依達(dá)拉奉在肺纖維化的應(yīng)用前景

李 進(jìn)綜述，秦光梅，廖 娟審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶永川402160）

依達(dá)拉奉在肺纖維化的應(yīng)用前景

李 進(jìn)綜述，秦光梅，廖 娟審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶永川402160）

肺纖維化； 氧化應(yīng)激； 依達(dá)拉奉； 綜述

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種以細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）取代正常肺組織為特征的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病[1]。其組織病理學(xué)以肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cells，AECs）完整性破壞、成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)B）激活及肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MFB）增殖和大量ECM聚集為特征。PF按其病因可大致分為2種類型：病因不明者稱為特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），病因已知者稱為繼發(fā)性肺纖維化。后者的常見病因包括粉塵、藥物、放射性損傷和彌漫性結(jié)締組織病[2]。對(duì)于繼發(fā)性肺纖維化，尚可針對(duì)其病因予以一定的防治。而IPF病因不明，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，是一種對(duì)人體健康危害極大的慢性致殘致死性疾病。Song等[3]對(duì)461例IPF患者做了回顧性調(diào)查，結(jié)果顯示，從最初被診斷為IPF之日起，患者的1、5年生存率分別為56.2%和18.4%，診斷后中位生存期約為3年。肺移植是目前唯一能夠延長(zhǎng)IPF患者生命的治療措施，但諸多因素限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[4]。2011年IPF指南顯示，既往臨床上治療IPF的藥物（如N-乙酰半胱氨酸）等均為不推薦用藥，故目前暫無治療IPF的特效藥[5]。相關(guān)研究表明依達(dá)拉奉對(duì)PF有較好療效，主要通過抑制PF肺組織氧化應(yīng)激來實(shí)現(xiàn)的。本文就氧化應(yīng)激與PF的關(guān)系及依達(dá)拉奉在PF中的應(yīng)用研究作一綜述，為依達(dá)拉奉在PF的臨床應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)。

1 氧化應(yīng)激與PF

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是指機(jī)體內(nèi)自由基和活性氧類（reactiveoxygenspecies，ROS）產(chǎn)生過多和（或）機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致機(jī)體氧化/抗氧化失衡的一種狀態(tài)[6]。相對(duì)于其他組織，肺組織是持續(xù)性地暴露于高氧分壓的，這可能會(huì)加重ROS對(duì)肺組織的損傷[7]。在IPF患者的血漿和支氣管肺泡灌洗液中均發(fā)現(xiàn)過多的氧化劑和谷胱甘肽的減少，提示IPF患者的機(jī)體處于OS環(huán)境中[8]。當(dāng)發(fā)生OS時(shí)，ROS極易與生物大分子物質(zhì)（如DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）發(fā)生氧化反應(yīng)，損害細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致PF等疾病的發(fā)生[6，9-10]，如經(jīng)典的博來霉素致PF模型就是通過產(chǎn)生大量ROS損傷DNA鏈而建立的[7，11]。李愛敏等[12]對(duì)IPF患者的臨床-影像-生理評(píng)分與血清丙二醛、Ⅲ型前膠原、層粘連蛋白水平做了相關(guān)性分析，結(jié)果證實(shí)IPF患者的病情嚴(yán)重程度與OS密切相關(guān)。各種內(nèi)外刺激誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性ROS可影響機(jī)體的氧化還原狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、分化等多種細(xì)胞功能相關(guān)的信號(hào)通路中各靶分子的活性，最終決定細(xì)胞的命運(yùn)[6，13-16]，換句話說，ROS是貫穿機(jī)體生理和病理過程的命運(yùn)樞紐。研究表明，目前OS導(dǎo)致PF發(fā)生發(fā)展可能通過以下途徑。

1.1 促使肺FB/MFB增多

1.1.1 TGF-β信號(hào)通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是目前已知的最為強(qiáng)大的促纖維化細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，ROS可刺激潛在TGF-β生成TGF-β，而TGF-β又可刺激NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，Nox4）生成ROS，形成一個(gè)由ROS啟動(dòng)的正反饋環(huán)，使得TGF-β大量生成而致PF。研究表明，ROS調(diào)節(jié)的TGF-β主要是通過以下兩個(gè)方面來致PF的：一方面，ROS可激活Fas/FasL凋亡途徑來誘導(dǎo)AECs凋亡；另一方面，ROS可調(diào)控Smad、Ras/Raf/MAPK和PI3KAkt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來促使AECs向肺FB轉(zhuǎn)化即EMT。一定量的外源性谷胱甘肽補(bǔ)充到機(jī)體內(nèi)可抑制TGF-β誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的表達(dá)，同時(shí)伴隨著纖溶酶活性的恢復(fù)和膠原蛋白的降解，提示抗氧化劑可抑制PF的發(fā)展[9]。

TGF-β被認(rèn)為是最為關(guān)鍵的致纖維化細(xì)胞因子，主要依賴Smads蛋白家族和絲裂原活化蛋白激酶（mito gen activated protein kinase，MAPK）兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮促纖維化作用。TGF-β可通過Smads蛋白通路發(fā)揮作用，促進(jìn)FB表型向MFB表型轉(zhuǎn)化，從而參與ECM沉積并抑制其降解，促使PF的發(fā)生發(fā)展[17-18]。此外，TGF-β可調(diào)節(jié)MAPK磷酸化活性變化，通過MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)肺FB表型向MFB表型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，最終導(dǎo)致PF發(fā)生[19-20]。TGF-β信號(hào)通路抑制劑在體內(nèi)和體外均被證實(shí)具有抗纖維化作用，F(xiàn)ujita等[21]發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素可通過抑制TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）等細(xì)胞因子的作用來改善PF。

1.1.2 Nox4 Amara等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在 IPF患者的肺FB中Nox4的表達(dá)上調(diào)，Nox4生成的ROS在調(diào)節(jié)肺FB表型向以表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscleactin，α-SMA）和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白為特征的MFB表型轉(zhuǎn)化中起到關(guān)鍵作用，還可通過調(diào)節(jié)血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）來趨化循環(huán)FB遷移至受損AECs。Nox4依賴的H2O2可通過激活TGFSmad2/3信號(hào)通路來促進(jìn)α-SMA和Ⅰ型前膠原蛋白的表達(dá)[22-23]，闡釋了ROS在IPF肺組織ECM大量沉積中的分子機(jī)制。

1.1.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路是由WNT靶基因編碼的WNT1誘導(dǎo)信號(hào)蛋白-1（WISP1）在增殖的AECs中過度表達(dá)而促使PF發(fā)生。過氧化物可通過ROS敏感性核氧還蛋白來上調(diào)Wnt/βcatenin信號(hào)通路[24]。WISP1可誘導(dǎo)AT-Ⅱ發(fā)生EMT，并釋放促纖維化物質(zhì)如纖溶酶原激活抑制劑等，還可誘導(dǎo)FB向MFB轉(zhuǎn)化進(jìn)而產(chǎn)生大量ECM。通過靶向β-catenin的siRNA阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路可下調(diào)MMP-2和TGF-β的表達(dá)，進(jìn)而改善博來霉素所致的PF，提示阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路有可能成為PF的可行性治療方案[25]。

1.2 導(dǎo)致肺組織中ECM調(diào)節(jié)酶失調(diào) ROS可調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子的活性，這在維持ECM穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用[10]。ROS很可能是通過氧化還原敏感的MAPK途徑和NF-κB途徑來上調(diào)PAI-1基因表達(dá)，從而抑制PF患者肺組織纖溶酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞外膠原蛋白降解不及時(shí)而出現(xiàn)大量ECM沉積，最終引起PF發(fā)生。這在一定程度上解釋了為什么在PF過程中MMPs升高仍會(huì)造成ECM沉積的病理特征[26]。Rac1定位于石棉肺肺泡巨噬細(xì)胞的線粒體中，具有增加線粒體H2O2生成的作用，導(dǎo)致OS發(fā)生，繼而促進(jìn)PF的發(fā)生發(fā)展[27]。Rac1介導(dǎo)的H2O2生成可下調(diào)MMP-9的基因轉(zhuǎn)錄，而條件性缺失Rac1小鼠可免于石棉誘導(dǎo)的PF且MMP-9的基因轉(zhuǎn)錄水平是上升的，這預(yù)示著Rac1有望成為控制PF發(fā)生發(fā)展的重要靶點(diǎn)[28]。

1.3 致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡 ROS的過?？捎赡[瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）等導(dǎo)致NADPH損耗而導(dǎo)致OS發(fā)生[29]。ROS可通過影響蛋白酪氨酸激酶受體和蛋白酪氨酸磷酸酶受體來調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路以促進(jìn)TGF-β、PDGF、CTGF、TNF、IL等表達(dá)，產(chǎn)生瀑布效應(yīng)，加劇細(xì)胞損傷凋亡，最終導(dǎo)致PF發(fā)生發(fā)展[10，30]。

TNF-α主要是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞合成和分泌的強(qiáng)力促炎細(xì)胞因子和促纖維化細(xì)胞因子，AECs受損時(shí)也會(huì)釋放出TNF-α，后者可與其膜受體結(jié)合而激活細(xì)胞內(nèi)的NF-κB和MAPK途徑以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生TGF-β、IL-1和IL-6等多種細(xì)胞因子而致PF[31-32]。TNF-α在博來霉素所致的PF中具有雙重作用，其既可促進(jìn)PF進(jìn)展，又可抑制PF進(jìn)展[33]。Cosgrove等[34]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可減輕肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并改善博來霉素所致的PF，其可能的機(jī)制是TNF-α介導(dǎo)的炎性反應(yīng)過程誘導(dǎo)了FB/MFB的凋亡。

IL-17A是由Th17細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞分泌的一種促炎細(xì)胞因子，可參與機(jī)體的各種免疫反應(yīng)，主要通過TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用來參與PF的發(fā)生發(fā)展。研究表明，阻斷IL-17A的活性可抑制博來霉素或二氧化硅（SiO2）所致的PF，其中的機(jī)制是阻斷IL-17A可促進(jìn)炎性反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸和激活自噬活性，從而抑制PF的發(fā)生發(fā)展。IL-17A通過調(diào)節(jié)PI3K（Ⅰ型）-GSK3β-Bcl-2信號(hào)通路中各靶分子的活性來抑制Bcl-2的降解并抑制自噬活性，從而加劇PF的進(jìn)展[35-36]。

1.4 其他 ROS可上調(diào)人類白細(xì)胞DR抗原和共刺激分子（CD40、CD86）繼而導(dǎo)致Th1型免疫應(yīng)答向Th2型免疫應(yīng)答漂移，該應(yīng)答漂移是通過受損AECs釋放促纖維化細(xì)胞因子而致PF發(fā)生發(fā)展的[10，37]。T細(xì)胞亞群（即CD4+CD25+FOXP3+Tregs）的受抑制為Th2免疫應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)提供了合理解釋。這些細(xì)胞是參與免疫赦免和防止自身免疫所必需的，其中支氣管肺泡灌洗液中Tregs的功能紊亂與PF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[38-39]。Tregs與Th1型和Th2型免疫應(yīng)答同時(shí)受抑制有關(guān)，Tregs的功能紊亂可能促進(jìn)了Th1型應(yīng)答向Th2型應(yīng)答發(fā)生漂移，該漂移是PF機(jī)體的特點(diǎn)[37]。此外，ROS還可通過線粒體和P53介導(dǎo)的凋亡途徑來誘導(dǎo)AECs凋亡而致PF發(fā)生發(fā)展[40]。

2 依達(dá)拉奉的結(jié)構(gòu)與功能

依達(dá)拉奉于2001年在日本首次批準(zhǔn)上市，是目前公認(rèn)的高效自由基清除劑，臨床上主要用于缺血性腦卒中患者的治療。依達(dá)拉奉，通?？s寫為MCI-186，其化學(xué)名稱為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，有3種互變異構(gòu)體（即酮式、氨式、烯醇式）和一種陰離子形式，該陰離子形式僅由依達(dá)拉奉的互變異構(gòu)體烯醇式轉(zhuǎn)化而來[41]。依達(dá)拉奉pKa為7.0，在人體生理pH下以將近50%的陰離子形式存在，其陰離子形式具有最強(qiáng)的自由基清除活性。依達(dá)拉奉是兼水溶性抗氧化能力和脂溶性抗氧化能力為一體的抗氧化劑，其在體內(nèi)代謝主要轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的氧化產(chǎn)物（即2-氧-3苯腙丁酸）。依達(dá)拉奉以其陰離子形式存在于生理pH下，其可通過失去1個(gè)電子給自由基以消除自由基含有未配對(duì)電子的特性而實(shí)現(xiàn)清除自由基的目的。基于依達(dá)拉奉具有脂溶性的理化性質(zhì)，故易透過人體血腦屏障以有效的藥物濃度進(jìn)入腦組織。依達(dá)拉奉是通過清除腦組織中自由基和（或）ROS，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，以升高N-乙酰門冬氨酸達(dá)到腦保護(hù)作用的。隨著對(duì)依達(dá)拉奉不懈地深入研究，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉對(duì)其他有OS參與的疾?。ㄈ鏟F）也有治療效果。

3 依達(dá)拉奉在PF中的應(yīng)用

除了治療缺血性腦卒中外，依達(dá)拉奉在PF[42-46]、器官缺血/再灌注損傷（如急性心肌梗死）[47]、系統(tǒng)性硬化[44]、肝硬化[48]、帕金森病[49]等多種疾病中也顯現(xiàn)出治療效果。殷娜等[42]研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可能是通過抑制肺組織OS、抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕AECs的損傷及異常修復(fù)，繼而阻止脂多糖所致PF的進(jìn)展。Zhi等[43]研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉是通過抑制肺組織OS、下調(diào)TGF-β1水平、減輕肺間質(zhì)水腫及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)來阻止百草枯所致PF進(jìn)展的。Yoshizaki等[44]研究表明，依達(dá)拉奉是通過抑制OS所致的促纖維化細(xì)胞因子上調(diào)、膠原蛋白合成增多以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)來阻止博來霉素所致的PF進(jìn)展的。Tajima等[45]研究表明依達(dá)拉奉是通過抑制脂質(zhì)過氧化和上調(diào)COX-PG途徑增加前列腺素E2來消除IL等炎癥介質(zhì)以改善博來霉素致小鼠的PF。尹慶和[46]對(duì) 85例 IPF患者采用隨機(jī)分組法，分為對(duì)照組（常規(guī)潑尼松處理）42例和治療組（在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉處理）43例，經(jīng)過6周的干預(yù)處理，兩組均有顯著的療效，治療組的血氧分壓及一氧化碳彌散量升高程度、血清TGF-β1下降程度和臨床總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），由此肯定了依達(dá)拉奉治療IPF的確切療效及安全性，印證了依達(dá)拉奉通過清除肺組織中自由基/ROS、下調(diào)TGF-β1水平來改善PF的機(jī)制。Fujita等[11]用依達(dá)拉奉干預(yù)博來霉素所致的PF小鼠，發(fā)現(xiàn)其在干預(yù)開始的7 d有減輕PF的作用，而10 d后卻加重PF程度，其可能的機(jī)制是依達(dá)拉奉阻斷了MFB的凋亡，繼而導(dǎo)致了ECM合成增加和膠原沉積，該研究顯示依達(dá)拉奉在對(duì)博來霉素所致的PF小鼠中的作用可能是雙向的。

4 小結(jié)與展望

PF是一類以ECM取代正常肺組織為特征的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病。氧化應(yīng)激主要通過促使肺FB/MFB增多、導(dǎo)致肺組織中ECM調(diào)節(jié)酶失調(diào)、致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡來促進(jìn)PF發(fā)生發(fā)展的。依達(dá)拉奉主要通過抑制PF肺組織氧化應(yīng)激來實(shí)現(xiàn)改善PF的。如今依達(dá)拉奉在臨床上主要用于治療缺血性腦卒中患者，而在其他方面的達(dá)成共識(shí)的臨床應(yīng)用甚少。但因其清除自由基/ROS和抑制脂質(zhì)過氧化的抗氧化作用已得到肯定和證實(shí)，各種基礎(chǔ)的和臨床的實(shí)驗(yàn)研究也顯示，依達(dá)拉奉對(duì)其他多種器官或組織損傷具有不可忽視的保護(hù)作用，暗示依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用不僅僅局限于治療缺血性腦卒中，也可治療各種與OS密切相關(guān)的疾病如PF。人類對(duì)提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命的渴望始終推動(dòng)著人類不斷地去探索去發(fā)現(xiàn)，加之PF對(duì)人體危害極大，故對(duì)PF的有效治療刻不容緩。諸多研究表明，依達(dá)拉奉對(duì)PF顯現(xiàn)出良好的治療效果及安全性，但也有研究認(rèn)為依達(dá)拉奉在PF中的作用是雙向的，故依達(dá)拉奉治療PF的臨床療效也有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)去考證。隨著人類對(duì)依達(dá)拉奉堅(jiān)持不懈地深入研究，依達(dá)拉奉在臨床上可能會(huì)有更為廣闊的應(yīng)用前景。

[1]Rock JR，Barkauskas CE，Cronce MJ，et al.Multiple stromal populations contribute to pulmonary fibrosis without evidence for epithelial to mesenchymal transition[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（52）：1475-1483.

[2]葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：87-93.

[3]Song JW，Hong SB，Lim CM，et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis：incidence，risk factors and outcome[J].Eur Respir J，2011，37（2）：356-363.

[4]King TE Jr，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lancet，2011，378（9807）：1949-1961.

[5]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.

[6]Reuter S，Gupta SC，Chaturvedi MM，et al.Oxidative stress，inflammation，and cancer：how are they linked?[J].Free Radic Biol Med，2010，49（11）：1603-1616.

[7]Kliment CR，Oury TD.Oxidative stress，extracellular matrix targets，and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Free Radi Biol Med，2010，49（5）：707-717. [8]Vancheri C，F(xiàn)ailla M，Crimi N，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis：a disease with similarities and links to cancer biology[J].Eur Respir J，2010，35（3）：496-504.

[9]Liu RM，Gaston Pravia KA.Oxidative stress and glutathione in TGF-betamediated fibrogenesis[J].Free Rad Biol Med，2010，48（1）：1-15.

[10]Walters DM，Cho HY，Kleeberger SR.Oxidative stress and antioxidants in the pathogenesis of pulmonary fibrosis：a potential role for Nrf2[J].Antioxid Redox Signal，2008，10（2）：321-332.

[11]Fujita M，Mizuta Y，Ikegame S，et al.Biphasic effects of free radical scavengers against bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Pulm Pharmacol Ther，2008，21（5）：805-811.

[12]李愛敏，袁雅冬.特發(fā)性肺纖維化患者CRP評(píng)分與血清MDA，PCⅢ和LN水平的相關(guān)性分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，40（35）：3587-3588.

[13]Bocchino M，Agnese S，F(xiàn)agone E，et al.Reactive oxygen species are required for maintenance and differentiation of primary lung fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis[J].PLoS One，2010，5（11）：e14003.

[14]Brown DI，Griendling KK.Nox proteins in signal transduction[J].Free Rad Biol Med，2009，47（9）：1239-1253.

[15]Gutiérrez-Uzquiza á，Arechederra M，Bragado P，et al.p38α mediates cell survival in response to oxidative stress via induction of antioxidant genes：effect on the p70S6K pathway[J].J Biol Chem，2012，287（4）：2632-2642.

[16]Weydert CJ，Cullen JJ.Measurement of superoxide dismutase，catalase and glutathione peroxidase in cultured cells and tissue[J].Nat Protoc，2010，5（1）：51-66.

[17]孔勤，陳民利.特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（8）：74-80.

[18]潘有祿，黃文海，沈正榮，等.肺纖維化發(fā)生機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47（23）：1873-1876.

[19]Ramos C，Becerril C，Monta?o M，et al.FGF-1 reverts epithelial-mesenchymal transition induced by TGF-{beta}1 through MAPK/ERK kinase pathway[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2010，299（2）：L222-231.

[20]Chen HH，Zhou XL，Shi YL，et al.Roles of p38 MAPK and JNK in TGF-β1-induced human alveolar epithelial to mesenchymal transition[J].Arch Med Res，2013，44（2）：93-98.

[21]Fujita H，Sakamoto N，Ishimatsu Y，et al.Effects of doxycycline on production of growth factors and matrix metalloproteinases in pulmonary fibrosis[J]. Respiration，2011，81（5）：420-430.

[22]Amara N，Goven D，Prost F，et al.NOX4/NADPH oxidase expression is increased in pulmonary fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and mediates TGF beta1-induced fibroblast differentiation into myofibroblasts[J].Thorax，2010，65（8）：733-738.

[23]Bast A，Weseler AR，Haenen GR，et al.Oxidative stress and antioxidants in interstitial lung disease[J].Curr Opin Pulm Med，2010，16（5）：516-520.

[24]Cheng SL，Shao JS，Halstead LR，et al.Activation of vascular smooth muscle parathyroid hormone receptor inhibits Wnt/beta-catenin signaling and aortic fibrosis in diabetic arteriosclerosis[J].Circ Res，2010，107（2）：271-282.

[25]Kim TH，Kim SH，Seo JY，et al.Blockade of the Wnt/β-catenin pathway attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Tohoku J Exp Med，2011，223（1）：45-54.

[26]Liu RM.Oxidative stress，plasminogen activator inhibitor 1，and lung fibrosis[J].Antioxid Redox Signal，2008，10（2）：303-319.

[27]Osborn-Heaford HL，Ryan AJ，Murthy S，et al.Mitochondrial Rac1 GTPase import and electron transfer from cytochrome c are required for pulmonary fibrosis[J].J Biol Chem，2012，287（5）：3301-3312.

[28]Murthy S，Ryan A，He C，et al.Rac1-mediated mitochondrial H2O2generation regulates MMP-9 gene expression in macrophages via inhibition of SP-1 and AP-1[J].J Biol Chem，2010，285（32）：25062-25073.

[29]Lee IT，Yang CM.Role of NADPH oxidase/ROS in pro-inflammatory mediators-induced airway and pulmonary diseases[J].Biochem Pharmacol，2012，84（5）：581-590.

[30]鐘長(zhǎng)軍.氧化應(yīng)激在特發(fā)性肺纖維化中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2012，33（2）：245-247.

[31]Redente EF，Keith RC，Janssen W，et al.Tumor necrosis factor-α accelerates the resolution of established pulmonary fibrosis in mice by targeting profibrotic lung macrophages[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2014，50（4）：825-837.

[32]Chitra P，Saiprasad G，Manikandan R，et al.Berberine attenuates bleomycin induced pulmonary toxicity and fibrosis via suppressing NF-κB dependant TGF-β activation：a biphasic experimental study[J].Toxicol Lett，2013，219（2）：178-193.

[33]Moore BB，Hogaboam CM.Murine models of pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（2）：152-160.

[34]Cosgrove GP，Keith RC，Sergew A，et al.TNF-alpha facilitates pulmonary fibrosis resolution through alternative programming of the lung microenvironment[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183：A2701.

[35]Liu H，Mi S，Li Z，et al.Interleukin 17A inhibits autophagy through activation of PIK3CA to interrupt the GSK3B-mediated degradation of BCL2 in lung epithelial cells[J].Autophagy，2013，9（5）：730-742.

[36]Wilson MS，Madala SK，Ramalingam TR，et al.Bleomycin and IL-1βmediated pulmonary fibrosis is IL-17A dependent[J].J Exp Med，2010，207（3）：535-552.

[37]Margaritopoulos GA，Giannarakis I，Siafakas NM，et al.An update on idiopathic pulmonary fibrosis[J].Panminerva Med，2013，55（2）：109-120.

[38]Niu CH，Wang Y，Liu JD，et al.Protective effects of neferine on amiodaroneinduced pulmonary fibrosis in mice[J].Eur J Pharmacol，2013，714（1）：112-119.

[39]Hogaboam CM，Murray L，Martinez FJ.Epigenetic mechanisms through which Toll-like receptor-9 drives idiopathic pulmonary fibrosis progression[J].Proc Am Thorac Soc，2012，9（3）：172-176.

[40]Cheresh P，Kim SJ，Tulasiram S，et al.Oxidative stress and pulmonary fibrosis[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832（7）：1028-1040.

[41]Hata K，Lin M，Katsumura Y，et al.Pulse radiolysis study on free radical scavenger edaravone（3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）.2：A comparative study on edaravone derivatives[J].J Radiat Res，2011，52（1）：15-23.

[42]殷娜，鄧小明.依達(dá)拉奉在脂多糖所致小鼠急性呼吸窘迫綜合征肺纖維化中的保護(hù)作用[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2014，35（8）：693-700.

[43]Zhi Q，Sun H，Qian X，et al.Edaravone，a novel antidote against lung injury and pulmonary fibrosis induced by paraquat?[J].Int Immunopharmacol，2011，11（1）：96-102.

[44]Yoshizaki A，Yanaba K，Ogawa A，et al.The specific free radical scavenger edaravone suppresses fibrosis in the bleomycin-induced and tight skin mouse models of systemic sclerosis[J].Arthritis Rheum，2011，63（10）：3086-3097.

[45]Tajima S，Bando M，Ishii Y，et al.Effects of edaravone，a free-radical scavenger，on bleomycin-induced lung injury in mice[J].Eur Respir J，2008，32（5）：1337-1343.

[46]尹慶和.依達(dá)拉奉治療特發(fā)性肺纖維化的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（11）：896-899.

[47]Kikuchi K，Tancharoen S，Takeshige N，et al.The efficacy of edaravone（radicut），a free radical scavenger，for cardiovascular disease[J].Int J Mol Sci，2013，14（7）：13909-13930.

[48]Tanaka H，Ueda H，F(xiàn)ukuchi H，et al.Antifibrotic effect of edaravone in rat liver cirrhosis induced by dimethylnitrosamine[J].Clin Exp Med，2009，9（3）：229-233.

[49]Xiong N，Xiong J，Khare G，et al.Edaravone guards dopamine neurons in a rotenone model for Parkinson′s disease[J].PLoS One，2011，6（6）：e20677.

歡迎訂閱《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》雜志

《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》雜志系國(guó)內(nèi)公開發(fā)行的綜合性醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，全國(guó)各地郵局均可訂閱（也可直接向本刊編輯部訂閱，可以破季訂閱），郵發(fā)代號(hào)：78-47，本刊面向全國(guó)醫(yī)藥院校，各級(jí)各類醫(yī)院、衛(wèi)生防疫、婦幼保健等單位，以廣大醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)人員為主要服務(wù)對(duì)象。欄目設(shè)置有：論著、短篇論著、臨床實(shí)踐、綜述、診療技術(shù)、實(shí)驗(yàn)診斷與臨床、臨床護(hù)理、中西醫(yī)結(jié)合、醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)院管理等。本刊為半月刊，彩色封面，大16開本，160頁(yè)，每期定價(jià)15元，全年360元。歡迎訂閱，歡迎投稿！

本刊地址：重慶市渝中區(qū)人民路148號(hào) 郵編：400015 電話：（023）63853583

傳真：（023）63601820 電子信箱：xdyyws@vip.126.com

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.020

A

1009-5519（2015）20-3099-04

2015-05-27）

李進(jìn)（1987-），男，四川鄰水人，在讀碩士研究生，主要從事肺纖維化的基礎(chǔ)與臨床研究；E-mail：454853814@qq.com。