非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展＊

蒲廷 李爽 熊娟 吳敬波綜述 李光明審校

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州646000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充637000；3.廣安市人民醫(yī)院腫瘤科，四川 廣安638000）

肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%，其中30%～43%的患者在疾病的進(jìn)展過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移率超過50%［1］。雖然近20年來腦轉(zhuǎn)移的診斷和治療有較顯著的進(jìn)展，但患者生存期改善不明顯［2］。本文對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以供基礎(chǔ)與臨床研究參閱。

1 預(yù)防性全腦照射（PCI）

小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療現(xiàn)已常規(guī)預(yù)防性全腦照射（PCI）。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證明PCI在降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，還在一定程度上與患者總生存期延長(zhǎng)相關(guān)［3］。但PCI對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療卻未起到類似的作用。三個(gè)研究組分別開展了關(guān)于PCI能否降低非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移率并延長(zhǎng)患者生存期的研究，德國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者三聯(lián)療法后接受PCI，能減少顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)［4］。另一項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果［5］。美國(guó)放射治療協(xié)作組（RTOG）對(duì)356例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者接受PCI治療的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組總生存期和1年無病生存期無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但接受PCI治療的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組（7.7%vs.18%，P＝0.004），兩組患者生存質(zhì)量的比較無明顯差異［6］。PCI對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存的影響，還需要更多的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。

2 全腦放療（WBRT）

自20世紀(jì)60年代以來，全腦放療（WBRT）一直被視為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療及顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的主要治療手段［7］。目前常用的劑量分割方案為30Gy／10f或20Gy／5f。雖然自20世紀(jì)70年代以來，腫瘤學(xué)家們一直在探尋新的劑量分割方案，但近期兩項(xiàng)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果認(rèn)為修改當(dāng)前方案（30Gy／10f，20Gy／5f）的條件還不成熟［8，9］。

以往的文獻(xiàn)報(bào)道全腦放療可提高局控率。Li等認(rèn)為短期的全腦放療是緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最有效的治療，并能提高患者生活質(zhì)量［10］。D.Rades［11］等對(duì)514僅接受全腦放療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了回顧性分析，試驗(yàn)設(shè)測(cè)試組（257例）和驗(yàn)證組（257例），每組按生存分?jǐn)?shù)分為三個(gè)亞組（A：5～9分，B：11～12分，C：15分），測(cè)試組6個(gè)月生存率分別為9%、54%、79%。驗(yàn)證組結(jié)果類似，兩組比較無明顯差異。Langley等［12］將全腦放療聯(lián)合最佳支持治療（OSC）同單純接受最佳支持治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)當(dāng)前納入的151例患者（計(jì)劃納入534例）進(jìn)行了分析，WBRT＋OSC組的中位生存時(shí)間為49天（95%置信區(qū)間［CI］：39～61）；單純OSC組中位生存時(shí)間為51天（95%CI：27～57），差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于全腦放療能否使腦轉(zhuǎn)移患者，特別是預(yù)后不良的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存獲益，目前還需要更多高級(jí)別證據(jù)的支持。

3 手術(shù)治療

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移手術(shù)治療具有選擇性，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較少時(shí)多選擇手術(shù)治療。最新的指南（NCCN，ACCP）推薦對(duì)可切除的單個(gè)病灶腦轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療［13，14］。Hart等［15］的meta分析結(jié)果顯示同單純WBRT相比，WBRT聯(lián)合手術(shù)延長(zhǎng)了患者功能獨(dú)立生存時(shí)間（HR：0.42，95%CI：0.22～0.82，P＝0.01），減少了神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性死亡事件（RR：0.68，95%CI：0.43～1.09，P＝0.11），但對(duì)患者生存期的影響無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR：0.72，95%CI：0.34～1.55，P＝0.40）。手術(shù)對(duì)控制局部病情有利，但較高的手術(shù)床內(nèi)復(fù)發(fā)率或顱內(nèi)其他部位轉(zhuǎn)移率值得我們關(guān)注［7］。Patchell等［16］的試驗(yàn)結(jié)果顯示術(shù)后給予全腦放療可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，減少顱內(nèi)其他部位的新發(fā)轉(zhuǎn)移。Kocher等報(bào)道了類似的結(jié)果［17］。但兩試驗(yàn)中患者生存期均未增加。Soffietti等的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)手術(shù)或立體定向放射外科（SRS）治療后輔以WBRT，患者健康相關(guān)性生活質(zhì)量（HRQOF）低于單純手術(shù)或SRS治療者［18］。盡管缺乏生存獲益以及具有相對(duì)較差的HRQOF，指南仍推薦術(shù)后輔以全腦放療以降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［13，19］。

4 立體定向放射外科

立體定向放射外科（SRS）使用小而準(zhǔn)的離子化光束輻射來傳遞放療目標(biāo)劑量，該技術(shù)減少了周圍正常組織的輻射劑量，因而可減輕神經(jīng)認(rèn)知功能副反應(yīng)。有研究報(bào)道SRS的生存預(yù)后同手術(shù)切除相當(dāng)［20］。但SRS是否能取代手術(shù)目前存有爭(zhēng)議。Muacevic等［21］對(duì)64例僅有單個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶患者接受手術(shù)聯(lián)合全腦放療或單純SRS進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示兩組患者中位生存期無差異，SRS組具有較好的1年局控率（96.8%vs.82%，P＝0.06），聯(lián)合組1年顱內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低于單純SRS組（3%vs.25.8%，P＝0.04）。雖然目前還沒有一級(jí)證據(jù)證明SRS和手術(shù)效果相當(dāng)，但現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為對(duì)可手術(shù)的腦轉(zhuǎn)移患者實(shí)施SRS，患者無明顯損益［22］。Minniti等［23］的前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)將66例接受了SRS＋WBRT治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者（2～3處轉(zhuǎn)移病灶），同66例單純WBRT治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了比較研究，聯(lián)合組中位生存時(shí)間為10.3個(gè)月，單純 WBRT組為7.2個(gè)月（P＝0.005）。Ma等［24］回顧性分析了55例僅接受SRS治療和157例SRS＋WBRT聯(lián)合治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示SRS＋WBRT使顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者中位生存時(shí)間增加（13vs.8個(gè)月，P＝0.031），生存獲益分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.01），但對(duì)單個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者沒有生存優(yōu)勢(shì)。雖然這些研究所形成的證據(jù)級(jí)別較低，但還是能證明全腦放療聯(lián)合SRS能讓有2～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者獲益。

5 化療

化療藥物因其難以透過血腦屏障，因而較少應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移的治療。最近的研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者血腦屏障對(duì)化療藥物有一定的通透性?；熕幬镌谀X轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用逐漸增加，其治療模式主要是與全腦放療聯(lián)合。替莫唑胺（temozolomide）主要用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，有研究報(bào)道其對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者有效。最近一項(xiàng)納入了替莫唑胺聯(lián)合全腦放療對(duì)比單純?nèi)X放療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta－分析結(jié)果顯示兩者聯(lián)合提高了顱內(nèi)腫瘤治療的反應(yīng)率，但胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制反應(yīng)增加［25］。Tsao等［9］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果認(rèn)為化療聯(lián)合全腦放療沒有延長(zhǎng)患者生存期，而增加了毒副反應(yīng)。Neuhaus等將拓?fù)涮婵蹬c全腦放療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示總生存期沒有延長(zhǎng)，不良事件增加［26］。Liu等對(duì)19項(xiàng)化療聯(lián)合全腦放療與單純?nèi)X放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了meta分析，其中5項(xiàng)為替莫唑胺與全腦放療聯(lián)合，分析結(jié)果認(rèn)為化療與全腦放療的聯(lián)合提高了客觀反映率（OR：2.30，95%CI：1.79～2.98），但增加了毒副反應(yīng)［27］。雖然化療與放療的聯(lián)合提高了客觀反應(yīng)率，但其毒副反應(yīng)值得我們關(guān)注，化療及其與放療的聯(lián)合對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存改善的作用，還有待進(jìn)一步的研究。

6 靶向治療

靶向治療是針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段。目前用于治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物主要有兩類：一是針對(duì)EGFR突變患者的絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑（TKIs），主要有吉菲替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）；二是對(duì)棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4與間變性淋巴瘤激酶融合基因（EML4－ALK）陽性患者有效的克唑替尼（Crizotinib）［28］。Wu等給予肺腺癌及無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者TKIs藥物治療，其中48例患者無進(jìn)展生存期（PFS）為9.7個(gè)月，EGFR檢測(cè)陽性患者中位無進(jìn)展生存期為15.2個(gè)月［29］。Welsh等報(bào)道厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，毒副反應(yīng)很低，陽性反應(yīng)率為86%，中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月［30］。近期RTOG一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示SRS＋WBRT聯(lián)用替莫唑胺或厄洛替尼對(duì)患者中位生存時(shí)間的延長(zhǎng)沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［31］。EGFR－TKIs與全腦放療聯(lián)合方案還有待進(jìn)一步的研究。我們期望EGFR－TKIs能成為EGFR突變陽性肺癌患者的一種合理的前期治療策略?？诉蛱婺嶂委烢ML4－ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌療效顯著［32］，但對(duì)EML4－ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療效果較差，這可能與其不能較好的通過血腦屏障有關(guān)。

7 小結(jié)與展望

目前的研究顯示PCI能降低非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但能否使患者生存獲益還不明了。全腦放療仍是目前非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療，新的劑量分割方案的研究結(jié)果還不足以改變標(biāo)準(zhǔn)劑量分割方案，單純?nèi)X放療使患者生存獲益有限，因而對(duì)聯(lián)合方案的研究成為近年的熱點(diǎn)。手術(shù)切除治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移具有選擇性，對(duì)可切除的單個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移患者可選擇手術(shù)治療。手術(shù)治療復(fù)發(fā)率和顱內(nèi)其他部位的轉(zhuǎn)移率較高，應(yīng)該予以重視。手術(shù)聯(lián)合全腦放療可增加患者的功能獨(dú)立生存時(shí)間，減少神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性死亡事件的發(fā)生以及降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但患者的健康相關(guān)性生活質(zhì)量降低，也未使患者生存獲益。SRS能否取代手術(shù)治療單個(gè)或寡轉(zhuǎn)移灶目前存在爭(zhēng)議，現(xiàn)有的證據(jù)認(rèn)為對(duì)可手術(shù)的腦轉(zhuǎn)移患者實(shí)施SRS，患者無明顯損益。SRS輔以全腦放療是目前的主要治療模式，較單用SRS，聯(lián)合模式能讓有2～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者獲益。化療聯(lián)合全腦放療雖能提高顱內(nèi)腫瘤治療的反應(yīng)率，但增加了毒副反應(yīng)，同時(shí)對(duì)患者生存期的延長(zhǎng)無益。靶向治療亦是近年的研究熱點(diǎn)，用于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療時(shí)其主要與全腦放療聯(lián)合使用，EGFRTKIs聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移還有待進(jìn)一步的研究，期望其能成為EGFR突變陽性肺癌患者的一種合理的前期治療策略。

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