瑞替普酶治療下肢深靜脈血栓形成的臨床觀察

張昌列，宋志紅

（山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院血管介入科 276000）

重組鏈激酶在下肢深靜脈血栓（DVT）的治療中得到廣泛的應(yīng)用，并取得了良好效果，但有出血等較多并發(fā)癥出現(xiàn)[1-2]，而瑞替普酶在下肢深靜脈血栓的治療報道少。本研究采用回顧性方法，旨在探討下肢DVT的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 回顧分析本院2007年11月至2012年11月間采用止血帶阻斷患肢踝部淺靜脈，從患肢足背靜脈輸入瑞替普酶或重組鏈激酶治療下肢DVT患者60例，其中男35例，女25例。年齡21～83歲，平均（48.2±1.6）歲，病程2～14d，病程小于或等于7d的41例，大于病程7d的19例。病變血管累及左下肢46例，右下肢12例，雙下肢2例，共62條肢體。下肢DVT類型：周圍型19例，中央型23例，混合型18例；可查找到致病原因的占18.3%（11／60），其中惡性腫瘤患者2例，產(chǎn)后4例和外傷5例；無明顯誘因占81.7%（49／60）。

1.1.2 臨床表現(xiàn)和診斷 所有患者均有患肢明顯腫脹疼痛、淺靜脈擴(kuò)張、皮溫高、沿股靜脈壓痛、腓腸肌壓痛表現(xiàn)。既往有大隱靜脈曲張者出現(xiàn)局部團(tuán)塊硬結(jié)，部分患者有酸脹、腹股溝區(qū)疼痛及壓痛表現(xiàn)，患肢髕骨上緣以上15.0cm處周徑比健側(cè)長3.0～10.0cm，平均6.8cm，髕骨下端以遠(yuǎn)15.0cm處周徑比健側(cè)長2.0～7.0cm，平均4.5cm。根據(jù)臨床表現(xiàn)和體格檢查，經(jīng)彩色血管多普勒超聲和（或）肢體靜脈順行造影明確診斷。其中經(jīng)彩色血管多普勒超聲檢查52例，經(jīng)肢體靜脈順行造影5例，兩種檢查均做3例。

1.2 方法

1.2.1 溶栓檢測 常用的檢測指標(biāo)包括血細(xì)胞比容、血小板計數(shù)、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）、部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原、纖維蛋白降解產(chǎn)物測定等。

1.2.2 溶栓藥品來源 瑞替普酶由愛德生物技術(shù)發(fā)展（中國）有限公司生產(chǎn)。重組鏈激酶由青島國大生物制約股份有限公司生產(chǎn)。

1.2.3 分組和治療方法 入院后急查血常規(guī)、凝血功能和肝腎功能，排除血液系統(tǒng)疾病和溶栓禁忌證等即開始溶栓治療。瑞替普酶溶栓組（32例）：瑞替普酶10U溶于250mL生理鹽水中靜脈滴注，踝部用止血帶阻斷患肢淺靜脈，從患肢足背靜脈輸入瑞替普酶，于3h滴完，連用2d，同時每天1次復(fù)方丹參250mL靜滴和低分子肝素鈣5 000U皮下注射，共用10d，后改用阿司匹林100mg／d，口服維持，連用6個月，其中1例系上次在外院治療過程中出現(xiàn)過非致命性肺栓塞的DVT復(fù)發(fā)的患者，在溶栓前給予置入下腔靜脈濾器。重組鏈激酶溶栓組（28例）：接受重組鏈激酶50萬 U／d，鏈激酶50萬 U溶于5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，于8h滴完，7d為1個療程，其中1例系右下肢DVT復(fù)發(fā)的患者，在溶栓前給予置入下腔靜脈濾器，其余治療均同瑞替普酶溶栓組。治療期間注意觀察患肢腫脹的消退情況，有無發(fā)熱、過敏和出血等不良反應(yīng)。

1.2.4 療效評價 采用我國《抗菌藥物臨床驗(yàn)證指標(biāo)原則》的四級評定法制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈為臨床癥狀、體征消失，彩色多普勒血流圖（CDFI）或造影檢查顯示靜脈壁光滑無血栓，且血流正常者；顯效為臨床癥狀明顯消退，CDFI或造影檢查顯示血管內(nèi)徑大于70%，且血流仍較慢者；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀有一定程度減輕，CDFI或造影檢查顯示患肢靜脈部分通暢但以閉塞為主且血管內(nèi)徑小于70%者；無效為臨床癥狀、CDFI或造影檢查均無改善者。愈顯率＝臨床治愈率＋顯效率。

1.2.5 隨訪 出院后每月來院隨訪1次，查血常規(guī)、凝血功能及彩色血管多普勒超聲檢查，要求隨訪6個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，兩組率或構(gòu)成比的比較應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 溶栓療效 在接受瑞替普酶治療的32例患者中，痊愈6例，顯效24例，好轉(zhuǎn)2例，愈顯率為93.8%（30／32）；接受重組鏈激酶的28例中，痊愈2例，顯效20例，好轉(zhuǎn)6例，愈顯率為78.6%（22／28）。兩組患者臨床全部達(dá)到有效，兩組愈顯率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 兩組淺表出血、發(fā)熱差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組均無肺栓塞發(fā)生；瑞替普酶溶栓組治療過程中未見內(nèi)臟大出血、神經(jīng)系統(tǒng)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，淺表出血2例，發(fā)熱1例，過敏反應(yīng)1例。重組鏈激酶溶栓組，淺表出血4例，1例出現(xiàn)內(nèi)臟出血，發(fā)熱3例，1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血，3例出現(xiàn)過敏反應(yīng)。兩組淺表出血、發(fā)熱差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組出現(xiàn)內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)比較，瑞替普酶溶栓組低于重組鏈激酶溶栓組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 隨訪 隨訪4～6個月，平均（4.2±0.7）個月，兩組均未見復(fù)發(fā)病例。

3 討 論

下肢深靜脈血栓為普外科常見的疾患，如處理不當(dāng)可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果[1]。大多數(shù)臨床報告都提示非手術(shù)治療對大多數(shù)急性下肢DVT患者具有良好的療效。溶栓治療效果與藥物、用藥途徑、病程等有關(guān)[1-2]，也應(yīng)注意溶栓過程中不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理。溶栓治療是非手術(shù)治療的基本措施之一。第一代溶栓藥鏈激酶是非選擇性纖溶酶原激活劑，會導(dǎo)致全身纖溶狀態(tài)，不良反應(yīng)較大。瑞替普酶是第3代溶栓藥的代表，半衰期延長（13～16min），對血栓表面的纖維蛋白親和力不如組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），使藥物擴(kuò)散至血凝塊中，更好地溶解血栓，血管再通，不宜與循環(huán)中的纖溶酶原結(jié)合，一般不會引起全身性纖溶狀態(tài)[1-3]。

瑞替普酶在急性心肌梗死的治療中得到廣泛應(yīng)用，并取得了良好的效果，但對下肢深靜脈血栓的治療報道少[4-5]。重組鏈激酶在下肢DVT的治療中得到廣泛的應(yīng)用，并取得了良好效果[2，6]。治療后瑞替普酶溶栓組與重組鏈激酶溶栓組臨床療效對比，接受瑞替普酶治療的32例患者中，愈顯率為93.8%；接受重組鏈激酶的28例中，愈顯率為78.6%。兩組患者臨床全部達(dá)到有效，愈顯率相比瑞替普酶溶栓組高于重組鏈激酶溶栓組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果顯示瑞替普酶溶栓組較重組鏈激酶溶栓組治療下肢深靜脈血栓療效相當(dāng)。這與Huang等[6]報道瑞替普酶療效顯著不相符合，可能與樣本量少有關(guān)，尚需大樣本病例作進(jìn)一步檢驗(yàn)。

溶栓療法途徑分兩種：（1）全身性輸注溶栓制劑，該方法具有簡單易行等優(yōu)點(diǎn)，用藥量大，不良反應(yīng)多是其不足點(diǎn)；（2）局部溶栓療法，有經(jīng)足背靜脈溶栓、經(jīng)導(dǎo)管接觸性溶栓技術(shù)、分段置管溶栓和雙介入溶栓等方法[7]，該溶栓途徑具有藥物用藥量小，局部藥物濃度高，增加溶栓治療時間窗，不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，是目前溶栓療法的一個趨勢[8]。采用阻斷患肢踝部淺靜脈經(jīng)足背靜脈輸入法方便、易行，對腘靜脈以下血栓療效明顯高于全身溶栓及導(dǎo)管接觸性溶栓[9]。本組所有患者均采用止血帶阻斷患肢踝部淺靜脈，達(dá)到溶解效果。

本組所有患者在溶栓治療期間，均注意實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，注意觀察患者的神志變化，及早發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。溶栓治療最常見的不良反應(yīng)為出血，其發(fā)生率達(dá)12%～45%。當(dāng)有出血征象時應(yīng)停用溶栓治療，必要時輸注新鮮血漿、纖維蛋白原或應(yīng)用纖維溶解抑制劑藥物（如氨基己酸）[9-10]。瑞替普酶溶栓組1例系注射部位出血，給予加壓包扎后出血停止。用藥第2天時出現(xiàn)牙齦出血1例，停用瑞替普酶后出血停止。全組過敏反應(yīng)1例，無內(nèi)臟大出血及顱內(nèi)出血。其治療的安全性與Huang等[6]報道是一致的[6，10]。重組鏈激酶溶栓組：1例出現(xiàn)內(nèi)臟出血，停用溶栓抗凝等藥物，給予積極止血等治療，病情漸愈；1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血，停用溶栓抗凝等藥物，給予積極止血等治療后病情好轉(zhuǎn)；3例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，均予抗過敏治療漸愈。兩組淺表出血、發(fā)熱無明顯差異（P＜0.05），兩組均無肺栓塞發(fā)生；兩組出現(xiàn)內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血、過敏反應(yīng)等比較，瑞替普酶溶栓組發(fā)生率低于重組鏈激酶溶栓組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這與國外報道瑞替普酶不良反應(yīng)發(fā)生率較低不相符合[1，6，11]，可與樣本量少有關(guān)，尚需大樣本病例作進(jìn)一步研究。結(jié)果顯示替普酶治療下肢DVT和重組鏈激酶一樣有較好的安全性[9]

在臨床實(shí)踐中普遍認(rèn)為溶栓治療越早越好[2，9，11]。3d內(nèi)的患者療效最好，但多數(shù)患者因診斷不及時影響療效。文獻(xiàn)報道發(fā)病早期多主張手術(shù)，發(fā)病較久的則應(yīng)用溶栓治療。過去主張發(fā)病3d以內(nèi)使用溶栓，現(xiàn)在一般認(rèn)為在發(fā)病7d[12]，也有10d或14d的患者也可應(yīng)用。本組60例下肢DVT患者從發(fā)病到接受治療，最短時間為2d，最長時間為14d，應(yīng)用瑞替普酶溶栓或重組鏈激酶溶栓治療后取得了較好的臨床效果[1，13-15]，且無肺栓塞發(fā)生。

綜上所述，采用止血帶阻斷患肢踝部淺靜脈，從患肢足背靜脈輸入瑞替普酶治療下肢深靜脈血栓形成是有效的、安全的。

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