健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床觀察

馬駿，陸春偉，蔡定芳，許劍民

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床觀察

馬駿1，陸春偉1，蔡定芳1，許劍民2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

目的：觀察健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效。方法：40例患者隨機(jī)分為2組。對照組采用FOLFOX4方案化療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加服以健脾消瘤方。觀察治療后2組患者臨床療效、臨床受益反應(yīng)及毒副反應(yīng)。結(jié)果：近期有效率觀察組45.0%，對照組35.0%，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組中位總生存時(shí)間、1年生存率，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），臨床受益率觀察組85.0%，對照組55.0%，2組臨床受益率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組患者在血液毒性方面表現(xiàn)為骨髓的不同程度受抑，其中白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少方面，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血小板減少和血紅蛋白減少方面，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在非血液毒性方面，觀察組神經(jīng)毒性和乏力均明顯低于對照組（P＜0.05），其它嘔吐、肝毒性、脫發(fā)等方面，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案是治療晚期結(jié)直腸癌的有效方法，具有延長生存期、提高患者臨床受益率及減少不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。

晚期結(jié)直腸癌；健脾消瘤方；化學(xué)治療

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是一類發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。聯(lián)合化療是對確診時(shí)已達(dá)晚期和術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的主要姑息治療手段［1］。目前西醫(yī)多采用FOLFOX或FOLFIRI方案作為晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案［2］，但是存在耐藥、病情易復(fù)發(fā)及毒性反應(yīng)等弊端限制了其療效。中醫(yī)中藥具有改善生活質(zhì)量、減少的不良反應(yīng)以及不易復(fù)發(fā)等獨(dú)特優(yōu)勢，筆者對本院2009年3月-2011年3月晚期CRC患者以健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療，取得滿意的近期療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料觀察病例為本院中醫(yī)腫瘤科收治的晚期CRC患者，共40例，均為Ⅳ期結(jié)直腸癌患者。隨機(jī)分為2組。觀察組20例，男11例，女9例；平均年齡（43.02±9.61）歲。對照組20例，男7例，女13例；平均年齡（41.23±9.67）歲。2組患者年齡、性別及病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅳ期大腸癌患者；②18～80歲；③預(yù)計(jì)生存期≥2月；④卡氏（KPS）評分≥60分；⑤至少一個(gè)可評價(jià)病灶≥1 cm；⑥入組前1周之內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細(xì)胞≥1.5× 109/L；血小板≥80×109/L；膽紅素≤1.5×正常值上限；血肌肝≤1.5×正常值上限；谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×正常值上限；⑦患者自愿參加，并且簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)重肝腎功能障礙；②近期心肌梗塞史（3月內(nèi)）；③合并腦轉(zhuǎn)移；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染者；⑥骨轉(zhuǎn)移或腹腔積液為唯一觀察指標(biāo)者；⑦其他惡性腫瘤病史。

2　研究方法

2.1對照組采用FOLFOX4方案治療，奧沙利鉑注射液85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液200 mg/m2，第1、2天；氟尿嘧啶注射液400 mg/m2，第1、2天；5-氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)，第1、2天。2周為1化療周期，至少完成4周期治療的病例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2.2治療組在對照組治療基礎(chǔ)上另加服健脾消瘤方中藥湯劑（組方：黃芪、白術(shù)各25 g，茯苓、薏苡仁各15 g，淫羊藿、黨參、女貞子、黃精、山茱萸、郁金、八月札、土茯苓、野葡萄藤、菝藄、藤梨根各10 g，守宮6 g，蜈蚣3 g等，本院中藥房提供），每天1劑，每次100 mL，飯后溫服，每天2次。

2組均以2月為1療程，服藥期間停用影響本藥療效評價(jià)的其他藥物。觀察治療前和治療后2組患者的療效、臨床受益反應(yīng)以及毒副反應(yīng)情況。

3　療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

3.1臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床療效：按RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）部分緩解（PR）穩(wěn)定（SD）進(jìn)展（PD）以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。通過患者健康狀況（KPS評分法），疼痛（VAS評分）和體重3方面進(jìn)行綜合評價(jià)，其中鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強(qiáng)度減輕≥50%，體力狀況改善≥20%且持續(xù)4周以上為有臨床受益反應(yīng)。按照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）2.0版將患者不良反應(yīng)評價(jià)分為0～I(xiàn)V五度，上述指標(biāo)評估均由同一組醫(yī)生進(jìn)行評估完成。

3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s）表示，采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

4　結(jié)果

4.12組臨床效果比較見表1。近期有效率分別為觀察組45.0%，對照組35.0%，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組中位總生存時(shí)間、1年生存率分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），臨床受益率觀察組85.0%，對照組55.0%，2組臨床受益率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.22組患者毒副反應(yīng)比較見表2。2組患者在血液毒性方面表現(xiàn)為骨髓的不同程度受抑，其中白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少方面，2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血小板減少和血紅蛋白減少方面，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；在非血液毒性方面，觀察組神經(jīng)毒性和乏力均低于對照組（P＜0.05），其它嘔吐、肝毒性、脫發(fā)等方面，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5　討論

CRC發(fā)病率逐年上升，該類疾病導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。雖然外科治療結(jié)直腸癌取得了較大進(jìn)展，但其患者的5年生存率仍在50%左右［3］，在整個(gè)病程中，大約有40% ～50%的手術(shù)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對于這部分患者，姑息化療是主要的化療手段。20世紀(jì)90年代以后，隨著奧沙利鉑和伊力替康的出現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX方案和FOLFIRI方案將晚期結(jié)直腸癌癥的客觀有效率提高到40%左右，中位期生存期20月左右，成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［4］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道FOLFOX4化療方案治療晚期大腸癌的近期有效率為34% ～67%［5］。本研究對照組晚期結(jié)直腸癌患者采用單純FOLFOX4方案化療的近期有效率與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。近年來分子靶向治療晚期結(jié)直腸癌逐漸成為國際熱點(diǎn)，但價(jià)格昂貴極大限制了其應(yīng)用，同時(shí)晚期CRC對化療藥物的療效有限，因此對此病尚需探索新的有效治療方法［6］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，應(yīng)以西醫(yī)學(xué)“病”為主線，強(qiáng)調(diào)治療疾病的整體思路，以中醫(yī)學(xué)“證”為綱要，強(qiáng)調(diào)辨證施治。本病屬于中醫(yī)學(xué)腸覃、積聚、臟毒、鎖肛痔等范疇，該病由于正氣虧虛或者飲食不節(jié)尤其是長期嗜食辛辣肥甘厚味導(dǎo)致脾失健運(yùn)、氣機(jī)不暢，以致濕熱蘊(yùn)結(jié)、邪毒積滯、下注大腸凝集成結(jié)所致。正如《內(nèi)經(jīng)》中的闡述為：“積之成者，正氣不足，而后邪氣聚之”。

本病辨證多為正氣虧虛、瘀毒積滯。其中正氣虧虛是發(fā)病之本，而瘀毒積滯是該病之標(biāo)，因此針對病機(jī)當(dāng)以益氣健脾、解毒消瘤為主要治療大法。脾氣健旺則水谷運(yùn)化方能正常，從而正氣得以恢復(fù)。健脾消瘤方由黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、淫羊藿、女貞子、黃精、山茱萸、郁金、八月、野葡萄藤、菝藄、藤梨根、守宮、蜈蚣等組成。該方以黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓健脾益氣，山茱萸、淫羊藿、女貞子、黃精扶正補(bǔ)虛直中病機(jī)之本；郁金、八月札行氣，又配野葡萄藤、菝藄、藤梨根、天龍、蜈蚣活血祛瘀消瘤散結(jié)。全方以整體布局且兼治標(biāo)本，共奏扶正化瘀解毒散結(jié)之功效，正切大腸癌的病因病機(jī)而治之?？紤]單用中藥作用較弱故配合應(yīng)用FOLFOX4化療方案治療，同時(shí)中藥方劑選用天然藥物，不良反應(yīng)少且能獲得較好的臨床療效［7］，在減輕患者癥狀和縮短病程同時(shí)更能切中病機(jī)治病求源從而改善生存的可能。

對于晚期結(jié)直腸癌癥，本研究的結(jié)果表明，兩種治療方法均可獲得明顯的臨床效果，同時(shí)以健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療組與單純FOLFOX4方案治療的對照組比較，二者在短期臨床療效上一致；但是對延長中位生存期及1年生存率方面，治療組優(yōu)于對照組；從臨床受益率來看治療組對改善患者食欲、體力及增加體重方面均優(yōu)于對照組，這可能與健脾解毒中藥能明顯改善腸癌患者的脾虛證候有關(guān)［8］，同時(shí)觀察組的毒副反應(yīng)特別在減少白細(xì)胞下降、減輕外周神經(jīng)毒性和乏力等方面明顯少于對照組。健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌較單純FOLFOX4方案治療具有延長中位生存期及1年生存率、更高的臨床受益率及毒副反應(yīng)低等優(yōu)勢。但是考慮到本研究的病例數(shù)有限，臨床治療觀察時(shí)間短，因此還需要大樣本、多指標(biāo)地進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究來明確健脾消瘤方的作用機(jī)理。

［1］Grothey A，Deschler B，Kroening H.Phase III study of bolus 5-fluorouracil（5-FU）/folinic acid（FA）（Mayo）vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion/FA+oxaliplatin （FUFOX）in advanced colorectal cancer（abstract）［J］. ProceedingsoftheAmericanSocietyofClinical Oncology，2002，21：129.

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（責(zé)任編輯：馬力）

R735.3+7

A

0256-7415（2015）03-0208-03

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.101

2014-05-24

2008復(fù)旦青年基金項(xiàng)目（30973416）

馬駿（1969-），男，主治醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療。