脂毒性在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

莫雷同綜述，吳 鏗審校（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣東湛江524000）

脂毒性在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

莫雷同綜述，吳 鏗審校
（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣東湛江524000）

心肌疾??； 糖尿?。?脂毒性； 綜述

糖尿?。╠iabetes mellitus）是當(dāng)今危害人類健康的三大疾病之一，據(jù)估計，目前全球約有3.4億例糖尿病患者。我國最新流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，成年人糖尿病患病率為9.7%，估計我國糖尿病患者超過9 000萬例，已經(jīng)成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家[1]。糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素。即使未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的空腹血糖受損和糖耐量異常的患者，其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險也大幅度增加。糖尿病患者大部分最終死于心血管疾病。因為與健康人群比較，糖尿病患者不僅發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加2～4倍，而且起病時年齡更早，預(yù)后更差[2]。糖尿病心肌病（diabetic cardiomy opathy，DCM）最早由Hamby等于1974年首次提出，在排除冠心病、瓣膜性心臟病、酒精性心肌病、先天性心臟病、高血壓性心臟病等因素后，由糖尿病導(dǎo)致的心臟微小血管病變及心肌廣泛灶性壞死，可以誘發(fā)心力衰竭、心律失常、心源性休克及猝死。DCM主要的病理表現(xiàn)為左心室重量增加、心肌細(xì)胞肥大、肌原纖維缺失、微血管基底膜增厚、小動脈壁中基質(zhì)增多和微血管病變。電子顯微鏡下可見心肌細(xì)胞線粒體及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性；細(xì)胞核周圍的肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，胞漿內(nèi)指狀隆起增多；肌原纖維排列失去規(guī)律性；細(xì)胞間質(zhì)膠原增生，毛細(xì)血管基膜增厚。DCM的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，研究顯示主要與糖代謝障礙、脂毒性、心肌纖維化、銅代謝障礙、心肌功能變化和自主神經(jīng)功能紊亂等有關(guān)。越來越多的證據(jù)顯示，脂毒性（lipotoxicity）在DCM的發(fā)病過程中具有重要作用。

脂毒性是指血中游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）水平升高后，超出脂肪組織的儲備能力和各組織對FFA的氧化利用能力，使過多的FFA以三酰甘油（triglycericle，TG）形式在非脂肪組織中過度沉積而造成該組織的損傷。目前研究認(rèn)為，脂毒性在DCM發(fā)病中的作用機(jī)制主要有以下幾個方面。

1 引起心肌細(xì)胞能量底物供給和利用異常

正常情況下，哺乳動物心臟收縮所需要的能量大部分由FFA氧化提供，只有少部分來自循環(huán)中的葡萄糖。糖尿病狀態(tài)下，心肌對葡萄糖的利用下降明顯，心肌的能量主要來源于FFA的β氧化。線粒體通過氧化磷酸化產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosine-triphosphate，ATP），而心臟是機(jī)體對能量代謝要求最為苛刻的器官[3]。FFA的β氧化增加，長鏈?；嵬≡诰€粒體內(nèi)積聚，導(dǎo)致線粒體功能障礙。研究表明，在1型糖尿病患者中，其心肌會減少葡萄糖氧化，增加脂肪酸利用[4]，從而導(dǎo)致心肌需氧增加，血清FFA水平升高。CD36歸屬于抗蛋白酶血小板膜表面糖蛋白，目前被認(rèn)為是脂肪酸的受體，可以在代謝綜合征和心臟能量代謝中起作用[5]。有研究指出，在DCM中，CD36的表達(dá)可改變其受損心肌細(xì)胞脂肪酸吸收率，從而減輕其心臟脂毒性[6]。脂肪酸利用速率增加，會抑制葡萄糖氧化的速率[7]，并加劇心肌耗氧，導(dǎo)致心臟效率降低，心肌舒張功能障礙。在db/db小鼠的離體心臟中也可發(fā)現(xiàn)，心臟效率降低與脂肪酸利用增加相一致。通過羅格列酮治療5周后，可有效改善心臟異常代謝及心臟效率[8]。心肌舒張功能障礙是DCM早期心功能不全的重要表現(xiàn)。

2 加重胰島素抵抗

在糖尿病患者中，胰島素抵抗是其預(yù)后的最重要因素。胰島素在心肌能量代謝中起著重要作用。2型糖尿病前期，胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素相對不足。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病前期胰島β細(xì)胞凋亡、衰竭中起關(guān)鍵作用。眾所周知，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要功能之一是折疊蛋白質(zhì)，隨后將其轉(zhuǎn)運至高爾基體。在2型糖尿病中，為了對抗胰島素抵抗及隨后的高血糖，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊能力受損，蛋白質(zhì)錯誤折疊。這種錯誤折疊的蛋白質(zhì)會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加。這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激已被證明可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡、衰竭[9]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為主要的炎癥信號通路，可以激活包括肝臟、脂肪組織在內(nèi)的多個器官的應(yīng)激激酶、C-Jun N-末端激酶，促進(jìn)2型糖尿病的進(jìn)展[10]。同樣，在db/db小鼠的心肌細(xì)胞中也可以檢測到與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的炎性反應(yīng)及升高的CJun N-末端激酶[11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會導(dǎo)致心肌功能障礙。因此，有研究提出，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是介導(dǎo)DCM發(fā)生的重要機(jī)制[12]。在利用鏈脲佐菌素使胰島β細(xì)胞破壞的1型糖尿病嚙齒動物模型中，同樣可以觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及GRP78蛋白表達(dá)的增加、心肌凋亡增加。利用GLP-1受體激動劑利拉魯肽治療2型糖尿病大鼠8周，不僅可以改善胰島素抵抗，還可以降低心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及GRP78蛋白表達(dá)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡及改善左心室收縮功能[13]。有研究認(rèn)為，GLP-1受體激動劑將來可能會成為糖尿病治療的基礎(chǔ)藥物[14]。

胰島素抵抗越嚴(yán)重，其循環(huán)中FFA水平越高。在2型糖尿病后期，脂肪酸長期作用于胰島β細(xì)胞，使胰島β細(xì)胞對葡萄糖的刺激敏感性減弱，葡萄糖刺激的胰島素分泌減少。在胰島素后期釋放進(jìn)入血液循環(huán)時，脂肪酸還可以通過干擾胰島素從細(xì)胞膜的融合孔釋放，進(jìn)而抑制胰島素胞外分泌，加重胰島素抵抗[15]。這個發(fā)現(xiàn)表明，脂肪酸可以通過抑制胰島素胞吐作用影響胰島素分泌。此外，脂毒性還可以通過抑制胰島素基因的表達(dá)進(jìn)一步加重胰島素抵抗。改善胰島素抵抗，不僅可以更加有效地控制血糖，對整個機(jī)體代謝及健康也具有重要意義[16]。

3 引起心肌細(xì)胞氧化損傷、凋亡

過氧化物酶增殖體激活受體α（peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPARα）可以調(diào)控心臟對脂肪酸氧化能力。隨著PPARα表達(dá)和活性增加，丙酮酸氧化減少，使糖酵解中間產(chǎn)物和神經(jīng)酰胺的合成增加。神經(jīng)酰胺是神經(jīng)鞘脂的第二信使，已經(jīng)被證明在骨骼肌中介導(dǎo)胰島素抵抗及誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞凋亡。同樣，神經(jīng)酰胺對心肌細(xì)胞線粒體具有直接促細(xì)胞凋亡作用，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[17]。一項利用多球殼菌素降低大鼠心肌神經(jīng)酰胺含量的實驗證實，從其離體心臟中可以觀察到隨著神經(jīng)酰胺的下降，心臟葡萄糖氧化速度有所恢復(fù)，心肌效率明顯改善[18]。用富含飽和脂肪酸的高脂飲食喂養(yǎng)小鼠15周，小鼠左心室明顯增大，利用14C作為標(biāo)記，可以觀察到神經(jīng)酰胺的顯著積累[19]。

脂肪酸高代謝和高攝取不僅可以增加中間產(chǎn)物和TG的積聚，也可以增加心肌細(xì)胞需氧量和活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生。正常情況下分子抗氧化劑和抗氧化酶可以清除ROS，但在糖尿病狀態(tài)下，ROS的產(chǎn)生明顯超過其清除能力，造成心臟細(xì)胞氧化損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的損傷程度與心肌對FFA的攝取量呈正比[20]。增加線粒體ROS清除[21]，可有效地維持線粒體形態(tài)和功能，防止心肌重構(gòu)，保護(hù)心功能。

4 加重心臟舒張及收縮功能不全

糖尿病狀態(tài)下，心臟易出現(xiàn)舒張性心力衰竭[22]。舒張性心力衰竭的特征在于心臟具有正常的收縮功能。DCM中，心臟在舒張末期時肌原纖維不能迅速回復(fù)至正常的收縮前期長度，這使心室在舒張末期不能有效地接受來自心房壓力較低的血液，使心室末期填充能力下降。2型糖尿病患者出現(xiàn)舒張性心力衰竭時，其心臟內(nèi)脂肪酸攝取增加，脂肪酸氧化速率增快[23]。抑制脂肪酸氧化，可以保護(hù)心臟功能。有研究表明，在1型糖尿病秋田鼠模型中，心臟舒張功能受損也與脂肪酸氧化速率增快密切相關(guān)，同時，在這種舒張功能受損的心臟中也可以檢測到神經(jīng)酰胺及二酰甘油的含量明顯上升[24]。這種心肌代謝異常及舒張功能障礙可以使用胰島素加以治療。心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸攝取增加，使肌漿網(wǎng)從胞漿攝取Ca2+發(fā)生障礙，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2+下降。心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，心臟收縮功能受到影響。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌肌纖維膜上的CD36表達(dá)可增加心肌FFA吸收并且調(diào)節(jié)Ca2+在體內(nèi)的平衡[25]。

綜上所述，大量FFA的攝取和代謝不僅刺激FFA中間產(chǎn)物的堆積，而且增加氧耗，ROS產(chǎn)生過多，增強(qiáng)胰島素抵抗，使線粒體功能障礙及凋亡，ATP合成減少，引起心肌能量機(jī)制紊亂、心肌細(xì)胞損傷凋亡、心功能不全。這和心肌纖維化、自主神經(jīng)紊亂等發(fā)病機(jī)制相互作用，最終發(fā)生DCM。目前DCM的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，缺乏針對性的治療藥物，臨床治療效果欠確切。目前治療DCM的藥物主要有降糖藥物、β受體拮抗劑、血脂調(diào)節(jié)藥、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等。減輕脂毒性對DCM的作用也逐漸成為糖尿病治療藥物療效的評價指標(biāo)。近期臨床研究表明，利用DCM大鼠為模型，美托洛爾能抑制其心臟脂肪酸氧化，降低血糖水平，改善胰島素抵抗，從而保護(hù)心功能。有研究指出，新一代β受體拮抗劑卡維地洛及比索洛爾不但可以延長糖尿病患者的預(yù)期壽命，而且對血糖、血脂的影響極小[26-27]。祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在DCM的防治中也逐漸受到越來越多的關(guān)注。運用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的中藥治療有助于改善DCM心肌的糖脂代謝，改善血管微循環(huán)，減輕氧化炎癥損傷，從而保護(hù)心臟。近期研究發(fā)現(xiàn)，化橘紅的有效成分柚皮苷可通過多種機(jī)制改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕炎癥損傷，對DCM大鼠的心功能起保護(hù)作用[28-29]。隨著對DCM發(fā)病機(jī)制的深入研究，DCM將得到更有效的防治。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.018

：A

：1009-5519（2015）10-1489-03

2015-01-09）

論文前言的撰寫方法

本刊編輯部

莫雷同（1988-），男，廣東茂名人，在讀碩士研究生，主要從事代謝性心肌病的研究；E-mail：286017123@qq.com。

論文前言（亦稱引言）是論文的開場白，要求開門見山，簡明扼要，介紹論文的寫作目的、范圍和相關(guān)領(lǐng)域研究概況，說明目前研究的熱點及存在的問題，引出本文主題，給讀者以引導(dǎo)?？珊喪霰狙芯績?nèi)容、結(jié)果、意義及前景，但切忌寫成討論、綜述和回顧，一般要求在200個漢字以內(nèi)。