類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

楊俊玲1，盧軍2，趙翡翠2，聶繼紅2*

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊830011； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，烏魯木齊830000)

摘要：目的綜合國內(nèi)外關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的研究報(bào)道，分析總結(jié)出一種較為理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，為后期相關(guān)的藥效學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。方法通過查閱萬方、維普、中國知網(wǎng)以及外文數(shù)據(jù)庫等，了解國內(nèi)外關(guān)于RA動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀。結(jié)果由于RA的發(fā)病原因及機(jī)制仍不明確，目前沒有哪種動(dòng)物模型能全面地反映該病的發(fā)病特征，有待進(jìn)一步研究。結(jié)論膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和佐劑性關(guān)節(jié)炎是目前實(shí)驗(yàn)室常用的2種研究RA的動(dòng)物模型，其他動(dòng)物模型可以針對具體病變部位而選擇，選擇具有局限性但也有一定的特異性，具有潛在的研究價(jià)值。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；動(dòng)物模型；免疫

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.035

中圖分類號(hào)：R965

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2015)03-0329-04

Abstract:ObjectiveTo summarize the research advance of rheumatoid arthritis(RA) from domestic and foreign literatures， and to lay a foundation for the study of pharmacodynamics. MethodThrough consulting the Wanfang， VIP， CNKI and foreign language database， the researches about the animal model of RA at home and abroad were summarized. ResultsAs the pathogenesis and mechanism of RA were still not clear， there is no one kind of animal model which can reflect the characteristics of the disease completely， so further study is needed. ConclusionCollagen induced arthritis and adjuvant arthritis are two commom kinds of animal models in RA research.Other animal models can be selected for specific lesions. The selection has limitations but also has certain specificity， which has potential value of research and wide application perspect.

基金項(xiàng)目：國家自然基金(編號(hào):8160498)

作者簡介：楊俊玲，女，在讀碩士研究生

收稿日期：(2014-11-11)

Research advances of experimental animal models of rheumatoid arthritis

YANG Junling1，LU Jun2， ZHAO Feicui2， NIE Jihong2*(1.Xinjiang Medical University,Urumqi 830011，China；2.Department of Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830000，China)

Key words：rheumatoid arthritis； animal model； immune

*通信作者：聶繼紅，女，教授，主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種系統(tǒng)性、炎癥性的自身免疫性疾病[1]，其在我國發(fā)病率約為0.4%，且致殘率較高[2]。據(jù)目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，RA在發(fā)病2年內(nèi)骨質(zhì)就會(huì)出現(xiàn)不可逆地破壞，同時(shí)關(guān)節(jié)間隙也會(huì)變窄[3-5]。

因此，及時(shí)有效地控制RA的病情刻不容緩，采取早診斷早治療的方法，預(yù)防和減少骨關(guān)節(jié)破壞，不但能降低致殘率，減輕患者的痛苦，也為提高其生活質(zhì)量奠定了基礎(chǔ)。

截止目前，對于RA病因病機(jī)的研究仍在繼續(xù)，但尚無統(tǒng)一、明確的報(bào)道。因此，研究并建立理想的RA動(dòng)物模型，挖掘高效抗炎藥物，并制定有效治療方案，仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。眾多學(xué)者也已經(jīng)對RA動(dòng)物模型進(jìn)行了不同程度的研究[6-7]，希望通過RA動(dòng)物模型的建立，為RA的發(fā)病機(jī)制及臨床治療提供理論依據(jù)。本文就眾多學(xué)者的研究作以總括，通過各模型的免疫過程、炎性癥狀的評(píng)判方式及模型間的比較研究，為RA的進(jìn)一步研究提供新的見解。

1RA的小動(dòng)物模型

1.1大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

1.1.1膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型，首選Wistar大鼠，Sprague-Dawley(SD)大鼠和Wistar-Lewis(自交系)的Ⅱ型膠原免疫大鼠，這是目前使用最廣泛的3種大鼠動(dòng)物模型品系。免疫過程如下：將Ⅱ型膠原與等量的不完全弗氏佐劑混合后乳化均勻，4 ℃下靜置過夜；于大鼠尾根部皮內(nèi)注射200 μL，10 d后，與另一側(cè)皮內(nèi)加強(qiáng)注射100 μL Ⅱ型膠原和IFA乳液的混合物[8-9]。從致敏當(dāng)天開始，密切觀察大鼠日?；顒?dòng)及肢體變化，定期測定關(guān)節(jié)腫脹度[10]，通過0~4的臨床關(guān)節(jié)炎癥狀評(píng)分系統(tǒng)，宏觀地對四條肢體評(píng)分以評(píng)判關(guān)節(jié)炎的炎性癥狀。

1.1.2佐劑性關(guān)節(jié)炎佐劑是由分枝桿菌酪酸在15 mg·mL-1的角鯊烯油混懸液，經(jīng)PT3100的勻漿機(jī)勻漿后制成。在0 d，大鼠用CO2/O2麻醉，分3次注射50 μL于尾根部皮下。這種類型的關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)在注射后8~12 d，特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞浸潤滑膜組織，足體積增大[11]，軟骨破壞及骨侵蝕[12]等炎性癥狀較明顯。并觀察鼠耳部紅斑、尾部結(jié)節(jié)等的出現(xiàn)情況[13]。

1.1.3軟骨寡聚基質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎與其他模型相比，軟骨寡聚基質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎較嚴(yán)重，通常會(huì)使對稱外周關(guān)節(jié)受累，但不會(huì)永久性地破壞關(guān)節(jié)。溶解自身(五聚體)和變性(單體)軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(從大鼠軟骨肉瘤純化的COMP)成復(fù)合制劑，與同體積的弗氏不完全佐劑混合后，注射于大鼠尾根部皮內(nèi)。同樣，其關(guān)節(jié)炎的發(fā)展可以通過宏觀評(píng)分系統(tǒng)[14](如上所述)監(jiān)測。

1.1.4阿夫立定誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎通常選擇劉易斯(Lewis)和黑豚鼠(DA)作為此模型的理想品系鼠，阿夫立定誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重而持久的。此法誘導(dǎo)大鼠時(shí)，需經(jīng)皮下注射150 μL溶解在弗氏不完全佐劑的阿夫立定0，10，25和50 mg·mL-1于尾根部。同樣通過宏觀的評(píng)分系統(tǒng)監(jiān)測關(guān)節(jié)炎的發(fā)展(如上所述)[15]。而該關(guān)節(jié)炎模型對一些敏感鼠和裸鼠是抵抗的。

1.1.5礦物油誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎礦物油誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎是一種基因限制性多關(guān)節(jié)炎，只對DA品系敏感。其誘導(dǎo)方法為：麻醉大鼠，在尾根部皮下注射礦物油不完全佐劑[16]，一般14 d后出現(xiàn)較輕的炎性癥狀。注射后每天通過視覺觀察關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和嚴(yán)重程度，并對個(gè)別的關(guān)節(jié)炎足趾采取雙盲的方式進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)分系統(tǒng)(如上所述)評(píng)定病情的輕重。

1.1.6鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠免疫后，進(jìn)行腹腔注射A組鏈球菌和其他幾組細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖-多聚糖復(fù)合物。急性期臨床上于注射后24 h出現(xiàn)明顯的炎性癥狀，組織學(xué)上以中性粒細(xì)胞浸潤進(jìn)入滑膜組織為特征。鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠株在雌鼠Lewis(LEW / N)中表現(xiàn)得較敏感，其主要誘導(dǎo)大鼠慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎[17-18]。

1.2小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

1.2.1膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎既可發(fā)生于大鼠也可在小鼠模型中體現(xiàn)，但大多數(shù)方法用弗氏完全佐劑與異種Ⅱ型膠原。膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎是單獨(dú)免疫后最有效的誘導(dǎo)方法，結(jié)果在幾天后致敏，之后的7~14 d關(guān)節(jié)免疫激活，突然發(fā)作的宏觀性關(guān)節(jié)炎通常不早于14 d，并在大多數(shù)情況下，出現(xiàn)于免疫后幾星期或幾個(gè)月[19]。其關(guān)節(jié)炎大鼠的發(fā)展監(jiān)測要求同一個(gè)人在對治療組不知情的情況下， 1周監(jiān)測3次，并對關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和臨床評(píng)分進(jìn)行評(píng)估(如上所述)。

1.2.2蛋白多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎據(jù)報(bào)道，從接受關(guān)節(jié)替換的骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨中可分離得到蛋白多糖。其標(biāo)準(zhǔn)的免疫過程為:用2 mg二甲基雙酯銨溴化物佐劑在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中乳化100 μg蛋白多糖的核心蛋白，免疫后的小鼠每周至少進(jìn)行3次檢測，除使用視覺評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分外，對足趾發(fā)紅前后的腫脹度進(jìn)行測定以確定關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。在敏感小鼠系中，如C57BL/6J、BALB /c，雌性小鼠較雄性小鼠更易感病[20]。除此之外，可見小鼠出現(xiàn)特征性脊柱炎的病變，這一點(diǎn)也是人RA所不具有的特征。

1.2.3基因誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎有研究報(bào)道，RA的發(fā)生與某些基因有關(guān)，如TNF-α和IL-1家族。IL-1和TNF在許多RA炎癥因子中發(fā)揮著重要的作用。轉(zhuǎn)基因的出現(xiàn)和基因敲除的方法給動(dòng)物模型領(lǐng)域帶來了革命性的改變。實(shí)驗(yàn)證明，TNF-α的關(guān)鍵作用是通過關(guān)節(jié)炎的自行發(fā)展證明小鼠過度表達(dá)腫瘤壞死因子-α的。另有一些動(dòng)物模型表明，在參與關(guān)節(jié)破壞的過程中，IL-2起著更重要的作用[21-22]。目前，應(yīng)用比較成熟的有2種轉(zhuǎn)基因小鼠模型：K/BxN模型和TNF模型[1]。

1.2.4金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的敏感品系是C57BL/6 小鼠。誘導(dǎo)后每天監(jiān)測細(xì)菌的接種情況，以了解關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，以至少有一個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯的紅斑或腫脹為判斷是否為關(guān)節(jié)炎的依據(jù)。另外，根據(jù)臨床評(píng)分系統(tǒng)對關(guān)節(jié)炎指數(shù)進(jìn)行評(píng)估[23-24](如前所述)。

1.2.5佐劑角叉菜膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎 其致炎對象是經(jīng)過一定的實(shí)驗(yàn)條件篩選的有效、敏感的小鼠，致炎順序?yàn)椋合仍谄は伦⑸涓ナ贤耆魟?，隨后在不同時(shí)間于足跖皮下注射角叉菜膠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在易感品系DBM/1小鼠中的臨床表現(xiàn)為足趾及踝關(guān)節(jié)的腫脹，注射角叉菜膠3周后達(dá)到高峰，且不依賴于所應(yīng)用的誘導(dǎo)劑，其組織病理變化為皮下充血、淋巴細(xì)胞浸潤及肉芽腫的形成。本動(dòng)物模型主要用于炎性藥物的篩選等[25]。

2RA大動(dòng)物模型

小動(dòng)物在生理學(xué)和免疫學(xué)上與人類有很大差異，在分析大鼠和小鼠炎癥性關(guān)節(jié)炎(如抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎或Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎)時(shí)也受限于關(guān)節(jié)軟骨標(biāo)本的免疫組化分析。即使對小動(dòng)物模型的研究方法已經(jīng)成熟穩(wěn)定，探索大動(dòng)物模型治療RA也會(huì)成為研究的必然趨勢。

2.1兔RA抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的兔RA模型已經(jīng)有報(bào)道，其模型由康斯登等人提出。在這項(xiàng)研究中Toshiyuki O等[26]對兔皮內(nèi)注射6 mg·mL-1鹽水與等量的Titer Max Gold乳化的卵清蛋白1.2 mL。30 d后，以相同的方式再次免疫，第2次免疫后每天監(jiān)測關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。兔RA模型中，可通過關(guān)節(jié)體積的增加和關(guān)節(jié)軟骨的積累進(jìn)行關(guān)節(jié)變化的定量免疫分析。同時(shí)，抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，特別是在兔模型中，也反映了當(dāng)前許多類似于RA的藥物治療方式[27]。

2.2狗RA狗因許多屬性類似于人而被研究者逐漸用于人類疾病的研究。鑒于其體型大小、解剖學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療效果等均與人類的臨床癥狀較相似，而作為一種較理想的模型被廣泛應(yīng)用[28]。此外，在狗RA的發(fā)病方式中能見到與人類發(fā)病方式的相似性：持續(xù)性滑膜炎癥，軟骨損傷及骨侵蝕等癥狀[29]。

狗RA是一種損傷性較嚴(yán)重的、自發(fā)的、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或誘導(dǎo)性多關(guān)節(jié)炎。目前，由于成本相對較高，穩(wěn)定性不如小動(dòng)物模型等缺點(diǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道相對較少。

2.3猴RA研究者認(rèn)為靈長目類與人類有親密的種族發(fā)育關(guān)系，故使用靈長目類構(gòu)建的RA模型與人類RA必然有極其相似的免疫學(xué)特征。另外，有免疫治療結(jié)果顯示，猴與人類的某些蛋白確實(shí)存在交叉[30]。猴的RA模型是由不同的Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的。Atsuhiko K等[31]為探索RA患者中IL-6/IL-6R對軟骨下骨和骨髓的異常影響及tocilizumab(白介素6 受體抑制類單克隆抗體藥物)對其的異常效應(yīng)。用2 mL冷乳液(牛Ⅱ型膠原和完全等量乳化的弗氏完全佐劑)經(jīng)皮內(nèi)注射于后背，免疫9只猴；21 d后以相同的免疫程序進(jìn)行2次免疫。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，他們成功地獲得了猴RA模型，并進(jìn)行了后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

理想動(dòng)物模型的缺乏制約了RA的研究及治療RA藥物的開發(fā)。與嚙齒類動(dòng)物模型相比，猴模型雖能更好地模擬RA的病理變化，具有較高的應(yīng)用價(jià)值，但目前的猴模型仍然是不完善的，而且成本較高。同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)環(huán)境和實(shí)驗(yàn)方法的限制下，對猴的飼養(yǎng)要求也比較高。如何盡可能地克服這些缺限是研究者進(jìn)一步探索和研究的重要工作。

3結(jié)論

RA是一種多系統(tǒng)、自身免疫性、慢性炎癥性疾病[32]。就近幾年動(dòng)物模型的研究表明，RA動(dòng)物模型的動(dòng)物選擇范圍很廣泛，其中以大小鼠較為常用，而狗和猴因考慮實(shí)驗(yàn)成本及飼養(yǎng)條件等因素而研究相對較少。針對各模型的研究顯示，目前實(shí)驗(yàn)室常用的2種RA動(dòng)物模型為膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型和佐劑性關(guān)節(jié)炎模型，且常以小動(dòng)物為研究對象，研究方法較為成熟；其他小動(dòng)物模型雖不常用，但其各有特點(diǎn)，可以特意地表達(dá)某種炎癥因子，或?qū)δ撤N品系較敏感，這無疑會(huì)對某些特殊炎性癥狀的研究有幫助，但小動(dòng)物在生理學(xué)和免疫學(xué)上與人類有很大差異，在分析其關(guān)節(jié)炎時(shí)會(huì)受限于關(guān)節(jié)軟骨標(biāo)本的免疫組化分析，且小動(dòng)物在取材方面也存在一定的局限性；而大動(dòng)物模型，尤其是猴模型，就親緣關(guān)系來看，必定是一個(gè)理想的動(dòng)物模型，能極其相似地模擬出人類疾病的各種癥狀，但受飼養(yǎng)環(huán)境和實(shí)驗(yàn)成本的限制，到目前為止，研究相對較少?？傮w分析，由于RA的病因病機(jī)尚未獲得統(tǒng)一公認(rèn)的定論，目前仍沒有一個(gè)較為理想的，能完全反映人類RA免疫學(xué)特征及臨床表現(xiàn)的動(dòng)物模型，無論是大動(dòng)物模型還是小動(dòng)物模型，都各有各的優(yōu)缺點(diǎn)。希望通過本文的總體概述為今后的RA動(dòng)物模型的進(jìn)一步研究提供新思路，為RA的臨床治療藥物的研究提供依據(jù)。

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中國標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)：ISSN 1004-2407 CN 61-1108/R郵發(fā)代號(hào)：國內(nèi)52-106國外BM6523 定價(jià)：6.00元