子宮肌瘤相關(guān)性不孕研究進展

陳 驪，王智亮 綜述，鄒 敏△ 審校

(1.重慶市海扶醫(yī)院婦科 401121；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 400010)

·綜 述·

子宮肌瘤相關(guān)性不孕研究進展

陳 驪1，王智亮2綜述，鄒 敏1△審校

(1.重慶市海扶醫(yī)院婦科 401121；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 400010)

子宮肌瘤;不孕癥;子宮內(nèi)膜容受性;高強度聚焦超聲

子宮肌瘤即子宮平滑肌瘤是女性最常見的良性腫瘤，其發(fā)病率從5.4%到77%不等，檢測對象和手段的不同導致了如此大的差異；流行病學調(diào)查顯示隨著年齡的增加，其發(fā)病率呈上升趨勢。子宮肌瘤導致的不孕患者約占所有不孕癥患者的5%～10%，既可以引起反復流產(chǎn)，也可以作為獨立因素存在(1%～2.4%[1])而導致不孕；這類排除了內(nèi)分泌及其他器質(zhì)性病變的不孕癥患者，可以稱為子宮肌瘤相關(guān)性不孕。隨著社會婚育觀念的變化，及輔助生殖技術(shù)的大力發(fā)展，35歲以上子宮肌瘤相關(guān)性不孕患者數(shù)量明顯增加。

1 相關(guān)發(fā)生機制

子宮肌瘤對妊娠的影響多年來一直備受人們關(guān)注，到目前為止，尚無統(tǒng)一觀點。子宮肌瘤相關(guān)性不孕的發(fā)生機制可能有：

1.1 子宮肌瘤導致解剖結(jié)構(gòu)的改變影響受孕 不同位置的子宮肌瘤可能導致宮頸、宮腔和輸卵管口形態(tài)改變，使宮腔和輸卵管堵塞，直接影響精子和受精卵的輸送及胚胎著床。

1.2 肌瘤伴隨的高雌激素環(huán)境 除子宮肌瘤位置和大小外，子宮肌瘤細胞的旁分泌效應(yīng)不容忽視；它可以使子宮肌瘤旁邊的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)過度生長，從而導致異常子宮出血、著床失敗[2]，甚至使內(nèi)膜發(fā)生病理學改變，降低生育能力[3]。

1.3 子宮肌瘤導致子宮收縮與蠕動功能障礙 子宮收縮不僅在分娩中十分重要，而且在精子、卵子運輸和受精卵著床中發(fā)揮重要作用；子宮收縮不足可能導致宮外孕、經(jīng)血逆流、子宮內(nèi)膜異位癥和不孕等[4]。子宮蠕動與子宮收縮有類似的作用，在排卵前和月經(jīng)期明顯增強，但蠕動方向相反：在排卵前從宮頸口向?qū)m底方向蠕動；在月經(jīng)期正好相反[5]。Yoshino等[5]通過MRI研究了肌壁間肌瘤與子宮異常蠕動之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)受試者中只有不到一半的肌壁間肌瘤患者子宮發(fā)生異常蠕動；但是進一步研究發(fā)現(xiàn)，在高頻率蠕動(≥2次/3分鐘)組中無人受孕，而低頻率蠕動(<2次/3分鐘)組中有1/3的患者成功受孕。兩組患者肌瘤數(shù)目、肌瘤最大徑線及子宮大小間差異無統(tǒng)計學意義。這或許可以解釋為什么部分肌壁間肌瘤患者宮腔形態(tài)和內(nèi)分泌水平無明顯異常，而患有不孕癥、或者體外受精反復種植失敗。

1.4 子宮肌層異常血管生成 血管生成是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管，在組織的生長發(fā)育過程中必不可少。但是在成年人體內(nèi)，血管生成多與病理性過程相關(guān)，如創(chuàng)傷愈合、視網(wǎng)膜病變、缺血和腫瘤形成等。女性生殖道在性激素的作用下，周期性的發(fā)生生理性的血管生成，為子宮、胎盤等供應(yīng)激素和營養(yǎng)物質(zhì)，以建立并維持妊娠。與子宮肌層組織相比，子宮肌瘤組織差異性表達多種生長因子，并參與瘤內(nèi)血管生成[6]；與正常肌層中的血管生成因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相比，瘤內(nèi)血管生成因子調(diào)控紊亂，發(fā)生病理性上調(diào)或者下調(diào)[7]。這些生長因子包括表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、肝素結(jié)合表皮生長因子(heparin-binding EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic broblast growth factor，bFGF)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)和腎上腺素。它們在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，具體包括異常血管生成、肌瘤生長及異常的低氧環(huán)境和血管反應(yīng)等；同時，伴隨著細胞外基質(zhì)成分改變、激素水平及營養(yǎng)物質(zhì)供給不良，從而影響受精卵黏附及著床，降低生育能力。

1.5 慢性炎性反應(yīng)或者機體免疫失調(diào) 肌瘤變性、潰瘍或者壞死等可導致子宮局部組織發(fā)生慢性炎性反應(yīng)；急、慢性炎癥均可改變子宮內(nèi)膜容受性，且影響子宮內(nèi)膜組織的修復與重建。有人甚至提出更為大膽的觀點：子宮肌瘤的發(fā)生源自全身免疫環(huán)境的失調(diào)，具體在子宮表現(xiàn)為慢性炎性反應(yīng)，其特點是T輔助細胞17因子占主導地位，并有較低水平的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)。在其隨后的研究[9]中，對白細胞介素家族、腫瘤壞死因子以及趨化因子IP10等一系列炎癥相關(guān)因子進行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者體內(nèi)細胞因子水平并不像健康人一樣隨季節(jié)變化而變化。這說明，免疫環(huán)境及炎性反應(yīng)確實在子宮肌瘤發(fā)展中扮演重要角色，雖然其導致肌瘤發(fā)生的具體機制還有待進一步研究，但肌瘤患者體內(nèi)異常的免疫調(diào)節(jié)或者慢性炎性反應(yīng)，不可避免地會直接或者間接(血管生成、子宮內(nèi)膜容受性)影響受精卵的黏附、著床及種植。

1.6 子宮內(nèi)膜容受性改變 子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜在雌孕激素的作用下，允許胚胎黏附、侵入并誘導內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生一系列變化，最終植入內(nèi)膜的一種狀態(tài)[10]；這段時間被稱為種植窗期，大約在分泌中期持續(xù)5 d，即月經(jīng)周期的第20～24天[11]，其最顯著的特征就是子宮內(nèi)膜的生長發(fā)育與囊胚種植同步。這是一個復雜而重要的生理過程，在成功受孕中扮演重要角色；在種植失敗的患者中，大約有2/3是由于子宮內(nèi)膜容受性不足導致的[12]。子宮內(nèi)膜容受性是在一系列細胞及分子事件的精確調(diào)控下進行的，包括卵巢分泌的各種激素及其受體、細胞黏附分子、各種生長因子和細胞因子，以及它們在受精卵和子宮內(nèi)膜間的串聯(lián)和對話。上述各種可能導致子宮肌瘤相關(guān)性不孕的機制，均可直接或者間接改變子宮內(nèi)膜容受性，從而導致不孕。

2 治療手段

子宮肌瘤的治療主要包括期待療法、藥物治療及手術(shù)治療等手段，但在選擇治療方式上，需要個體化考慮。選擇治療手段時，需要綜合考慮患者的癥狀、肌瘤位置、肌瘤大小、年齡以及生育愿望等因素，力求選擇對患者來說創(chuàng)傷最小的治療手段，使患者的“健康收益”最大化，這也是現(xiàn)代外科治療模式從“有創(chuàng)-微創(chuàng)-無創(chuàng)”發(fā)展的趨勢。對于子宮肌瘤相關(guān)性不孕患者的治療，治療方式的選擇更加復雜，不僅需要緩解子宮肌瘤相關(guān)不適的癥狀，更重要的是需要考慮所選治療手段對今后生育的影響；因而，子宮肌瘤相關(guān)性不孕的治療主要以手術(shù)治療為主，以解除子宮肌瘤占位等不利因素，藥物治療可短時用于術(shù)前準備(縮小瘤體，減少術(shù)中出血等)。雖然目前尚無明確證據(jù)表明子宮肌瘤與不孕間的關(guān)系，但較為普遍的觀點是：漿膜下子宮肌瘤對生育能力及妊娠結(jié)局影響較小；肌壁間子宮肌瘤可能會降低生育能力并增大流產(chǎn)風險；黏膜下子宮肌瘤會降低生育能力并增大流產(chǎn)風險。因此，對于子宮肌瘤相關(guān)性不孕患者的手術(shù)治療主要包括以下幾種：

2.1 黏膜下子宮肌瘤剔除術(shù) 宮腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)是黏膜下子宮肌瘤的最佳治療手段，去除黏膜下子宮肌瘤可以顯著改善臨床妊娠率(clinical pregnancy rate,CPR)和繼續(xù)妊娠率(ongoing pregnancy rate,OPR)，并降低流產(chǎn)率(miscarriage rate,MR)[13]。但必須注意的是，術(shù)前需對患者全身狀況進行詳細評估，做好術(shù)前溝通，以防發(fā)生水中毒、肺水腫、低鈉血癥、心力衰竭、腦水腫及氣體栓塞等并發(fā)癥，以及術(shù)后可能發(fā)生宮腔粘連等。宮腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜完全恢復大約需要2個月，因此，建議宮腔鏡術(shù)后至少3個月再行備孕為宜[13]。

2.2 腹腔鏡下/開腹子宮肌瘤剔除術(shù) 腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)(laparoscopic myomectomy，LM)與開腹子宮肌瘤剔除術(shù)(transabdominal myomectomy，TAM)各有優(yōu)勢[14]：LM對于單發(fā)、漿膜下、中等大小肌瘤，具有創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)勢，且大部分子宮肌瘤均可行LM；而TAM操作簡單、剔除肌瘤數(shù)目較多、剔除肌瘤直徑大等優(yōu)勢，對于肌壁間肌瘤或者嵌入肌壁較深者，比LM操作更為輕松。目前，單發(fā)子宮肌瘤以LM為首選治療；選擇術(shù)式時，需要綜合考慮年輕患者、多發(fā)性肌瘤患者肌瘤剔除術(shù)后復發(fā)的情況，特別是術(shù)后盆腔臟器粘連等情況。Palomba等[15]特別關(guān)注了LM和小切口子宮肌瘤剔除術(shù)(指腹部切口約為4～7 cm的TAM)對生育能力的影響，他們發(fā)現(xiàn)二者在一定程度上均可改善原發(fā)性不孕癥患者的生育能力，但對于癥狀性子宮肌瘤的不孕癥患者來說，LM術(shù)后臨床收益最大：累及妊娠率、妊娠次數(shù)、每周期活胎產(chǎn)率及術(shù)后至首次懷孕時間均顯著優(yōu)于小切口子宮肌瘤剔除術(shù)。

2.3 介入治療 包括子宮動脈栓塞術(shù)(uterine artery embolization,UAE)、高強度聚焦超聲治療(high intensity focused ultrasound,HIFU)、子宮肌瘤消融術(shù)(包括單機/雙極電凝器、冷凍消融等)以及射頻消融術(shù)等，其中由于UAE容易損害卵巢血供及內(nèi)膜功能而造成永久性不孕，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)及美國生殖醫(yī)學學會(ASRM)均不推薦用于有生育要求的子宮肌瘤患者；子宮肌瘤消融術(shù)及射頻消融術(shù)對生育能力的影響及其術(shù)后生育結(jié)局，尚無相關(guān)研究。值得注意的是，HIFU對生育能力及妊娠結(jié)局的影響已有相關(guān)報道，雖然均為回顧性研究，尚缺乏多中心隨機對照研究的數(shù)據(jù)支持，但結(jié)果讓人振奮，或許HIFU術(shù)將是一種新的解決之道。

3 總 結(jié)

綜上所述，隨著社會發(fā)展，人們婚育觀念發(fā)生變化，加之相關(guān)生育政策的調(diào)整，女性生育年齡逐年增高，并落在子宮肌瘤發(fā)病率高峰的年齡區(qū)間內(nèi)，使得子宮肌瘤相關(guān)性不孕的患者增多。目前來說，子宮肌瘤相關(guān)性不孕的發(fā)生機制尚不明了，肌瘤可能從解剖因素、內(nèi)分泌環(huán)境、子宮運動障礙、炎性反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)等各方面導致子宮內(nèi)膜容受性改變，發(fā)生不孕。其治療手段主要依賴手術(shù)，與開腹手術(shù)相比，LM在子宮肌瘤相關(guān)性不孕的處理上有一定優(yōu)勢，HIFU的療效值得期待；但臨床治療應(yīng)該“因人而異”，綜合考慮患者各方面因素，采取個性化治療手段，以期達到最佳治療效果。

[1]Rackow BW,Taylor HS.Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity[J].Fertil Steril,2010,93(6)：2027-2034.

[2]De Vivo A,Mancuso A,Giacobbe A,et al.Uterine myomas during pregnancy:a longitudinal sonographic study[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2011,37(3):361-365.

[3]Siregar MG.When myoma causes infertility[J].J Natur Sci Res,2013,3(4):95-105.

[4]Dittrich R,Sinduwinatha C,Maltaris T,et al.The intrauterine to intra-arterial pressure ratio:a new parameter for the study of uterine contractility physiology[J].Reprod Biomed Online,2010,20(3):430-436.

[5]Yoshino O,Hayashi T,Osuga Y,et al.Decreased pregnancy rate is linked to abnormal uterine peristalsis caused by intramural fibroids[J].Hum Reprod,2010,25(10):2475-2479.

[6]Tal R,Segars JH.The role of angiogenic factors in fibroid pathogenesis:potential implications for future therapy[J].Hum Reprod Update,2014,20(2):194-216.

[7]Tsiligiannis SE,Zaitseva M,Coombs PR,et al.Fibroid-associated heavy menstrual bleeding:correlation between clinical features,Doppler ultrasound assessment of vasculature,and tissue gene expression profiles[J].Reprod Sci,2013,20(4):361-370.

[8]Wegienka G.Are uterine leiomyoma a consequence of a chronically inflammatory immune system?[J].Med Hypotheses,2012,79(2):226-231.

[9]Wegienka G,Day Baird D,Cooper T,et al.Cytokine patterns differ seasonally between women with and without uterine leiomyomata[J].Am J Reprod Immunol,2013,70(4):327-335.

[10]張平貴,馮云.子宮內(nèi)膜容受性標志物的研究進展[J].上海交通大學學報：醫(yī)學版,2012,32(8):1014-1019.

[11]Bergh PA,Navot D.The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing of implantation[J].Fertil Steril，1992，58(3):537-542.

[12]Fatemi HM,Popovic-Todorovic B.Implantation in assisted reproduction:a look at endometrial receptivity[J].Reprod Biomed Online,2013,27(5):530-538.

[13]Hatasaka H.Clinical management of the uterine factor in infertility[J].Clin Obstet Gynecol,2011,54(4):696-709.

[14]Falcone T,Parker WH.Surgical management of leiomyomas for fertility or uterine preservation[J].Obstet Gynecol,2013,121(4):856-868.

[15]Palomba S,Zupi E,Falbo A,et al.A multicenter randomized,controlled study comparing laparoscopic versus minilaparotomic myomectomy:reproductive outcomes[J].Fertil Steril,2007,88(4):933-941.

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.15.040

“十二五”國家科技支撐計劃(No.2011BA14B01)；重慶市衛(wèi)生局資助項目(2012-2014)。

陳驪(1982-)，本科，住院醫(yī)師，主要從事子宮良性疾病微創(chuàng)無創(chuàng)治療研究。

△通訊作者，E-mail：422949783@qq.com。

R711.74

A

1671-8348(2015)15-2122-03

2014-09-15

2015-02-21)