亞肺葉切除治療早期肺癌的研究進展＊

邵 龍綜述，向小勇審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸心外科 400016）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，對人群健康和生命構成極大威脅。2014年美國癌癥協(xié)會發(fā)布數(shù)據(jù)顯示在全美新增癌癥死亡病例中肺癌來源超過四分之一，居惡性腫瘤首位[1]。目前外科治療早期肺癌多采用解剖性肺葉切除加區(qū)域淋巴結清掃，亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）常作為妥協(xié)性術式用于存在心肺功能不全、高齡等高風險因素的患者。隨著影像學技術的進步，臨床上肺部小結節(jié)（≤2cm）的檢出率大幅提高，這些肺部結節(jié)更小更隱匿，且患者基礎心肺功能參差不一，研究發(fā)現(xiàn)無法耐受肺葉切除的患者行亞肺葉切除治療取得了不亞于肺葉切除的療效。本文就亞肺葉切除治療早期肺癌的療效及影響其療效的因素作一綜述。

1 亞肺葉切除和肺葉切除治療早期肺癌的療效對比研究

1995年，美國肺癌研究組（lung cancer study group，LCSG）發(fā)布的一項前瞻性隨機對照研究結果表明，亞肺葉切除的術后遠期生存率與肺葉切除相近，但局部復發(fā)率是后者的3倍以上[2]。受到LCSG研究的影響，隨后的大量研究圍繞亞肺葉切除與肺葉切除的療效對比展開。通過對美國國家衛(wèi)生研究院“流行病監(jiān)督及最終結果”（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）項目內的大樣本數(shù)據(jù)進行研究，Kates等[3]分析了688例行亞肺葉切除和1 402例行肺葉切除的早期NSCLC患者資料，發(fā)現(xiàn)二者的總生存率和腫瘤特異生存率無統(tǒng)計學差異。2011年，Schuchert帶領的團隊[4]通過分析107例直徑小于1cm早期NSCLC患者行手術完整切除后的療效，發(fā)現(xiàn)肺段切除組、楔形切除組及肺葉切除組的組間復發(fā)率和5年生存率均相似。該團隊在后續(xù)的一項針對785例肺部孤立結節(jié)患者的子研究中發(fā)現(xiàn)，對于術后病理證實為ⅠA期NSCLC的患者，肺段切除與肺葉切除的復發(fā)率無明顯差異，分別為14.5%和13.9%[5]。2014年，Altorki等[6]分析了347例肺部結節(jié)術后的患者資料，其中294例行肺葉切除，53例行亞肺葉切除，二者的10年生存率分別為86%和85%（P＝0.86），對于腫瘤直徑小于2cm的患者，其10年生存率分別為84%和88%，差異均無統(tǒng)計學意義（P＝0.45）。

總的來說，目前已有的研究表明，對于早期肺癌患者，亞肺葉切除治療的療效不亞于肺葉切除。但不可否認的是，其中大多數(shù)研究是非隨機性的，在入組時存在腫瘤病理學類型、腫瘤大小、術前心肺儲備等方面的差異，從而引起選擇偏倚，影響了結論的可信度。目前已有兩項分別來自美國（CALBG140503）和日本（JCOG0802／WJOG4607L）的關于亞肺葉切除和肺葉切除治療腫瘤直徑小于或等于2cm的NSCLC患者的Ⅲ期前瞻性多中心隨機對照臨床研究正在進行中。最近我國也啟動了“早期肺癌切除范圍研究”（D14110700020000）項目以確定亞肺葉切除術是否適用于治療早期周圍型NSCLC，相信這些大型研究能夠得出更為客觀有力的結論，以進一步規(guī)范早期肺癌的外科治療。

2 影響亞肺葉切除療效的因素

2.1 腫瘤因素

2.1.1 腫瘤大小 腫瘤大小與預后緊密相關，多項臨床研究顯示對于直徑小于或等于2cm的腫瘤采用亞肺葉切除預后更佳。Kates等[3]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)直徑小于或等于1cm的腫瘤行肺葉切除和亞肺葉切除的總生存率相近，其風險比經(jīng)校正為1.12，亞肺葉切除適合在腫瘤直徑小于或等于1cm的Ⅰ期NSCLC患者中應用。2012年，De Zoysa等[7]在其相關系統(tǒng)評價中指出僅在直徑2cm以下的病例中亞肺葉切除可以取得與肺葉切除相近的療效。近期Varlotto等[8]研究了93例行亞肺葉切除治療的Ⅰ期NSCLC患者，明確了局部復發(fā)率與腫瘤大小的相關性，同時還指出腫瘤大小及分期是亞肺葉切除術后復發(fā)的獨立預測因子。近年來的觀點普遍認為，小的周圍型肺癌（直徑小于或等于2cm）施行亞肺葉切除（尤其是解剖性肺段切除）與肺葉切除相比，同樣安全有效。

2.1.2 特殊類型腫瘤 肺腺癌分類新標準中的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）的淋巴結轉移發(fā)生率極低，若接受根治性手術，其5年無病生存率接近100%[9]。過去這類早期肺癌常由高分辨CT以磨玻璃樣變（ground glass opacity，GGO）的方式被發(fā)現(xiàn)，近年來的大型隨機臨床試驗得出的結論建議，對于在胸部CT中直徑小于10mm或體積小于500mm3且為100%GGO成分的小結節(jié)，應以密切隨訪或亞肺葉切除治療為主，而非傳統(tǒng)的肺葉切除治療[10]。Sugi等[11]通過入組分析159例以GGO為表現(xiàn)的ⅠA期肺癌患者行胸腔鏡手術治療發(fā)現(xiàn)，GGO直徑小于1.5cm的周圍型肺癌行胸腔鏡下楔形切除的5年無復發(fā)生存率為100%，直徑在1.5～2.0cm的中央型肺癌行肺段切除聯(lián)合肺門淋巴結清掃加縱隔淋巴結活檢的5年無復發(fā)生存率為90.5%，直徑在2.0～3.0cm未納入上述兩組的病例行肺葉切除聯(lián)合肺門及縱隔淋巴結清掃，其5年無復發(fā)生存率為94.5%，組間差異無統(tǒng)計學意義。2014年，Tsutani等[12]回顧性分析了610例行外科治療的臨床ⅠA期肺腺癌患者，其中239例的術前影像學表現(xiàn)以GGO為主（GGO成分大于50%），這些患者分別行肺葉切除、肺段切除及楔形切除治療，術后3年無復發(fā)生存率分別為96.4%，96.1%，98.7%。根據(jù)相關臨床研究，對于直徑小于2cm，影像學上GGO成分大于50%的早期肺部腫瘤，極少發(fā)生N1或N2淋巴結轉移，這類患者行亞肺葉切除后的5年生存率接近100%并且極少復發(fā)，可能是最適合施行計劃性亞肺葉切除治療的對象。

2.2 手術因素

2.2.1 手術方式 電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS），雖然沒有納入LCSG以往的臨床試驗，但自20世紀90年代起應用于胸外科手術發(fā)展至今，已被廣泛用于早期NSCLC及肺部良性結節(jié)手術中。由美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)布的NSCLC臨床實踐指南中指出，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，強烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其他微創(chuàng)治療[13]。目前已有大量研究證實VATS遠期療效等同于開放手術，并且在圍術期有出血量小、并發(fā)癥少、恢復較快、住院時間短等微創(chuàng)手術共有的優(yōu)勢?；诖?，亞肺葉切除對于有經(jīng)驗的醫(yī)生應首選VATS方式[14]。

近年來最被學界所認同的觀點之一是應盡量以解剖性肺段切除代替楔形切除。由于非解剖性切除帶來的殘存肺組織葉內淋巴結引流，導致楔形切除往往伴隨著較高的復發(fā)率，因此在腫瘤學意義上楔形切除相比肺段切除對腫瘤的切除不夠完整。Nakamura等[15]回顧性研究了411例早期肺癌行VATS病例，楔形切除對肺葉切除的生存率風險比達4.3，提示楔形切除較肺葉切除的預后不佳。Koike等[16]認為從局部復發(fā)率和腫瘤特異生存率方面考慮，擬施行亞肺葉切除治療的患者應首選肺段切除。以上研究所顯示出的VATS解剖性肺段切除的優(yōu)勢，可能是由于該術式按解剖段面進行，切除范圍足夠大，且包括肺實質內引流淋巴組織，因此通常情況下，肺段切除是更為有益的術式。

淋巴結清掃一直以來是肺癌外科一個重要而有爭議的話題，De Zoysa等[7]研究認為淋巴結清掃是導致肺葉切除與亞肺葉切除組間生存率差異的原因之一。但Tsutani等[17]通過調查618例臨床ⅠA期肺腺癌術后患者，發(fā)現(xiàn)在高分辨CT上顯示病灶直徑小于0.8cm的病例中，沒有一例出現(xiàn)淋巴結轉移，該研究認為對于特定ⅠA期肺腺癌患者無需行淋巴結清掃。目前尚沒有足夠證據(jù)證明針對早期肺癌患者行淋巴結清掃的優(yōu)劣，但必要時應利用術中冰凍檢查區(qū)域淋巴結情況，明確有無局部轉移，并根據(jù)檢查結果做相應術中處理。

2.2.2 腫瘤切緣與短距放療 臨床上通常采用“切緣無累及”作為具有侵襲性腫瘤的安全手術切緣標準。雖然對于亞肺葉切除術來說，取得足夠的切緣從而提高生存率、降低復發(fā)率，從技術操作層面難于肺葉切除，但也是不可回避的一個問題。既往通常以術中冰凍結果判斷手術切緣是否達到陰性，然而許多研究表明，僅切緣陰性不足以降低復發(fā)風險。El-Sherif等[18]回顧了81例Ⅰ期NSCLC患者行亞肺葉切除后手術切緣對局部復發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)切緣小于1cm者局部復發(fā)率高于切緣大于或等于1cm者（8%vs.19%，P＝0.003）。目前認為肺癌外科治療中安全切緣應大于2cm，必要時為了最大程度降低復發(fā)風險，切緣距離甚至應大于腫瘤的最大直徑?；诖藢τ诳缍蔚闹醒胄头伟┗驘o法保證切緣的情況下，通常不宜采用單純亞肺葉切除。

為了控制亞肺葉切除的局部復發(fā)率，術中短距放療作為術后輔助外放射的替代治療曾一度興起，F(xiàn)ernando等[19]的回顧性報道中60例應用了術中短距放療，平均隨訪期34.5個月，放療組局部復發(fā)率僅3.3%，相比對照組的17.2%有顯著減少（P＝0.012），顯示出短距放療的作用明顯。但來自美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤組的最新隨機對照研究結果顯示，經(jīng)過4.4年的中位隨訪期，發(fā)生局部進展的患者僅占7%，單純亞肺葉切除患者與亞肺葉切除加短距放療患者的3年總生存率均為71%左右，短距放療并不能有效降低局部復發(fā)率[20]，其應用前景仍有待進一步研究。

2.3 患者因素

2.3.1 年齡和預期壽命 患者年齡對于亞肺葉切除治療的預后有很大影響，高齡患者身體的各項機能多已退化，且往往合并多種基礎疾病如慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病和糖尿病等。對于心肺功能差的高危患者，行亞肺葉切除安全有效，其總生存率、無病生存率和遠期復發(fā)率與肺葉切除相比無顯著差異。研究表明在高齡患者（75歲以上）中行亞肺葉切除，最大程度保留了正常肺組織，有效降低了術后并發(fā)癥發(fā)生率，遠期療效不亞于肺葉切除[21]。2013年Dell′Amore等[22]報道了319例75歲以上肺癌患者行根治性切除的對比研究，全肺切除預后顯著不佳，而亞肺葉切除和肺葉切除的總生存率沒有差異。

預期壽命是許多腫瘤手術的適應證之一，目前關于預期壽命如何影響早期肺癌患者在術式選擇以及預后方面的研究報道不多。來自SEER數(shù)據(jù)顯示早期NSCLC患者在自然病程下的預期壽命為1.5年，盡管對絕大多數(shù)肺癌患者來說，手術治療是目前醫(yī)學發(fā)展水平下唯一可能治愈方法，但對于預期壽命小于1～2年的患者來說，應謹慎評估手術治療的利弊。

2.3.2 肺功能保留 肺葉或肺段的切除勢必帶來肺組織的缺損，剩余肺組織是維持患者術后肺功能的關鍵，而對于合并心肺功能不全的高風險患者，影響其術后死亡率的關鍵往往是剩余心肺功能而非肺癌本身。早在LCSG的研究中便已提到在該試驗隨訪的前6個月中亞肺葉切除組的肺功能要優(yōu)于肺葉切除組[2]。Kim等[23]通過入組300例NSCLC患者接受VATS治療病例（肺葉切除組227例，亞肺葉切除組73例），分別在術前、術后3個月及術后12個月行肺功能檢查，發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除組在術后3個月及術后12個月的肺功能保留情況優(yōu)于肺葉切除組，且差異在術區(qū)位于左側肺葉時更顯著。而Deng等[24]的回顧性研究卻沒能在上述不同術式對術后肺功能的影響方面找到顯著差異。盡管亞肺葉切除對肺功能保留的價值還存在爭議，但許多研究表明，對于非計劃再次手術、第二原發(fā)肺癌、同期多灶肺癌等特殊情況，考慮到患者當前的剩余肺功能和二次手術的肺功能保留情況，亞肺葉切除往往是更恰當?shù)倪x擇[25]。

3 展望

肺葉切除術仍是目前早期肺癌的標準治療方案，基于現(xiàn)有證據(jù)，存在下列情況的部分早期肺癌患者經(jīng)嚴格選擇可考慮亞肺葉切除治療：（1）直徑小于或等于2cm的ⅠA期周圍型肺癌，臨床檢查無淋巴結轉移；（2）心肺功能差、高齡及其他高風險因素；（3）術前CT以GGO表現(xiàn)為主（擬診AIS或MIA）。隨著亞肺葉切除在治療早期肺癌中的作用越來越受到重視，對于可耐受肺葉切除的早期肺癌患者能否采用亞肺葉切除治療并進一步獲益，將是今后大樣本多中心臨床研究的方向。

[1] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

[2] Ginsberg RJ，Rubinstein LV.Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，1995，60（3）：615-623.

[3] Kates M，Swanson S，Wisnivesky JP.Survival following lobectomy and limited resection for the treatment of stageⅠnon-small cell lung cancer≤1cm in size：a review of SEER data[J].Chest，2011，139（3）：491-496.

[4] Schuchert MJ，Kilic A，Pennathur A，et al.Oncologic outcomes after surgical resection of subcentimeter non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2011，91（6）：1681-1687.

[5] Schuchert MJ，Abbas G，Awais O，et al.Anatomic segmentectomy for the solitary pulmonary nodule and earlystage lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2012，93（6）：1780-1785.

[6] Altorki NK，Yip R，Hanaoka T，et al.Sublobar resection is equivalent to lobectomy for clinical stage 1Alung cancer in solid nodules[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2014，147（2）：754-762.

[7] De Zoysa MK，Hamed D，Routledge T，et al.Is limited pulmonary resection equivalent to lobectomy for surgical management of stageⅠnon-small-cell lung cancer？[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2012，14：816-820.

[8] Varlotto JM，Medford-Davis LN，Recht A，et al.Identification of stageⅠnon-small cell lung cancer patients at high risk for local recurrence following sublobar resection[J].Chest，2013，143（5）：1365-1377.

[9] Van Schil PE，Asamura H，Rusch VW，et al.Surgical implications of the new IASLC／ATS／ERS adenocarcinoma classification[J].Eur Respir J，2012，39（2）：478-486.

[10] Van Klaveren RJ，Oudkerk M，Prokop M，et al.Management of lung nodules detected by volume CT scanning[J].N Engl J Med，2009，361（23）：2221-2229.

[11] Sugi K，Kobayashi S，Sudou M，et al.Long-term prognosis of video-assisted limited surgery for early lung cancer[J].Eur J Cardio Thoracic Surg，2010，37（2）：456-460.

[12] Tsutani Y，Miyata Y，Nakayama H.Appropriate sublobar resection choice for ground glass opacity-dominant clinical stageⅠA lung adenocarcinoma：wedge resection or segmentectomy[J].Chest，2014（145）：66-71.

[13] Ettinger DS，Akerley W，Borghaei H，et al.Non-small cell lung cancer，version 2，2013[J].J Natl Compr Canc Netw，2013，11（6）：645-653.

[14] Watanabe A，Ohori S，Nakashima S，et al.Feasibility of video-assisted thoracoscopic surgery segmentectomy for selected peripheral lung carcinomas[J].Eur J Cardiothorac Surg，2009，35（5）：775-780.

[15] Nakamura H，Taniguchi Y，Miwa K，et al.Comparison of the surgical outcomes of thoracoscopic lobectomy，segmentectomy，and wedge resection for clinical stageⅠnon-small cell lung cancer[J].Thorac Cardiovasc Surg，2011，59（3）：137-141.

[16] Koike T，Koike T，Yoshiya K，et al.Risk factor analysis of locoregional recurrence after sublobar resection in patients with clinical stageⅠA non-small cell lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（2）：372-378.

[17] Tsutani Y，Miyata Y，Nakayama H，et al.Sublobar resection for lung adenocarcinoma meeting node-negative criteria on preoperative imaging[J].Ann Thorac Surg，2014，97（5）：1701-1707.

[18] El-Sherif A，F(xiàn)ernando HC，Santos R，et al.Margin and local recurrence after sublobar resection of non-small cell lung cancer[J].Ann Surg Oncol，2007，14（8）：2400-2405.

[19] Fernando HC，Santos RS，Benfield JR.Lobar and sublobar resection with andwithout brachytherapy for small stage IA non-small cell lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2005，129：261-267.

[20] Fernando HC，Landreneau RJ，Mandrekar SJ，et al.Impact of brachytherapy on local recurrence rates after sublobar resection：results from ACOSOG Z4032（Alliance），aphaseⅢrandomized trial for high-risk operable nonsmall-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2014，32（23）：2456-2462.

[21] Okami J，Ito Y，Higashiyama M，et al.Sublobar resection provides an equivalent survival after lobectomy in elderly patients with early lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2010，90（5）：1651-1656.

[22] Dell′Amore A，Monteverde M，Martucci N.Early and long-term results of pulmonary resection for non-smallcell lung cancer in patients over 75years of age：a multiinstitutional study[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013，16：250-256.

[23] Kim SJ，Lee YJ，Park JS，et al.Changes in pulmonary function in lung cancer patients after video-assisted thoracic surgery[J].Ann Thorac Surg，2015，99（1）：210-217.

[24] Deng B，Cassivi SD，De Andrade M，et al.Clinical outcomes and changes in lung function after segmentectomy versus lobectomy for lung cancer cases[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2014，148（4）：1186-1192.

[25] Zuin A，Andriolo LG，Marulli G.Is lobectomy really more effective than sublobar resection in the surgical treatment of second primary lung cancer？[J].Eur J Cardiothorac Surg，2013，44：e120-125.