循環(huán)腫瘤細(xì)胞在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

湯元佳綜述，何衛(wèi)陽(yáng)，茍 欣審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶400016）

循環(huán)腫瘤細(xì)胞在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

湯元佳綜述，何衛(wèi)陽(yáng)，茍 欣審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶400016）

前列腺腫瘤；血液循環(huán)；腫瘤/病理學(xué)；預(yù)后；綜述

前列腺癌是老年男性較為常見的惡性腫瘤，具有地理及種族差異性。在美國(guó)，前列腺癌是男性中最常見的惡性腫瘤，居男性腫瘤特異性死亡原因第2位，2013年新診斷患者為238 590例，由該病導(dǎo)致約29 720例死亡[1]。我國(guó)的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，2009年發(fā)病率達(dá)9.92/10萬(wàn)，死亡率為4.19/10萬(wàn)，在男性惡性腫瘤中排第9名；2010年發(fā)病率為12.10/10萬(wàn)，死亡率為4.35 /10萬(wàn)，在男性惡性腫瘤中排第7位[2-3]。相當(dāng)一部分患者在確診時(shí)已失去根治機(jī)會(huì)，雖然對(duì)內(nèi)分泌治療的初始反應(yīng)較好，但短暫緩解后不可避免地均發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），該類患者預(yù)后差，中位生存時(shí)間1～2年[4]，對(duì)治療反應(yīng)的差異性表現(xiàn)使醫(yī)生對(duì)各種治療方案難以選擇，對(duì)患者預(yù)后的評(píng)判也難以明朗。前列腺癌監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)預(yù)后的手段由最初的前列腺特異抗原（PSA）、Gleason評(píng)分，到現(xiàn)在尚未普及但有望取代前者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）。因此，本文對(duì)CTC在前列腺癌中的臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)及綜述，為CRPC的治療提供參考。

1 CTC概述

從轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的血液中提取并分析CTC，已經(jīng)成為一種認(rèn)識(shí)腫瘤發(fā)生機(jī)制和侵襲轉(zhuǎn)移過程的常規(guī)研究手段。雖然上皮源性的CTC在100多年前就曾被很好地描述過[5]，但CTC計(jì)數(shù)作為上皮源性惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志，只是最近才在前列腺癌的研究中得到應(yīng)用[6-7]。與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)移瘤組織活檢相比，提取CTC有以下優(yōu)勢(shì)：外周血標(biāo)本的獲得很方便、經(jīng)濟(jì)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低，且便于復(fù)查和監(jiān)測(cè)。用CTC進(jìn)行腫瘤的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)是十分吸引人的，因?yàn)榭山璐藖?lái)評(píng)估腫瘤所致的全身負(fù)擔(dān)，還能追蹤并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的新變化[8]，揭示腫瘤發(fā)展的基本過程如侵襲現(xiàn)象、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的反應(yīng)，從而使臨床醫(yī)生有機(jī)會(huì)幫助患者選擇更加有針對(duì)性的治療方案并進(jìn)行有效管理，包括對(duì)預(yù)后作出更有價(jià)值的評(píng)估。

2 CTC的發(fā)生原理及研究方法

盡管轉(zhuǎn)移瘤是腫瘤細(xì)胞穿越了血液或淋巴組織形成的，但仍然難以對(duì)其精確描述。廣為接受的假設(shè)是CTC起源于原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶中具有從基底膜脫離能力的瘤細(xì)胞，后者侵入組織基質(zhì)進(jìn)入脈管。這種侵襲現(xiàn)象的發(fā)生被認(rèn)為是對(duì)逐漸增加的組織缺氧的一種應(yīng)激反應(yīng)，缺氧是腫瘤組織生長(zhǎng)和競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)的結(jié)果[9]，并由此導(dǎo)致了新生血管和淋巴管的形成[10]。關(guān)于CTC的一個(gè)關(guān)鍵過程是上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型（EMT），該現(xiàn)象最初在胚胎發(fā)育中被發(fā)現(xiàn)。

血液中出現(xiàn)CTC的概率不大，其數(shù)量與白細(xì)胞的比例約為1∶1 000 000。在大部分轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤中，有核非造血細(xì)胞表達(dá)的上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）和細(xì)胞角蛋白可被檢測(cè)到[11]。許多富集技術(shù)可用于分離CTC，每種富集平臺(tái)分離和識(shí)別CTC是基于某一系列細(xì)胞學(xué)特征。大多數(shù)平臺(tái)利用了免疫細(xì)胞化學(xué)富集法，也就是依賴細(xì)胞表面標(biāo)志物，通常都是上皮源性的標(biāo)志物，如EpCAM和細(xì)胞角蛋白的表達(dá)。少數(shù)平臺(tái)不依賴這些標(biāo)志物，而是利用細(xì)胞其他特征來(lái)分辨腫瘤細(xì)胞，例如細(xì)胞大小、異型性或生物電特征。盡管有大量CTC富集平臺(tái)，特別是那些依賴細(xì)胞表面標(biāo)志物的，如果瘤細(xì)胞的上皮源性標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)甚至丟失，將無(wú)法發(fā)揮富集作用，而前列腺癌的瘤細(xì)胞中上皮抗原的表達(dá)率尚可（＞50%）[11-12]，有利于細(xì)胞的分離，也是CTC在前列腺癌領(lǐng)域研究較多的原因。在得到CTC后就可以進(jìn)行一系列的研究，如CTC計(jì)數(shù)、培養(yǎng)、分子標(biāo)記物檢測(cè)和腫瘤干細(xì)胞的研究等。

3 CTC的臨床應(yīng)用方向

3.1 CTC計(jì)數(shù)在CRPC中的應(yīng)用 外周血CTC計(jì)數(shù)在前列腺癌中的應(yīng)用于2007年得到進(jìn)一步評(píng)估。de Bono等[7]報(bào)道，將該指標(biāo)用于CRPC的化療患者，每例患者抽取7.5 mL血液標(biāo)本進(jìn)行CTC計(jì)數(shù)，結(jié)果提示CTC計(jì)數(shù)與總生存率具有相關(guān)性。他們一共評(píng)估了231例CRPC患者，定義CTC＜5個(gè)為有利因素，≥5個(gè)為不利因素，在治療后的不同時(shí)間點(diǎn)該因素是總生存率的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其相比治療后的PSA變化有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)性。該研究結(jié)果同樣得到了其他學(xué)者的證實(shí)[13-14]。為評(píng)估治療效果，有2位學(xué)者在評(píng)估阿比特龍治療CRPC的二期實(shí)驗(yàn)中引入了CTC計(jì)數(shù)分析，他們分別發(fā)現(xiàn)有34%和41%的患者在治療中CTC計(jì)數(shù)由不利（CTC≥5個(gè)）轉(zhuǎn)化為有利（CTC＜5個(gè)）[15-16]。然而在另一項(xiàng)研究中，基線 CTC計(jì)數(shù)卻并無(wú)臨界值效應(yīng)，僅作為預(yù)測(cè)生存率的一個(gè)連續(xù)變量[17]。在最近被批準(zhǔn)用于進(jìn)展性前列腺癌的新藥阿比特龍的使用中，研究者還發(fā)現(xiàn)，CTC計(jì)數(shù)變化聯(lián)合血清乳酸脫氫酶變化與生存的相關(guān)性優(yōu)于PSA的變化[18]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了CTC計(jì)數(shù)可能成為一個(gè)潛在的替代性生物標(biāo)記來(lái)反映治療效果和生存率。盡管這種應(yīng)用是建立在嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的CTC計(jì)數(shù)與預(yù)后的關(guān)聯(lián)上，但仍然需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)患者的實(shí)際獲益。

為了讓CTC作為生物標(biāo)記能夠替代如生存率這樣的指標(biāo)，其必須能夠滿足替代的標(biāo)準(zhǔn)，也就是在各種治療下，從開始治療到治療終末都有該替代性生物標(biāo)記物參與其中，這樣的話，一旦替代性終點(diǎn)出現(xiàn)，就不需要其他信息來(lái)決定實(shí)際終末的轉(zhuǎn)歸。CTC能否滿足這樣嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)尚有大量的工作要做。上述一系列鼓舞人心的發(fā)現(xiàn)提示，如果能夠使CTC作為上述類似情況下生存率的替代指標(biāo)，將能夠縮短對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物的療效評(píng)價(jià)時(shí)間，從而使藥物獲得批準(zhǔn)前的長(zhǎng)期臨床隨訪時(shí)間降低，使三期臨床試驗(yàn)的效率大為提高。

3.2 CTC分子檢測(cè)在CRPC中的應(yīng)用 最近的一項(xiàng)研究探討了CTC的分子標(biāo)記是否能指導(dǎo)前列腺癌治療決策的制訂[19]。在研究中，單個(gè)細(xì)胞的免疫熒光法被用于雄激素刺激和雄激素剝奪的雄激素依賴性（LNCaP）細(xì)胞系，以作為雄激素受體信號(hào)活躍的標(biāo)記。這個(gè)雄激素信號(hào)活躍[（PSA＋、前列腺特異性膜抗原（PSMA＋）]標(biāo)記后用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的CTC，后者已經(jīng)捕獲了EpCAM抗體包裹的微流體芯片。作者發(fā)現(xiàn)，雖然當(dāng)患者發(fā)展到CRPC能夠檢測(cè)到對(duì)二線內(nèi)分泌治療的某種程度的反應(yīng)，初始的雄激素剝奪治療在去勢(shì)敏感的患者，與雄激素受體信號(hào)的大幅度下調(diào)有著密切關(guān)系[19]。值得注意的是，對(duì)于CRPC患者如果存在雄激素受體信號(hào)持續(xù)上調(diào)，盡管應(yīng)用雄激素合成抑制劑阿比特龍治療，仍然會(huì)有不良預(yù)后，提示阿比特龍不能夠阻斷雄激素受體并且可能導(dǎo)致藥物抵抗和疾病進(jìn)展[20]。這些初步結(jié)果指出，CTC的系列分子表型被用于臨床來(lái)監(jiān)測(cè)療效的可能性，并且篩選具有不利于該項(xiàng)治療特征的患者進(jìn)行其他治療，但結(jié)論尚需更大型的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 其他的臨床應(yīng)用方向 CTC培養(yǎng)的潛在應(yīng)用價(jià)值是判斷其對(duì)化療或其他新藥的敏感性。在一項(xiàng)CRPC的研究中，CTC在GEDI微流體裝置中被捕獲，并暴露于不同類型的紫杉烷化療藥物，作者發(fā)現(xiàn)，有臨床進(jìn)展趨勢(shì)患者的CTC對(duì)化療發(fā)生了微管反應(yīng)，使體內(nèi)藥物試驗(yàn)可作用于CTC的可能性大大增加，故而能夠指導(dǎo)治療方式選擇，并有效剔除治療無(wú)效的患者[21]。使用新的體外動(dòng)物模型療法來(lái)治療CTC，是否能夠完全反映臨床上觀察到的情況有待進(jìn)一步研究證實(shí)。然而，無(wú)論患者或臨床醫(yī)生都迫切需要這些結(jié)果，那就是更多、更大型的這方面機(jī)制研究?，F(xiàn)有的大部分實(shí)驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)多在CTC計(jì)數(shù)的臨床應(yīng)用，還有許多僅研究了CTC表達(dá)的上皮源性標(biāo)志物。然而，更多逐漸出現(xiàn)的證據(jù)顯示，EMT在轉(zhuǎn)移瘤的形成中發(fā)揮了重要作用。目前CTC的干細(xì)胞樣特點(diǎn)開始被研究者重視，越來(lái)越多的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的課題開始探索EMT、干細(xì)胞與轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)系。關(guān)于轉(zhuǎn)移性上皮源性惡性腫瘤保持大量組織特異性特征，例如前列腺癌細(xì)胞分泌PSA，因此，有理由假設(shè)一個(gè)去分化的干細(xì)胞樣的瘤細(xì)胞分化為成熟的上皮源性瘤細(xì)胞的類似過程可能發(fā)生。很早就發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤內(nèi)部的瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移和重建潛能上存在異質(zhì)性。已有研究證實(shí)，只有一些腫瘤能夠從單個(gè)瘤細(xì)胞發(fā)展而來(lái)，這些子代細(xì)胞與父代在形態(tài)上也大相徑庭[22]。該研究為現(xiàn)代腫瘤干細(xì)胞假設(shè)提供了基礎(chǔ)，也就是在腫瘤內(nèi)部存在一群可以連續(xù)自我更新的細(xì)胞，分化為表型不同的后代。

4 小 結(jié)

CTC是從原發(fā)腫瘤上脫落進(jìn)入血液循環(huán)的，這也是腫瘤從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移至身體其他部位的原因。近年來(lái)的一些研究顯示，CTC可作為一個(gè)標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者[23]，甚至早期腫瘤患者的生存率[24]。CTC計(jì)數(shù)已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[25]。在CRPC患者中，CTC計(jì)數(shù)的增加與疾病的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移病灶的增加及復(fù)發(fā)時(shí)間的縮短相關(guān)[26]。CTC計(jì)數(shù)可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展，具有指導(dǎo)治療管理，顯示治療的效果或必要性，甚至提示藥物抵抗的潛在可能。因此，CTC不僅能作為臨床試驗(yàn)的替代性終點(diǎn)標(biāo)記，還可作為藥物治療的靶點(diǎn)[27]。原發(fā)腫瘤與CTC之間，CTC亞群之間常發(fā)生基因表達(dá)的差異。在這個(gè)意義上，研究者就有可能通過表達(dá)特點(diǎn)辨別其組織起源，借此發(fā)現(xiàn)器官特異性的轉(zhuǎn)移標(biāo)記。這也許能幫助研究者定位較小的轉(zhuǎn)移灶，為進(jìn)一步診斷和治療提供有價(jià)值的信息[28]。

盡管CTC計(jì)數(shù)是與預(yù)后相關(guān)的，但目前尚不能作為臨床獲益的標(biāo)志，也尚未在臨床很好地廣泛開展和驗(yàn)證。在這方面技術(shù)上的限制是很難在數(shù)以億計(jì)的血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)為數(shù)不多的腫瘤細(xì)胞，并且將其與其他上皮來(lái)源的非腫瘤細(xì)胞區(qū)分開。假如技術(shù)進(jìn)步實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化和高通量的細(xì)胞分離，同時(shí)更好顯現(xiàn)血液中的癌細(xì)胞，將會(huì)有助于CTC計(jì)數(shù)。通過CTC研究，無(wú)需病理活檢就能夠縱向地評(píng)估瘤細(xì)胞的基因突變和其他遺傳學(xué)改變，在CRPC的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，為了解腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)特征提供了一個(gè)獨(dú)特的視角。此外，CTC技術(shù)也使得對(duì)治療后瘤細(xì)胞分子水平變化和腫瘤異質(zhì)性的研究變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，這也是病理活檢無(wú)法顧及的。在此基礎(chǔ)上，有可能根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后和治療反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行分層[29]。CTC的分子特征幫助解釋了CRPC治療抵抗的潛在機(jī)制，其作為生物標(biāo)記可對(duì)新型抗腫瘤藥物治療CRPC的患者合理分層。最終，CTC的DNA序列將會(huì)引導(dǎo)CRPC腫瘤異質(zhì)性的發(fā)現(xiàn)，以探究腫瘤增殖演化和藥物抵抗的關(guān)系。未來(lái)CTC的研究必將發(fā)現(xiàn)一個(gè)可靠的生物標(biāo)記，與治療獲益的關(guān)系有著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用來(lái)作為評(píng)估CRPC患者預(yù)后的標(biāo)志。并且，CTC研究可能加快抗癌藥物研發(fā)，最大限度地縮短對(duì)CRPC有效藥物的審批時(shí)間。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.15.014

A

1009-5519（2015）15-2287-03

2015-04-01）

湯元佳（1985-），男，湖北襄陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事泌尿系腫瘤方面研究；E-mail：tangyuanjia@sina.com。

茍欣（E-mail：gouxincq@163.com）。