SIRT1在糖尿病及糖尿病認(rèn)知功能障礙中的作用

劉素梅綜述，鄒 偉審校

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421002）

SIRT1在糖尿病及糖尿病認(rèn)知功能障礙中的作用

劉素梅綜述，鄒 偉審校

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421002）

DNA結(jié)合蛋白質(zhì)類(lèi)； 乙?；饔茫?糖尿??； 認(rèn)知障礙； 綜述

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 2，SIRT1）是具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依賴(lài)性的蛋白脫乙?；福勺饔糜诮M蛋白和多種非組蛋白，發(fā)揮抗炎、抗凋亡、抑制氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞衰老等多種生理病理過(guò)程。糖尿病是一種慢性糖脂代謝紊亂性疾病，其并發(fā)癥可發(fā)生于全身各個(gè)器官。發(fā)生在大腦時(shí)，可引起認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶功能下降。本文主要對(duì)SIRT1在改善糖尿病認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮的作用作一綜述。

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，也是形成糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、大血管病變及周?chē)懿∽兊母驹?，能?dǎo)致認(rèn)知功能障礙，如學(xué)習(xí)記憶功能下降。糖尿病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不清楚，一部分原因包括高血糖、血管病變、低血糖及胰島素抵抗可能參與了糖尿病認(rèn)知功能障礙[1]。沉默信息調(diào)節(jié)因子 2（silent information regulator 2，SIRT2）最初發(fā)現(xiàn)于酵母菌，是一類(lèi)高度保守的蛋白去乙?；?，參與調(diào)節(jié)由能量限制引發(fā)的長(zhǎng)壽作用，被稱(chēng)為“長(zhǎng)壽基因”。目前已發(fā)現(xiàn)大部分物種中均存在SIRT2同源基因，統(tǒng)稱(chēng)為sirtuins（SIRT）家族。迄今為止，研究最多的是sirtuins家族的SIRT1。SIRT1生理作用復(fù)雜，對(duì)神經(jīng)元也有保護(hù)作用，其在正常學(xué)習(xí)、記憶及突觸可塑性發(fā)揮的保護(hù)作用，使其成為抗糖尿病認(rèn)知功能障礙的可能。

1 SIRT1的生物學(xué)特征

SIRT2是最早被發(fā)現(xiàn)的Ⅲ類(lèi)組蛋白去乙?；福诓溉閯?dòng)物中發(fā)現(xiàn)與SIRT2基因家族高度同源的有7個(gè)成員（SIRT1～SIRT7），其中與SIRT2同源性最高的是SIRT1。當(dāng)然SIRT1及其功能也是研究最多的。人類(lèi)的SIRT1基因位于10q21.3，編碼一種含有500個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。SIRT家族在生物體內(nèi)發(fā)揮的作用不盡相同，它們分布在細(xì)胞的不同部位，包括細(xì)胞核（SIRT1、6和 7）、細(xì)胞質(zhì)（SIRT2）、線粒體（SIRT3、4、5），SIRT1同樣也存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中[2]。

2 SIRT1的生理學(xué)功能

SIRT1通過(guò)作用于底物而發(fā)揮各種作用，其作用底物除組蛋白外，還包括多種非組蛋白如叉頭蛋白O亞家族（fork-head O subfamily，F(xiàn)OXO）、p53、核因子-κB（nuclear factor Kappa B，NF-κB）進(jìn)而參與調(diào)控細(xì)胞凋亡、抗炎癥、細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老等多種病理生理過(guò)程。

氧化應(yīng)激主要是氧自由基過(guò)量生成，導(dǎo)致氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過(guò)量聚集，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生各種毒性作用的病理狀態(tài)。氧化應(yīng)激的發(fā)生也能引起細(xì)胞衰老。SIRT1已被證實(shí)可以通過(guò)調(diào)控一些關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮抗氧化作用。過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α，PGC-1α）是脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、線粒體生物形成過(guò)程中的一種轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)揮了抑制氧化應(yīng)激過(guò)程的作用[3]。SIRT1的脫乙酰化作用調(diào)控著PGC-1α的活性，同樣證實(shí)了SIRT1的抗氧化作用。

衰老導(dǎo)致了機(jī)體代謝下降并最終引發(fā)各種疾病，這一過(guò)程主要是由與氧化應(yīng)激相關(guān)的線粒體功能紊亂所致。增加SIRT1的表達(dá)可以阻止與衰老相關(guān)的異型線粒體的生成，說(shuō)明SIRT1的抗衰老作用。SIRT1經(jīng)去乙?；饔糜趐53減少細(xì)胞凋亡[4]，此外，通過(guò)FOXO通路抑制細(xì)胞凋亡，還可以促進(jìn)細(xì)胞存活[5]。這些都說(shuō)明SIRT1能夠抑制細(xì)胞凋亡。

自噬是指膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬體，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其胞漿成分，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器的更新。細(xì)胞自噬與凋亡是兩個(gè)密切相關(guān)的病理生理過(guò)程，自噬可以抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而維持細(xì)胞存活。SIRT1通過(guò)脫乙酰化作用于FOXOa同樣可以抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活[6]。隨著細(xì)胞衰老，NAD+的減少降低了SIRT1的活性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤抑制因子p53的高度乙酰化，p53在細(xì)胞凋亡與自噬中都發(fā)揮了作用。

3 SIRT1在糖尿病中的作用

SIRT1可以通過(guò)保護(hù)胰島β細(xì)胞[7]、調(diào)節(jié)胰島素釋放[8]、改善胰島素抵抗、減少炎性反應(yīng)及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等參與調(diào)控葡萄糖穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制糖尿病及糖尿病引起的器官功能損傷，研究表明SIRT1能夠減輕糖尿病的發(fā)生及糖尿病所致的并發(fā)癥[9]。因此，SIRT1可能成為胰島素抵抗及2型糖尿病治療的靶點(diǎn)[10]。糖尿病是一組胰島素分泌缺乏或者胰島素抵抗所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。胰島β細(xì)胞的功能缺陷是導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足的主要原因，主要引起1型糖尿病的發(fā)生。研究表明，胰島β細(xì)胞功能受損可引起和糖尿病相關(guān)的基因的改變[11]。也有研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1或能改善胰島β細(xì)胞的功能，從而改善胰島素分泌[7]。同樣，SIRT1也可以通過(guò)調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白2（UCP2），F(xiàn)OXO1，以及NAD+代謝調(diào)控β細(xì)胞胰島素釋放[8，12]。SIRT1對(duì)胰島β細(xì)胞功能的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。SIRT1的作用底物轉(zhuǎn)錄因子FOXO家族，參與調(diào)節(jié)胰島素分泌。SIRT1通過(guò)去乙?；饔谜{(diào)節(jié)FOXO介導(dǎo)的下游效應(yīng)進(jìn)而影響胰島β細(xì)胞的胰島素分泌及β細(xì)胞的壽命，延緩β細(xì)胞的衰老。SIRT1激動(dòng)劑可以增加血漿胰島素，改善高血糖癥，與糖尿病糖異生作用相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子FOXO也有所降低[13]。

胰島素抵抗是指各種原因使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性和反應(yīng)性降低，機(jī)體代償性的分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。胰島素抵抗主要導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，SIRT1介導(dǎo)了胰島素抵抗相關(guān)疾病的發(fā)生。胰島素敏感組織主要為脂肪組織、肝臟及骨骼肌。SIRT1通過(guò)作用于FOXO1參與脂肪細(xì)胞的分化及脂質(zhì)儲(chǔ)存[14]。在骨骼肌中，SIRT1參與調(diào)節(jié)線粒體氧化功能[15]。

4 SIRT1在糖尿病認(rèn)知功能障礙中的作用

糖尿病通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶功能下降被認(rèn)為是糖尿認(rèn)知功能障礙。不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，都能引起神經(jīng)生理及腦血管的病變，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[16]。神經(jīng)元的產(chǎn)生源于軸突、樹(shù)突分化及突觸形成[17]。SIRT1在神經(jīng)生成與發(fā)展及突觸可塑性等重要方面發(fā)揮了重要作用。它能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)并促進(jìn)記憶生成[18]。敲除SIRT1基因的小鼠，瞬時(shí)記憶與長(zhǎng)時(shí)記憶及空間記憶都受到影響，表現(xiàn)為記憶下降；SIRT1可能通過(guò)ERK1/2/MAPK通路參與調(diào)節(jié)突觸生成及記憶形成[19]。SIRT1同時(shí)具有抗衰老作用。

高血糖致線粒體功能障礙，線粒體釋放細(xì)胞色素C至胞漿，激活凋亡相關(guān)蛋白引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡；晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積并與細(xì)胞膜上糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)上調(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因促發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。胰島素主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑。胰島素抵抗通過(guò)改變PI3K/PKB信號(hào)通路，使tua蛋白過(guò)度磷酸化及神經(jīng)元纖維纏結(jié)在細(xì)胞內(nèi)沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。在糖尿病小鼠大腦皮層與海馬中，凋亡細(xì)胞明顯多于正常小鼠[20]，證明糖尿病可致神經(jīng)胞凋亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。糖尿病也能導(dǎo)致重度抑郁癥。SIRT1能作用于NF-κB參與調(diào)控細(xì)胞凋亡。阿爾茨海默病的主要特征是線粒體損傷與神經(jīng)炎癥，最終Aβ沉積與tua蛋白過(guò)度磷酸化[21]。SIRT1能夠減少Aβ沉積與tua蛋白過(guò)度磷酸化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇通過(guò)抗炎癥與抗凋亡作用減輕老年小鼠認(rèn)知功能的損傷[22]。

SIRT1參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控，維持血糖穩(wěn)定，對(duì)糖尿病起到了保護(hù)作用。SIRT1可以改善突觸可塑性，防止神經(jīng)元凋亡，改善學(xué)習(xí)記憶功能。糖尿病腦病是糖尿病的并發(fā)癥，SIRT1對(duì)糖尿病有保護(hù)作用，對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙也有一定改善作用。2型糖尿病胰島素抵抗能引起tua蛋白過(guò)度磷酸化，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能障礙。SIRT1通過(guò)降低ERK1/2的磷酸化作用逆轉(zhuǎn)tua蛋白過(guò)度磷酸化并改善學(xué)習(xí)記憶功能[23]。糖尿病可有神經(jīng)元完整性缺失，大腦海馬萎縮[24]，認(rèn)知功能下降[25]。胰島素抵抗也是阿爾茨海默病的一個(gè)危險(xiǎn)因子。SIRT1調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，改善胰島素抵抗[26]。

5 小結(jié)與展望

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活水平提高及生活習(xí)慣的改變，糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，發(fā)病年齡也越來(lái)越年輕化，隨著而來(lái)的并發(fā)癥也增多。但對(duì)糖尿病的治療及其并發(fā)癥的防治卻不盡如人意。自第1次發(fā)現(xiàn)SIRT2同源基因及其長(zhǎng)壽作用以來(lái)，研究者們對(duì)SIRT1的特殊功能及其在各疾病的作用的研究越來(lái)越多。已經(jīng)證實(shí)SIRT1參與調(diào)節(jié)胰島素分泌，改善胰島素抵抗，減輕Aβ沉積與tua蛋白過(guò)度磷酸化，防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)突觸可塑性，改善學(xué)習(xí)認(rèn)知功能。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，SIRT1的激活對(duì)于糖尿病及糖尿病認(rèn)知功能障礙的防治是一個(gè)有效的干預(yù)措施。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.016

A

1009-5519（2015）20-3088-04

2015-05-15）

劉素梅（1989-），女，湖南耒陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事糖尿病認(rèn)知功能障礙防治研究；E-mail：sumeiliu13@163.com。

鄒偉（E-mail：zouw415@163.com）。