DPP-4抑制劑對(duì)胰島β-細(xì)胞功能的影響

胡 雪綜述，任 偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

DPP-4抑制劑對(duì)胰島β-細(xì)胞功能的影響

胡 雪綜述，任 偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

二肽基肽酶類/拮抗劑和抑制劑； 胰島/生理學(xué)； 糖尿??； 綜述

糖尿病的預(yù)防及治療一直備受研究者關(guān)注，推動(dòng)2型糖尿病患者病情逐漸發(fā)展的根本原因在于胰島功能的進(jìn)行性衰竭，其中既包括胰島β細(xì)胞分泌胰島素的缺陷，同時(shí)又存在α細(xì)胞不適當(dāng)?shù)胤置谝雀哐撬丶巴庵芙M織存在的胰島素抵抗作用。隨著對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的深入研究，如何改善糖尿病患者的胰島功能，逆轉(zhuǎn)修復(fù)胰島功能，進(jìn)而延緩病程發(fā)展，成為目前糖尿病治療的一個(gè)新熱點(diǎn)。

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是近年來一種新型降血糖藥物，能有效阻止DPP-4對(duì)胰升糖素樣肽-1（GLP-1）的滅活作用，從而達(dá)到降糖效果。常見的DPP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀及阿格列汀等。部分動(dòng)物及人體研究提示，DPP-4抑制劑可能對(duì)β細(xì)胞功能有不同程度的改善、修復(fù)作用。本文就DPP-4抑制劑對(duì)胰島β-細(xì)胞功能的影響進(jìn)行綜述。

1 DPP-4 抑制劑的作用方式

健康人口服葡萄糖引起的胰島素分泌作用強(qiáng)于靜脈注射[1]，主要基于葡萄糖刺激下腸道內(nèi)腸促胰素（包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和GLP-1）的分泌。DPP-4的水解作用使得體內(nèi) GLP-1半衰期僅 1.5～2.0 min。DPP-4抑制劑的功能在于延長(zhǎng)體內(nèi)活性腸促胰素的作用時(shí)間及數(shù)量。有研究指出，在DPP-4抑制劑治療中，患者進(jìn)食后內(nèi)源性GLP-1的濃度可增加約2～3倍[2]。GLP-1則可通過多條通路作用于β細(xì)胞：（1）胰升糖素樣肽-1受體-磷脂酰肌醇-激酶-蛋白激酶/蛋白激酶B（GLP-1R-PI3K-PKB/Akt）通路激活可保護(hù)十字孢堿誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗胰腺β細(xì)胞凋亡的作用[3]。（2）胰升糖素樣肽-1受體-環(huán)腺苷二磷酸-蛋白激酶A（GLP-1R-cAMP-PKA）通路激活可增加抗凋亡蛋白的水平[4]，同時(shí)PKA可激活環(huán)腺苷二磷酸（cAMP）反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和胰十二指腸同源盒基因（PDX-1），從而增加胰島素的轉(zhuǎn)錄及合成[5]。（3）通過激活斯里蘭卡肉桂堿受體2及抑制鈣蛋白酶的活性以抑制β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞增殖分化[6]。DPP-4抑制劑通過促進(jìn)β細(xì)胞增殖、減少凋亡以保護(hù)β細(xì)胞，進(jìn)而增加胰島素分泌以降低血糖。

2 DPP-4抑制劑對(duì)β細(xì)胞的直接作用

2.1 對(duì)動(dòng)物β細(xì)胞的影響 迄今已有許多學(xué)者通過建立各種糖尿病及非糖尿病嚙齒動(dòng)物模型就DPP-4抑制劑對(duì)胰腺β細(xì)胞的影響進(jìn)行研究。β細(xì)胞的功能影響既體現(xiàn)在胰島素分泌量上，又通過對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡的影響體現(xiàn)在細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)分布上。通過染色、鏡下觀察較為直觀的得到結(jié)果，血漿胰島素含量為間接反應(yīng)，從不同角度體現(xiàn)了藥物對(duì)β細(xì)胞功能的影響。

2.1.1 對(duì)β細(xì)胞數(shù)量、分布及胰腺內(nèi)胰島素含量的影響

2.1.1.1 非糖尿病動(dòng)物 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，人類胰腺切除50%即可引起胰島素分泌受損、糖耐量異常；對(duì)狗切除50%胰腺可見其胰島素分泌脈沖頻率未變，但幅度下降[7]。β細(xì)胞數(shù)量的減少是β細(xì)胞功能紊亂的物質(zhì)基礎(chǔ)。多項(xiàng)研究中將非糖尿病小鼠作為整體對(duì)照，再分出DPP-4抑制劑治療亞組，以未治療小鼠為對(duì)照。Wataru等[8]在Wistar小鼠中給予維格列汀治療，空腹后離體胰腺染色中顯示無論胰島體積或β細(xì)胞體積均有增高趨勢(shì)。Omar等[9]給予正常小鼠維格列汀干預(yù)，糖負(fù)荷后離體胰島顯示β細(xì)胞面積也有增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而Keizo等[10]給予野生小鼠0.05%、0.30%2種劑量阿格列汀干預(yù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)小劑量藥物組較未治療組β細(xì)胞面積僅輕微增加（0.26%），大劑量組無顯著改變。同時(shí)，正常小鼠經(jīng)藥物干預(yù)對(duì)胰腺內(nèi)胰島素含量無明顯改變[9]。可見DPP-4抑制劑對(duì)正常小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量增加不明顯。但該研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)小鼠最終的生存率有明顯改善。有研究者觀察發(fā)現(xiàn)，正常小鼠離體胰腺胰島細(xì)胞分布是有規(guī)律的：β細(xì)胞分布于中心，α細(xì)胞散布于周邊[11]，而糖尿病小鼠胰島細(xì)胞分布結(jié)構(gòu)破壞。此外，在高脂肪膳食（HFD）所致的肥胖小鼠中予以DPP-4抑制劑治療同樣顯示出對(duì)胰島β細(xì)胞數(shù)量無顯著影響[9]。

2.1.1.2 肥胖的糖尿病動(dòng)物 肥胖在2型糖尿病患者中較為常見。與正?；蚍逝中∈蟛煌氖?，DPP-4抑制劑對(duì)肥胖的糖尿病小鼠β細(xì)胞數(shù)量的增高是顯而易見的[10-11]，且有伴隨 α細(xì)胞數(shù)量減小的趨勢(shì)[11]。Keizo等[10]以HFD所致肥胖的GckKO小鼠（因葡萄糖激酶缺乏所致糖尿病小鼠模型）為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)以0.05%阿格列汀治療時(shí)，藥物組小鼠β細(xì)胞面積較未治療組增加僅0.14%，小于正常野生小鼠中藥物組增加的幅度（0.26%），提示β細(xì)胞數(shù)量的增加可能部分有賴于葡萄糖激酶參與的糖代謝。糖尿病小鼠的胰島較正常小鼠小，且細(xì)胞分布出現(xiàn)紊亂（可見α細(xì)胞分布于中央?yún)^(qū)域），而DPP-4抑制劑的治療對(duì)此種結(jié)構(gòu)紊亂有修復(fù)作用[11]。無論是空腹或糖負(fù)荷后，糖尿病小鼠胰腺內(nèi)胰島素含量均較正常小鼠明顯下降，但均能通過DPP-4抑制劑的干預(yù)得到明顯提高[11-12]。Zhang等[11]研究表明，小、中劑量（5、15 ms/kg）阿格列汀治療HFD/鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病小鼠時(shí)，對(duì)其空腹下胰腺內(nèi)胰島素含量有同等程度的少量增加，而大劑量（45 mg/kg）藥物使得其含量較大部分正常小鼠增加近4倍。離體胰島在葡萄糖刺激下胰島素分泌胰高血糖素（GSIS）及氯化鉀（KCl）刺激下最大胰島素分泌量測(cè)定中，藥物處理組較賦形劑處理組的GSIS提高3～4倍，最大胰島素分泌能力提高5～6倍。在長(zhǎng)期DPP-4抑制劑治療的肥胖糖尿病小鼠中，各個(gè)研究結(jié)果均指向藥物對(duì)β細(xì)胞數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能存在修復(fù)作用。

2.1.2.3 非肥胖的糖尿病動(dòng)物 在大多數(shù)研究著眼于肥胖的糖尿病模型時(shí)，Wataru等[8]以非肥胖的糖尿病小鼠（即GK小鼠）為研究對(duì)象探索DPP-4抑制劑（維格列汀）對(duì)β細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示，無論是β細(xì)胞數(shù)量、分布或胰腺內(nèi)胰島素含量都得到與肥胖糖尿病小鼠相似的結(jié)果。藥物使得β細(xì)胞面積提高了近2倍，其中還可見新生的β細(xì)胞團(tuán)，遠(yuǎn)多于對(duì)照組；利用Ki-67染色對(duì)增殖細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，顯示藥物能促進(jìn)α、β細(xì)胞增殖，從而改善其功能。

2.1.2 對(duì)血漿胰島素含量的影響 DPP-4抑制劑進(jìn)入體內(nèi)后短期內(nèi)即可明顯抑制DPP-4活性，且顯示出劑量依賴性，同時(shí)，活化的GLP-1水平增高[12]。正常小鼠使用DPP-4后對(duì)其胰島功能的影響各研究結(jié)果不一致。Omar等[9]在維格列汀用于正常小鼠時(shí)間隔多次的糖耐量試驗(yàn)顯示，藥物組的胰島素分泌在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)幾乎均高于對(duì)照組，相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血糖值亦降低。但在Wistar小鼠中同樣服用維格列汀，對(duì)餐后血糖及胰島素分泌并無改變[8]。也有研究顯示，小劑量阿格列汀可使野生小鼠胰島素分泌增加，但大劑量時(shí)效果不明顯[10]。在肥胖小鼠中，HFD后葡萄糖耐量明顯受損，且持續(xù)無明顯變化，給予藥物干預(yù)后糖耐量表現(xiàn)出明顯改善[9]。由于各研究的小鼠種類不一樣，且使用藥物種類、劑量不同，所以各個(gè)實(shí)驗(yàn)無可比性，需更進(jìn)一步研究來明確。

在肥胖的ob/ob小鼠中，阿格列汀能使糖負(fù)荷下血漿胰島素增加約2倍[12]。在肥胖的GckKO小鼠中，0.05%阿格列汀通過提高胰島素分泌以改善葡萄糖耐量，而0.3%的阿格列汀卻主要減輕胰島素抵抗而并不增加胰島素分泌，從而改善糖耐量[10]?？梢娝幬飳?duì)β-細(xì)胞的功能改善與其劑量相關(guān)。在非肥胖的GK小鼠中，藥物對(duì)空腹胰島素含量并無顯著提高，對(duì)糖負(fù)荷后的胰島素分泌則有明顯增加[8]。

2.2 對(duì)人體β細(xì)胞的影響

2.2.1 體外研究 Payal等[13]將分離的健康人胰島暴露于各種能引起β細(xì)胞凋亡、幾乎完全喪失細(xì)胞增殖能力的環(huán)境中[11.1～33.3 mmol/L高葡萄糖、棕櫚酸、白介素-1β+干擾素-γ（IL-1β+IFN-γ）]以觀察利格列汀、沙格列汀對(duì)人β細(xì)胞的直接作用，以IL-1Rα（即IL-1受體拮抗劑，證實(shí)能通過中和IL-1β保護(hù)β細(xì)胞功能及生存）處理為陽(yáng)性對(duì)照，在基礎(chǔ)葡萄糖濃度時(shí)（5.5 mmol/L）藥物對(duì)細(xì)胞的更新、葡萄糖刺激下胰島素分泌GSIS無明顯影響。在高血糖環(huán)境中，通過原位未斷轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記（TUNEL）染色，Ki-67抗體標(biāo)記凋亡、增殖細(xì)胞展示了DPP-4抑制劑可減少細(xì)胞凋亡、提高細(xì)胞增殖，從而增加β細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)增加GSIS下胰島素的分泌量。該研究直觀地表現(xiàn)出DPP-4抑制劑對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用。

2.2.2 體內(nèi)研究 β細(xì)胞功能涉及多個(gè)方面，包括胰島素在非空腹或空腹下的產(chǎn)生及分泌、對(duì)葡萄糖的敏感性、胰島素原（PI）向胰島素的轉(zhuǎn)換處理等。然而，幾乎所有臨床評(píng)價(jià)都屬于間接手段，大多以胰島素分泌量的改變作為評(píng)價(jià)的依據(jù)，存在自身不足，大部分研究者認(rèn)為糖負(fù)荷下動(dòng)態(tài)的評(píng)價(jià)方式更能說明β細(xì)胞功能狀態(tài)。但無論何種情況下，胰島素的分泌應(yīng)答都應(yīng)放在胰島素敏感性及葡萄糖水平背景下解釋。β細(xì)胞功能在空腹、糖刺激下是有差異的。

2.2.2.1 空腹?fàn)顟B(tài)功能（靜態(tài)評(píng)價(jià)） 靜態(tài)評(píng)價(jià)方式都是在空腹?fàn)顟B(tài)下通過血糖含量及血漿胰島素含量計(jì)算所得，主要包括胰島素原/胰島素比值（PI/I）、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-β）等。PI在高爾基體中經(jīng)過剪切加工后轉(zhuǎn)換為胰島素及C肽，是不適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)PI轉(zhuǎn)化成胰島素的一個(gè)標(biāo)記。在DPP-4抑制劑單藥治療與安慰劑對(duì)比中可見PI/I下降；同時(shí)HOMA-β指數(shù)明顯較安慰劑增高[14-15]。在二甲雙胍、磺脲類（SU）等藥物[16-18]基礎(chǔ)上DPP-4抑制劑作為附加治療，其改善空腹β細(xì)胞功能的作用仍可見，甚至在二甲雙胍基礎(chǔ)上相比SU作用更明顯[17-18]。

2.2.2.2 糖刺激狀態(tài)功能（動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)） 動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)方式是在糖負(fù)荷狀態(tài)下進(jìn)行的，通常來源于標(biāo)準(zhǔn)餐耐量、葡萄糖耐量、高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)等。在西格列汀[15]和利格列汀[16]中餐負(fù)荷后胰島素曲線下面積、餐負(fù)荷后胰島素曲線下面積和葡萄糖曲線下面積比與對(duì)照組相比均有增高，雖然西格列汀中僅為增高趨勢(shì)，即DPP-4抑制劑用藥前后的胰島素應(yīng)答分泌相同，考慮到血糖、體質(zhì)量水平下降，也能說明其β細(xì)胞功能改善。胰島素生成指數(shù)（IGI）反應(yīng)早期β細(xì)胞對(duì)糖負(fù)荷的反應(yīng)，在西格列汀單藥治療中可見顯著改善[19]。

高血糖鉗夾試驗(yàn)普遍被視為評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。一項(xiàng)以安慰劑作為對(duì)照[20]、維格列汀治療52周后的高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)顯示，治療組第一、第二相C肽分泌在安慰劑組下降的情況下顯著升高，且對(duì)第二相分泌的改善更明顯，分別為（0.77±0.38）、（9.89±3.19）nmol/（L·min）。同時(shí)，兩組AIRarg（即血糖為15 mmol/L時(shí)在精氨酸刺激下的C肽濃度）的變化趨勢(shì)同C肽分泌。Henry等[21]在沙格列汀研究中同樣觀察到藥物對(duì)β細(xì)胞功能的改善。此外，糖尿病患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑長(zhǎng)達(dá)1年的治療后[22]，聯(lián)合用藥組較單用二甲雙胍組在C肽分泌及AIRarg的改善仍顯著。甚至在與格列本脲的對(duì)比研究中，發(fā)現(xiàn)西格列汀對(duì)β細(xì)胞功能的改善更優(yōu)[23]。

3 DPP-4 抑制劑對(duì)β細(xì)胞的間接作用

藥物對(duì)β細(xì)胞的間接保護(hù)作用表現(xiàn)在降低高糖毒性、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等不良效應(yīng)對(duì)β細(xì)胞的損傷。臨床研究已證明，DPP-4抑制劑對(duì)控制血糖是有效的。炎癥與2型糖尿病的發(fā)展有著密切關(guān)系，在患者血液循環(huán)中常見炎性細(xì)胞因子水平的增高，其中DPP-4抑制劑的底物（又稱T細(xì)胞表面抗原CD26）本身被證實(shí)存在致炎作用，在參與T細(xì)胞免疫反應(yīng)中能促進(jìn)炎性反應(yīng)因子的分泌，甚至可能降低機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性[24]。Payal等[13]通過人胰島細(xì)胞的體外研究指出，DPP-4抑制劑能通過抑制氧化應(yīng)激、穩(wěn)定GLP-1、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及分泌等對(duì)β細(xì)胞起保護(hù)作用。

總之，糖尿病所致的β細(xì)胞功能缺陷表現(xiàn)為多方面，在各種糖尿病動(dòng)物模型中，可見DPP-4抑制劑能增加β細(xì)胞團(tuán)，修復(fù)遭破壞的胰島細(xì)胞分布，從而增加胰島素的產(chǎn)生。同時(shí)，通過增加胰島素分泌、減輕胰島素抵抗等方式可改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。人類胰島細(xì)胞離體研究證明，DPP-4抑制劑在各種致糖尿病的條件下對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用。而臨床研究中，雖然研究者選用的評(píng)價(jià)手段各不相同，劑量及療程長(zhǎng)短不一，但無論在空腹或糖負(fù)荷狀態(tài)下都可觀察到DPP-4抑制劑治療后可增加胰島素分泌、減輕胰島素抵抗、改善β細(xì)胞功能。與二甲雙胍等傳統(tǒng)降糖藥物相比，DPP-4抑制劑更顯優(yōu)勢(shì)。目前大多數(shù)臨床研究表明，DPP-4抑制劑對(duì)胰島β細(xì)胞功能的改善顯著，其降低血糖的療效也值得肯定。Anja等[25]提出DPP-4抑制劑的療效不依賴于患者的胰島素抵抗程度、體質(zhì)量指數(shù)、病程長(zhǎng)短、二甲雙胍使用時(shí)間，即上述因素不影響其療效。也就是說，更多病程較長(zhǎng)、肥胖的2型糖尿病患者可受益于該藥。同時(shí)，尚需要更多的試驗(yàn)觀察該種改善作用是否能維持長(zhǎng)久，因?yàn)樘悄虿』颊叩闹委熼L(zhǎng)達(dá)終生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.015

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：1009-5519（2015）10-1480-04

2014-12-16）

胡雪（1989-），女，重慶北碚人，在讀碩士研究生，主要從事DPP-4抑制劑的研究；E-mail：499026321@qq.com。

任偉（E-mail：renwei67@sina.com）。