不同頻率經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展

李柄佑，楊從敏綜述，金榮疆審校

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院/第三附屬醫(yī)院，四川成都610075）

不同頻率經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展

李柄佑1，楊從敏1綜述，金榮疆2審校

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院/第三附屬醫(yī)院，四川成都610075）

帕金森??； 經(jīng)顱磁刺激； 物理治療技術(shù)； 大腦皮層/病理學(xué)； 電生理學(xué)

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作為一種非侵入技術(shù)，為帕金森病的治療開辟了新的領(lǐng)域，成為繼藥物、手術(shù)、干細(xì)胞移植等治療方法后又一可靠的治療方法。但同樣存在一個(gè)重要問題，對治療起決定作用的參數(shù)國際上至今無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，甚至存在較大的爭議，許多研究結(jié)果互相矛盾，這給臨床工作帶來了一定的困惑，因此，需要進(jìn)一步的研究，探索更科學(xué)合理的刺激方法，優(yōu)化治療方案。

1 帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）的概述

PD即震顫麻痹，是一種常見于老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙為主征。我國65歲以上人群總體患病率為1 700/10萬，與歐美國家相似，患病率隨年齡增加而升高，男性稍高于女性。其病理變化有兩大特征，其一是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量丟失；其二是在殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體[1]。

目前對PD的治療，無論是藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能有效地阻止病情的發(fā)展。TMS誕生已有20多年，隨著科研和臨床應(yīng)用規(guī)模的擴(kuò)大，數(shù)據(jù)不斷積累，對TMS的作用及機(jī)制認(rèn)識越來越深刻，現(xiàn)在越來越多地應(yīng)用于臨床治療。已有研究發(fā)現(xiàn)，TMS治療PD有效，其中重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）不僅可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)障礙等癥狀，且療效顯著，現(xiàn)將有關(guān)高、低頻rTMS對PD的治療研究綜述如下。

2 高、低頻rTMS的作用機(jī)制

rTMS利用時(shí)變磁場作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流，不同頻率刺激可導(dǎo)致不同結(jié)果，低頻刺激（≤1 Hz）抑制局部皮質(zhì)興奮性并導(dǎo)致局部腦血流和代謝的降低；高頻刺激（＞5 Hz）提高局部皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流和代謝[2]。

2.1 高頻rTMS對PD的作用機(jī)制 （1）誘導(dǎo)腦內(nèi)多巴胺的釋放。Ohnishi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在PD模型猴子的初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)（M1區(qū)）給予5 Hz rTMS的刺激，可促進(jìn)腹側(cè)紋狀體內(nèi)源性多巴胺的釋放。國外有研究[4-5]在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)或者運(yùn)動(dòng)相關(guān)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）給予25 Hz的rTMS刺激，患者血清多巴胺水平迅速增高，并可使患者的帕金森綜合評分量表（UPDRS）的評分顯著降低。（2）調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能。通常認(rèn)為，PD患者的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）（通常包括SMA前區(qū)）和DLPFC活動(dòng)降低少，頂葉和外側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)的功能活動(dòng)增多，然而頂葉和外側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)的功能活動(dòng)增多被認(rèn)為在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中具備神經(jīng)適應(yīng)性和可塑性，從而代償PD患者皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦通路的缺陷。高頻rTMS可增加皮質(zhì)機(jī)能減退區(qū)的活性和興奮性，有目的地改善患者的相應(yīng)的臨床功能[6]。（3）調(diào)節(jié)皮質(zhì)的抑制環(huán)路。Siebner等[7]報(bào)道，在運(yùn)動(dòng)區(qū)給予5 Hz的閾下刺激，rTMS對PD患者雙背側(cè)骨間肌經(jīng)顱誘發(fā)靜息期（CSP）的影響與多巴胺能藥物對CSP產(chǎn)生作用類似，都能使CSP延長。而PD中可能存在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)抑制減弱，皮質(zhì)內(nèi)抑制環(huán)路的活動(dòng)延遲，高頻rTMS通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)的抑制環(huán)路而發(fā)揮作用。

2.2 低頻rTMS對PD的作用機(jī)制 （1）與改變某些基因的表達(dá)有關(guān)。袁婧[8]研究發(fā)現(xiàn)，給PD大鼠0.5 Hz rTMS刺激后，能減輕其行為學(xué)病態(tài)變化，同時(shí)可上調(diào)在紋狀體內(nèi)早基因（immediately early genes，IEGs）c-fos的編碼蛋白c-Fos的表達(dá)，c-Fos可調(diào)控眾多影響神經(jīng)功能的靶基因表達(dá)，它的出現(xiàn)是神經(jīng)細(xì)胞生物合成的早期標(biāo)志之一，據(jù)此推測，低頻rTMS對PD的治療與此有關(guān)。（2）與影響神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌有關(guān)。rTMS可使腦內(nèi)源性生長因子mRNA在海馬、頂葉和梨狀區(qū)皮質(zhì)的表達(dá)明顯增高。當(dāng)進(jìn)行低頻rTMS治療后，在海馬區(qū)可以見到苔狀纖維芽生[9]。林宏等[10]發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS治療 14 d后，PD模型大鼠蒼白球外側(cè)部和腹側(cè)蒼白球高相對分子質(zhì)量微管相關(guān)蛋白（HMW MAP-2）染色明顯增強(qiáng)，纖維明顯增粗，表明rTMS可能通過樹突重塑導(dǎo)致傳遞的變化而發(fā)揮其臨床作用。（3）抑制多巴胺的分解。Shimamoto等[11]報(bào)道，PD患者在接受3～4個(gè)月，每周1次，0.2 Hz rTMS治療后，腦脊液內(nèi)多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HAV）的濃度顯著降低，臨床觀察到PD癥狀改善，這種效應(yīng)被解釋為多巴胺的分解受到了抑制。（4）調(diào)節(jié)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。袁婧[8]在PD大鼠紋狀體內(nèi)觀察到異常升高的甘氨酸（glycine，Gly）和γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）是基底節(jié)區(qū)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞病變的特點(diǎn)，通過低頻rTMS治療后能調(diào)節(jié)這種異常變化，推測人類也有可能有此變化。

3 高、低頻rTMS治療PD的研究進(jìn)展

rTMS已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于PD的治療，而且療效肯定。但是由于PD的發(fā)病機(jī)制及其病理生理并沒有完全研究清楚，因此rTMS的治療頻率并無統(tǒng)一，且存在較大的爭議。

3.1 PD患者的低頻rTMS治療 目前的研究表明，PD患者靜息期的皮質(zhì)興奮性增高[12]。因此，臨床上有人認(rèn)為應(yīng)該用低頻rTMS治療PD，并且取得了一定的療效。Arias-Carrion等[13]報(bào)道，給予PD患者右側(cè)小腦區(qū)1Hz的rTMS治療后，PD患者上肢的隨意運(yùn)動(dòng)功能得到明顯改善。Kodama等[14]報(bào)道，給予肌張力障礙患者雙側(cè)初級運(yùn)動(dòng)區(qū)頻率為0.9 Hz的rTMS治療后，肌張力障礙和步態(tài)障礙得到明顯改善，UPDRS評分也降低。這些研究表明，低頻率的rTMS能降低皮質(zhì)的應(yīng)激性，從而起到對PD患者運(yùn)動(dòng)障礙治療的作用。國內(nèi)的研究報(bào)道還表明，低頻rTMS對改善PD運(yùn)動(dòng)障礙癥的作用，尤其是對伴有抑郁及焦慮情緒的患者尤為合適[15-16]。

3.2 PD患者的高頻rTMS治療 相反，目前報(bào)道更多是高頻rTMS對PD的治療。Hamada等[17]在一次隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，將90例PD患者隨機(jī)分為兩組，一組在輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）給予5 Hz rTMS，另一組給予假刺激。與假刺激組相比，磁刺激組UPDRS評分運(yùn)動(dòng)評分及總分都產(chǎn)生顯著提高，結(jié)果表明，5 Hz rTMS可以明顯改善PD患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。Lomarev等[18]報(bào)道，其給予PD患者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)或者運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的DLPFC 25 Hz rTMS的治療后，其UPDRS評分明顯降低。這與國內(nèi)的報(bào)道一致[19-20]。國內(nèi)的研究還表明，高頻rTMS不但可以明顯改善PD患者運(yùn)動(dòng)功能和日常生活活動(dòng)能力，也可以對PD患者精神行為和抑郁焦慮情緒起到緩解的作用[20-21]。國外有Meta分析顯示，針對PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，高頻刺激可顯著緩解，而低頻刺激無明顯改善[22]。同樣，國內(nèi)的最近Meta分析[23]與國外的結(jié)果一致，并且國內(nèi)的臨床研究也有類似的報(bào)道[24-25]。

3.3 不同類型的PD患者給予不同頻率的rTMS治療 與國內(nèi)外的其他研究不同，鄭秀琴等[26]把PD患者分為僵直型與震顫型分別加以研究，得到了與其他人不同的結(jié)果。其結(jié)果顯示，健康對照組運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）的運(yùn)動(dòng)閾值（RMT）為（45.86±6.37）%，強(qiáng)直型PD患者治療前MEP的RMT為（55.50±7.20）%，提示強(qiáng)直型PD患者皮質(zhì)興奮性降低或被抑制，經(jīng)5 Hz高頻rTMS治療后，其MEP的RMT恢復(fù)至（46.30±4.00）%，UPDRS總分也明顯降低，運(yùn)動(dòng)功能試驗(yàn)評分也明顯好轉(zhuǎn)；而0.5 Hz低頻rTMS治療后未見明顯效果，提示對于強(qiáng)直型PD患者，高頻rTMS較低頻rTMS治療更能顯著提高PD患者皮質(zhì)興奮性和改善其運(yùn)動(dòng)功能；而震顫型PD患者治療前MEP的RMT為（33.60±4.80）%，明顯低于健康對照組的（45.86±6.37）%，提示震顫型PD患者皮質(zhì)興奮性增加，經(jīng)高頻rTMS治療后，其局部皮質(zhì)興奮性更高，使得MEP的RMT進(jìn)一步降低為（30.80±5.60）%，患者UPDRS總分及運(yùn)動(dòng)功能評分非但沒有改善，反而有所加重，但此效應(yīng)與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是震顫型PD患者經(jīng)0.5 Hz低頻rTMS治療后，其增高的皮層興奮性被抑制，RMT較治療前明顯增加，UPDRS總分及運(yùn)動(dòng)功能評分也得到明顯改善。

4 小結(jié)與展望

4.1 rTMS治療參數(shù)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) rTMS作為一種無痛、無創(chuàng)傷的綠色治療方法，為PD的治療開辟了新的領(lǐng)域，成為繼藥物治療、手術(shù)治療、干細(xì)胞移植等治療方法后又一可靠的治療方法。有的研究表明低頻rTMS能明顯改善PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。相反，國內(nèi)外的meta分析及臨床研究結(jié)果表明，針對PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，高頻刺激可顯著緩解而低頻刺激無明顯改善。上述各種相互矛盾的研究結(jié)果使臨床醫(yī)生在對PD治療時(shí)對高低頻的選擇存在很大的疑惑。然而作者認(rèn)為，國內(nèi)鄭秀琴等[26]的研究為PD的治療指明了一個(gè)方向。

4.2 PD患者皮層興奮性的改變 目前的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[27-28]表明，PD患者或模型大鼠的大腦興奮性增高。但以前的研究存在的一個(gè)明顯不足，對PD患者大腦皮層興奮性的研究太過籠統(tǒng)。因?yàn)榕R床上PD患者可分為僵直型和震顫型2種，PD患者僵直和震顫產(chǎn)生的病理生理機(jī)制并不相同。目前的研究表明，PD患者蒼白球神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)生明顯改變，PD患者僵直癥狀的出現(xiàn)與其放電頻率降低有關(guān)，震顫癥狀的出現(xiàn)與其簇狀放電相關(guān)。僵直型PD患者的蒼白球受到抑制、放電頻率降低，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性降低，繼而蒼白球一丘腦底核的投射纖維GABA釋放減少，丘腦底核去抑制，進(jìn)而導(dǎo)致基底神經(jīng)核輸出核團(tuán)興奮性增強(qiáng)，丘腦和大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)受到抑制，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)減少和僵直癥狀[29]。震顫型PD患者的蒼白球（GP）神經(jīng)元的放電模式趨于一致和同步化，這種一致和同步化改變了基底節(jié)神經(jīng)元的正常電生理活動(dòng)，進(jìn)而使這一環(huán)路中有節(jié)律性發(fā)放活動(dòng)的神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)并同步化，最后導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的節(jié)律性興奮而產(chǎn)生震顫[30]。因此僵直型與震顫型PD患者大腦皮層興奮性變化有可能不同，所以不應(yīng)該對PD患者的皮層興奮性進(jìn)行籠統(tǒng)的研究。而國內(nèi)鄭秀琴等[21，26]的研究則彌補(bǔ)了上述不足，并且得到了不同的研究結(jié)果，其研究表明，與正常人相比僵直型PD患者皮質(zhì)興奮性降低或被抑制，震顫型PD患者皮質(zhì)興奮性提高。

綜上所述，不同類型的PD患者皮層興奮性改變并不相同，僵直型PD患者皮質(zhì)興奮性降低或被抑制，震顫型PD患者皮質(zhì)興奮性提高。然而不同頻率的刺激對大腦皮層興奮性產(chǎn)生的作用也不相同，低頻刺激（≤1 Hz）可以抑制大腦局部皮質(zhì)興奮性，高頻刺激（＞5 Hz）提高局部皮質(zhì)興奮性。因此，對不同類型的PD患者統(tǒng)一給予高頻或者低頻治療，不能得到一個(gè)滿意的結(jié)果，或者得到相互矛盾的結(jié)論也就不足為奇了。針對以僵直癥狀為主的PD患者，建議給予高頻rTMS治療，對于以震顫癥狀為主的PD患者，給予低頻rTMS治療。在應(yīng)用rTMS對PD的治療過程中，通過提供更細(xì)化的治療方案，有可能取得更好的臨床效果。

[1]賈建平，陳建生．神經(jīng)病學(xué)[M]．7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：278-285.

[2]Strafella AP，Paus T，Barrett J，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus[J].J Neurosci，2001，21（15）：RC157.

[3]Ohnishi T，Hayashi T，Okabe S，et al.Endogenous dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation over the primary motor cortex：an[11C]raclopride positron emission tomography study in anesthetized macaque monkeys[J].Biol Psychiatry，2004，55（5）：484-589.

[4]Lomarev MP，Kanchana S，Bara-Jimenez W，et al.Placebo-controlled study of rTMS for the treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（3）：325-331.

[5]Khedr EM，Rothwell JC，Shawky OA，et al.Effect of daily repetitive transcranial magnetic stimulation on motor performance in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（12）：2201-2205.

[6]Sabatini U，Boulanouar K，F(xiàn)abre N，et al.Cortical motor reorganization in akinetic patients with Parkinson′s disease：a functional MRI study[J]. Brain，2000，123（Pt 2）：394-403.

[7]Siebner HR，Mentschel C，Auer C，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation causes a short-term increase in the duration of the cortical silent period in patients with Parkinson′s disease[J].Neurosci Lett，2000，284（3）：147-150.

[8]袁婧.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與帕金森病治療的實(shí)驗(yàn)研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2012.

[9]Lisanby SH，Belmaker RH.Animal models of the mechanisms of action of repetitive transcranial magnetic stimulation（RTMS）：comparisons with electroconvulsive shock（ECS）[J].Depress Anxiety，2000，12（3）：178-187.

[10]林宏，宿長軍，鞠躬.經(jīng)顱重復(fù)性低頻磁刺激后大鼠蒼白球及黑質(zhì)HMW MAP-2表達(dá)的變化[J].中國神經(jīng)科學(xué)雜志，2001，17（3）：219-221.

[11]Shimamoto H1，Takasaki K，Shigemori M，et al.Therapeutic effect and mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson′s disease[J].J Neurol，2001，248 Suppl 3：S48-52.

[12]Soysal A，Sobe I，Atay T，et al.Effect of therapy on motor cortical excitability in Parkinson′s disease[J].Can J Neurol Sci，2008，35（2）：166-172.

[13]Arias-Carrion O，Machado S，Paes F，et al.Is rTMS an effective therapeutic strategy that can be used to treat Parkinson′s disease?[J].CNS Neurol Disord Drug Targets，2011，10（6）：693-702.

[14]Kodama M，Kasahara T，Hyodo M，et al.Effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with physical therapy on L-dopa-induced painful off-period dystonia in Parkinson′s disease[J].Am J Phys Med Rehabil，2011，90（2）：150-155.

[15]馬維斌.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在帕金森病康復(fù)治療中的應(yīng)用研究[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，19（4）：616-616.

[16]蘇敏，韓立影，劉傳道，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀康復(fù)療效的研究[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2012，34（12）：911-915.

[17]Hamada M，Ugawa Y，Tsuji S，et al.High-frequency rTMS over the supplementary motor area for treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2008，23（11）：1524-1531.

[18]Lomarev MP，Kanchana S，Bara-Jimenez W，et al.Placebo-controlled study of rTMS for the treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（3）：325-331.

[19]于蘇文，鄭秀琴，陳紅霞，等.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病臨床療效觀察[J].東南國防醫(yī)藥，2010，12（2）：109-111.

[20]鄭秀琴，于蘇文，陳升東，等.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森病患者情緒障礙及P300電位的影響[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13（2）：149-152.

[21]鄭秀琴，于蘇文.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森病合并抑郁患者認(rèn)知功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（9）：1526-1528.

[22]Elahi B，Elahi B，Chen R.Effect of transcranial magnetic stimulation on Parkinson motor function-systematic review of controlled clinical trials[J]. Mov Dis，2009，24（3）：357-363.

[23]王丹，顧平，翟俊霞.經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的Meta分析[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2010，32（8）：596-601.

[24]陳靜，張長國，張紅波，等.高頻與低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的臨床觀察[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2014，29（5）：464-467.

[25]吳卓華，岑慧紅，崔立謙，等.高、低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合舍曲林治療帕金森病患者伴抑郁的療效研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（10）：2164-2168.

[26]鄭秀琴，于蘇文，陳升東，等.高頻及低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療不同類型帕金森病的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2012，34（12）：907-910.

[27]Soysal A，Sobe I，Atay T，et al.Effect of therapy on motor cortical excitability in Parkinson′s disease[J].Can J Neurol Sci，2008，35（2）：166-172.

[28]賀娟，趙世剛，孫明，等.經(jīng)顱磁刺激對帕金森病模型大鼠運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位潛伏期的研究[J].癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2012，21（2）：65-68.

[29]王景，王學(xué)廉，王舉磊，等.帕金森病大鼠蒼白球神經(jīng)元簇發(fā)放電及峰峰間期序列的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2008，34（1）：23-26. [30]徐蓉，陳蕾.蒼白球HCN通道對帕金森病僵直癥狀的影響[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，48（1）：5-9.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.017

A

1009-5519（2015）20-3091-03

2015-05-12）

李柄佑（1989-），男，河北承德人，在讀碩士研究生，主要從事腦血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究；E-mail：237757989@qq.com。

金榮疆（E-mail：341765713@qq.com）。