不同體質(zhì)指數(shù)2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化研究

張 甜，蘇 悅，孫麗榮，李明珍，聶秀玲，耿思思，郭亞楠

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·論著·

不同體質(zhì)指數(shù)2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化研究

張 甜，蘇 悅，孫麗榮，李明珍，聶秀玲，耿思思，郭亞楠

目的 比較不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)2型糖尿病患者胰高血糖素、胰島素水平的變化。方法 選擇2013年5月—2014年5月于天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院住院的2型糖尿病患者328例為研究對象，按BMI分為正常體質(zhì)量組、超重組、肥胖組，行口服葡萄糖耐量試驗及胰島素、胰高血糖素釋放試驗，比較不同BMI組間胰高血糖素曲線下面積、胰高血糖素/胰島素比值的變化。結果 正常體質(zhì)量組、超重組、肥胖組胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)、早期胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)依次升高，胰島素敏感性指數(shù)(ISI)依次降低，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。肥胖組空腹及糖負荷后30 min胰高血糖素水平高于正常體質(zhì)量組、超重組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；正常體質(zhì)量組、超重組、肥胖組空腹胰高血糖素/胰島素逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；超重組、肥胖組糖負荷后各時間點胰高血糖素/胰島素低于正常體質(zhì)量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。肥胖組胰高血糖素曲線下面積大于正常體質(zhì)量組、超重組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Pearson相關分析顯示，空腹胰高血糖素與BMI、空腹血糖(FPG)、75 g葡萄糖負荷后2 h血糖(2 hPG)、HOMA-IR呈正相關(r=0.189、0.235、0.176、0.162，P<0.01)，與ISI呈負相關(r=-0.162，P<0.01)。多元線性回歸分析顯示，BMI(β=0.182，t=3.252，P<0.01)、FPG(β=0.150，t=2.158，P<0.05)是空腹胰高血糖素的影響因素。結論 2型糖尿病患者隨BMI增加，胰高血糖素水平升高，胰島α細胞功能紊亂，胰島素抵抗加重。

糖尿病，2型；人體質(zhì)量指數(shù)；胰高血糖素；胰島α細胞功能；胰島素抵抗

張?zhí)?，蘇悅，孫麗榮，等.不同體質(zhì)指數(shù)2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(26)：3158-3161.[www.chinagp.net]

Zhang T，Su Y，Sun LR，et al.Comparison of glucagon level among type 2 diabetic patients with different body mass index[J].Chinese General Practice，2015，18(26)：3158-3161.

近年來，我國肥胖患病率明顯上升，有研究顯示肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病的發(fā)生相關，胰島素抵抗和β細胞分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病的主要環(huán)節(jié)[1-2]；另有研究表明胰島α細胞異常分泌胰高血糖素也參與了2型糖尿病的發(fā)病[3-4]。本研究主要探討不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化，為2型糖尿病的臨床個體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月—2014年5月于天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院住院的2型糖尿病患者328例，其中男205例、女123例，平均年齡(52.9±11.9)歲，平均病程(6.4±6.3)年，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標準[5]。依據(jù)《2003年中國成人超重和肥胖癥預防及控制指南》中超重及肥胖診斷標準，根據(jù)BMI將2型糖尿病患者分為3 組：正常體質(zhì)量組(18.0 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)61例，超重組(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)163例，肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)104例。排除標準：已應用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、GLP-1類似物治療者，酮癥、高滲、感染等應激情況及其他內(nèi)分泌疾病者。受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料及相關指標 記錄患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量，計算BMI；測量血壓。禁食8～12 h，次日清晨空腹抽取靜脈血，采用全自動生化儀(德國Bayer公司)酶法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(SUA)。采用高效液相法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.2 口服葡萄糖耐量試驗及胰島素、胰高血糖素釋放試驗 取血前1 d停用胰島素及胰島素促泌劑，禁食8～12 h，次日清晨于空腹及口服75 g葡萄糖后30、60、120、180 min檢測血糖、胰島素和胰高血糖素。采用葡萄糖氧化酶法檢測血糖，采用電化學發(fā)光法檢測胰島素，采用放射免疫非平衡法檢測胰高血糖素。

1.2.3 計算公式 采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5，用于評價胰島素抵抗程度。胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×FINS/( FPG-3.5)，作為基礎狀態(tài)下胰島素分泌指標。早期胰島素分泌指數(shù)(△I30/△G30)為糖負荷30 min凈增胰島素/凈增血糖的比值。胰島素敏感指數(shù)(ISI) =1/(FPG×FINS)，用于評價胰島素敏感性。胰高血糖素曲線下面積=15×空腹值+30×(30 min 值+180 min 值)+45×60 min 值+60×120 min 值。

2 結果

2.1 一般資料與生化指標比較 3組患者性別、病程、收縮壓(SBP)、HbA1c、FPG、TC、LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；肥胖組年齡小于正常體質(zhì)量組、超重組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3組BMI兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；正常體質(zhì)量組腰臀比(WHR)、舒張壓(DBP)低于超重組、肥胖組，HDL-C高于超重組、肥胖組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肥胖組2 hPG低于正常體質(zhì)量組、超重組，TG、SUA高于正常體質(zhì)量組、超重組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 胰島素抵抗和胰島β細胞功能的比較 正常體質(zhì)量組、超重組、肥胖組HOMA-IR、HOMA-β、ΔI30/ΔG30依次升高，ISI依次降低，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table 2 Comparison of insulin resistance and islet β-cell function among the three groups

組別例數(shù)ln(HOMA-IR)ln(HOMA-β)ln(ΔI30/ΔG30)ln(ISI)正常體質(zhì)量組610.72±0.863.53±0.960.16±0.99-3.83±0.86超重組1631.16±0.83a3.85±0.89a0.47±1.00a-4.27±0.83a肥胖組1041.40±0.74ab4.18±0.93ab0.76±0.87ab-4.51±0.74abF值13.61010.0847.62013.610P值<0.001<0.0010.001<0.001

注：HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-β=胰島β細胞功能指數(shù)，△I30/△G30=早期胰島素分泌指數(shù)，ISI=胰島素敏感指數(shù)；與正常體質(zhì)量組比較，aP<0.05；與超重組比較，bP<0.05

2.3 空腹及糖負荷后各時間點胰高血糖素水平、胰高血糖素/胰島素及胰高血糖素曲線下面積比較 肥胖組空腹及糖負荷后30 min胰高血糖素水平高于正常體質(zhì)量組、超重組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；正常體質(zhì)量組、超重組、肥胖組空腹胰高血糖素/胰島素逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；超重組、肥胖組糖負荷后各時間點胰高血糖素/胰島素低于正常體質(zhì)量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肥胖組胰高血糖素曲線下面積大于正常體質(zhì)量組和超重組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 胰高血糖素與各指標的關系 Pearson相關分析顯示，空腹胰高血糖素與BMI、FPG、2 hPG、HOMA-IR呈正相關(r=0.189、0.235、0.176、0.162，P<0.01)，與ISI呈負相關(r=-0.162，P<0.01)。

多元線性回歸分析顯示，BMI、FPG是空腹胰高血糖素的影響因素(P<0.05，見表4)。

3 討論

3.1 不同BMI 2型糖尿病患者代謝紊亂與胰島β細胞功能異常 本研究顯示，與正常體質(zhì)量組及超重組相比，肥胖組2型糖尿病患者脂代謝紊亂更明顯，主要以TG升高為主；同時也發(fā)現(xiàn)肥胖組DBP升高、高尿酸血癥等情況更為突出，有研究表明上述代謝紊亂與胰島素水平升高密切相關[6]。同時，本研究結果顯示，2型糖尿病患者隨BMI的增加，胰島素抵抗依次加重，胰島素敏感性依次下降，與既往研究結果一致[7]，提示2型糖尿病患者存在胰島β細胞功能異常，而BMI越大的患者，胰島β細胞功能損害越嚴重。與正常體質(zhì)量組及超重組相比，肥胖組2 hPG較低，考慮可能是由于葡萄糖負荷后肥胖組分泌較多胰島素的代償作用所致。

表4 空腹胰高血糖素影響因素的多元線性回歸分析

Table 4 Multiple linear regression analysis on influencing factors for fasting glucagon

自變量βt值P值BMI0.1823.2520.001FPG0.1502.1580.0322hPG0.1061.6100.108ISI-0.048-0.8040.422

表1 3組患者一般資料與生化指標比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=75 g葡萄糖負荷后2 h血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，SUA=血尿酸；與正常體質(zhì)量組比較，aP<0.05；與超重組比較，bP<0.05；c為χ2值,d為u值，余檢驗統(tǒng)計量值為F值

表3 3組胰高血糖素水平、胰高血糖素/胰島素及胰高血糖素曲線下面積比較

注：與正常體質(zhì)量組比較，aP<0.05；與超重組比較，bP<0.05

3.2 BMI對2型糖尿病患者胰島功能的影響及其可能機制 胰島素抵抗和胰島β細胞分泌缺陷是2型糖尿病的主要環(huán)節(jié)，而Unger等[3]認為胰高血糖素絕對或相對過多，也是造成高血糖的重要因素。有研究表明，在糖耐量正常的肥胖者中，已經(jīng)存在胰高血糖素的不適當分泌，是導致糖耐量受損及糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機制[4，8]。

本研究顯示，肥胖組患者胰高血糖素水平升高，肥胖組及超重組較正常體質(zhì)量組胰高血糖素/胰島素降低，說明2型糖尿病患者隨BMI增加，胰高血糖素/胰島素嚴重失調(diào)，提示2型糖尿病患者同時存在胰島α細胞、β細胞功能異常，而肥胖的2型糖尿病患者α細胞功能紊亂更為顯著。有研究表明，肥胖可以介導胰島α細胞的數(shù)量、體積增加及胰高血糖素分泌的增多[9-10]。此外，已經(jīng)證實胰島α細胞上存在胰島素受體，胰島α細胞胰島素信號傳導的PI3K途徑與外周靶組織相同，胰島素通過IRS-1、PI3K途徑抑制胰島α細胞胰高血糖素的基因表達和釋放，參與正常α細胞分泌胰高血糖素的調(diào)節(jié)[11]。李軍等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在外周胰島素抵抗、糖耐量受損及2型糖尿病等病理狀況下升高的胰高血糖素不能被高胰島素抑制，提示胰島α細胞存在胰島素抵抗，且可能與外周胰島素抵抗有關。杜瑞琴等[13]進一步證實了高脂飲食誘導的肥胖大鼠存在α細胞胰島素抵抗，胰島素抑制α細胞胰高血糖素基因表達的作用減弱，導致胰高血糖素分泌及合成功能亢進。而2型糖尿病患者高TG血癥可能通過血清游離脂肪酸(FFA)水平升高損害胰島素信號轉(zhuǎn)導通路，導致α細胞胰島素抵抗[13]。

綜上，胰高血糖素在2型糖尿病發(fā)病中起重要作用，因此在治療上需要注意減少胰高血糖素的分泌或抑制胰高血糖素的作用，尤其對于肥胖的2型糖尿病患者，除了減重、改善胰島素抵抗、降壓、調(diào)脂等綜合治療外，還需要盡早關注胰島α細胞功能的變化。本研究因樣本數(shù)量較小，且僅為回顧性分析，尚存在不足之處，期待進一步完善。

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(本文編輯：趙躍翠)

Comparison of Glucagon Level Among Type 2 Diabetic Patients With Different Body Mass Index

ZHANGTian，SUYue，SUNLi-rong，etal.

DepartmentofDiabetesandGout，MetabolicDiseasesHospital，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China

Objective To compare glucagon level and insulin level among type 2 diabetic patients with different body mass index(BMI).Methods We enrolled 328 patients with type 2 diabetes mellitus who were admitted into Metabolic Diseases Hospital of Tianjin Medical University from May 2013 to May 2014.According to BMI，the patients were divided into three groups:normal BMI group，overweight group，obesity group.The oral glucose tolerance test(OGTT) and the glucagon release test were undertaken，and comparison was made in area under the curve(AUC) of glucagon and glucagon/insulin ratio among the three groups.Results The normal BMI group was lowest in HOMA-IR，HOMA-β and ΔI30/ΔG30 and highest in ISI，followed by the overweight group and the obesity group with the differences significant(P<0.05).The obesity group was higher than normal BMI group and overweight group in 30 min after glucagon load(P<0.05).The normal BMI group was highest in fasting glucagon/insulin ratio，followed by the overweight group and obesity group with the differences significant(P<0.05)，and the overweight group and the obesity group were lower(P<0.05) than the normal BMI group in glucagon/insulin ratio at each time point after glucose load.The obesity group was higher(P<0.05) than the normal BMI group and overweight group in AUC of glucagon.The Pearson correlation analysis showed that fasting glucagon was positively correlated with BMI，F(xiàn)PG，2 hPG and HOMA-IR(r=0.189，0.235，0.176，0.162，P<0.01) and negatively correlated with ISI(r=-0.162，P<0.01).Multiple regression analysis showed that，BMI(β=0.182，t=3.252，P<0.01) and FPG(β=0.150，t=2.158，P<0.05) were the influencing factors for fasting glucagon.Conclusion Higher BMI of type 2 diabetic patients is associated with higher glucagon level，dysfunction of insulin α-cell and severer insulin resistance.

Diabetes mellitus，type 2;Body mass index；Glucagon;Islet α-cell function;Insulin resistance

300070天津市，天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院糖尿病痛風科

孫麗榮，300070天津市，天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院糖尿病痛風科；E-mail:sunlirong10@sina.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.26.008

2015-01-20；

2015-06-20)