmentation in refractory -obsessive-compulsive disorder：an open-label study[J]．Int Clin Psychopharmacol，2000，15(3)：297

4 Weiss E L，Potenza M N，M C dougle C L，etal.Olanzapine addition in obsessive-comapulsive disorder refractory to slective serotonin reuptake inhibitors：an open label case series[J]．Psychitry Res，2000，96(2)：91

5 Denys D，Van megen H，Westenberg H．Quetiapine addition to serotonin reuptake inhibitor treatment in patients with treatment-refracttory obsessive-compulsive disorder：all open-label study[J]．J Clin Psychiatry，2002，63(8)：700

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14 喻東山．強(qiáng)迫癥的藥物治療進(jìn)展[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(4)：663

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16 Delle Chiaie R， Scarciglia P， Pasquini M，etal.Aripiprazole augmentation in patients with resistant obsessive compulsive disorder： a pilot study[J]. Clin Pract Epidemiol Ment Health，2011，7(45)：107-111

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18 余常紅，周云飛援.強(qiáng)迫癥與非難治性強(qiáng)迫癥臨床特征比較[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生， 2011,11(4)：397-398

19 Pessina E，Albert U，Bogetto F，etal.Aripiprazole augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder：a 12-week open-label preliminary study[J]. Int Clin Psychopharmacol，2009，24(5)：265-269.

20 Muscatello M R，Bruno A，Pandolfo G，etal.Effect of aripiprazole augmentation of serotonin reuptake inhibitors or clomipramine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder：a double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychopharmacol，2011， 31(2)：174-179

Lei Tong,Sun Ling,Li Xuan

(Tianjin Mental Hhealth Center, Tianjin 300222)

Objective： To explore the efficacy and safety of fluvoxamine combined with aripiprazole in the treatment of adolescent obsessive-compulsive disorder(OCD). Methods： Seventy-eight OCD patients were randomly assigned into two groups, each of which contained 39 subjects. Patients in the treatment group received aripiprazole(7.6±2.3) mg/d plus fluxamine(113.5±50.6) mg/d while patients in the controlled group only took fluxamine(113.5±50.6) mg/d. Both groups were administerd with drugs for 12 weeks. Efficacies were assessed with the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale(Y-BOCS) and adverse reactions with the Treatment Emergent Symptom Scale(TESS) prior to the treatment and at the end of the 4th，8thand 12thweeks. Results： For both groups, Y-BOCS score was lower at the end of the 4thweek than that before the treatment but no statistcal difference was found (P>0.05). However, at the end of the 8thand 12thweeks, Y-BOCS score for the teatment group were significantly lower than that for the controlled group (P<0.01). At the end of the 12thweek, overall response rate was higher in the treatment group than in the controlled group (83.3%vs71.9%), but there was no statistically significant difference. There was no significant difference in TESS score for both groups at the end of the 4th, 8thand 12thweeks. Adverse reactions in both groups were mild, mainly affecting nervous system in the treatment group and vegetative nervous system in the control group. Conclusion： Fluxamine combined with aripiprazole could reinforce anti-obsessive effect and has an advantage over single fluvoxamine in efficacy ,safety and compliance.

adolescents OCD，aripiprazole，fluvoxamine， Y-BOCS，TESS

2015-03-31

R749.99 R971+.4

A

1006-5687(2015)04-0034-03