益生菌臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

龔春華，王渝華，余水情，胡貞鷗綜述，王渝華審校

（高新區(qū)人民醫(yī)院ICU，重慶400039）

益生菌臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

龔春華，王渝華，余水情，胡貞鷗綜述，王渝華審校

（高新區(qū)人民醫(yī)院ICU，重慶400039）

有益菌種/治療應(yīng)用； 腸桿菌屬； 腸道營養(yǎng)； 綜述

益生菌是一組寄生于人體腸道的正常菌群，通過生物拮抗改善宿主腸道菌群生態(tài)平衡、刺激腸黏膜內(nèi)皮細(xì)胞分泌的分泌型免疫球蛋白而發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用，從而達(dá)到提高寄生宿主健康狀態(tài)的微生物[1]。益生菌具有生物奪和營養(yǎng)、生物拮抗、免疫增強(qiáng)作用，在各系統(tǒng)應(yīng)用越來越廣泛，現(xiàn)將國內(nèi)外益生菌臨床應(yīng)用研究歸納如下。

1 益生菌常用菌株

臨床常用益生菌有乳酸桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、嬰兒雙歧桿菌、酪酸梭菌、酵母菌、腸球菌、蠟樣芽孢桿菌和地衣芽孢桿菌等菌株[2]。

2 作用機(jī)制

2.1 黏膜屏障作用 益生菌是一組腸道正常菌群中的優(yōu)勢菌株，通過定植于宿主腸道中與腸黏膜密切結(jié)合構(gòu)成生物屏障，抑制有害菌株的生長從而維持腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，阻礙致病菌和炎性細(xì)胞因子對腸道黏膜屏障的影響。

2.2 生物抑制作用 益生菌通過分解碳水化合物產(chǎn)生乳酸和短鏈脂肪酸，從而降低腸道pH值；通過與病原菌競爭結(jié)合部位受體和營養(yǎng)物質(zhì)、抑制病原菌在腸道上皮細(xì)胞的黏附、防止腸腔中的細(xì)菌易位等機(jī)制抑制腸道中致病菌的生長。

2.3 免疫調(diào)節(jié)功能 益生菌通過激活機(jī)體免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)機(jī)體的非特異性和特異性免疫，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫，促進(jìn)抗體的形成和加強(qiáng)相應(yīng)的免疫反應(yīng)功能。

3 臨床應(yīng)用

3.1 在胃腸道疾病中的應(yīng)用 炎癥性腸道疾?。╥n flammatory bowel disease，IBD）發(fā)病機(jī)制可概括為腸道內(nèi)有益菌生長受抑制而導(dǎo)致腸道內(nèi)致病菌與有益菌之間的微生態(tài)平衡被打亂，出現(xiàn)腸道菌群的生物多樣性降低，引起致病菌的優(yōu)質(zhì)生長[3]。孫麗娟等[4]對 104例IBD患者進(jìn)行的隨機(jī)對照研究證明，應(yīng)用添加益生菌的低脂高蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)相對于普通低脂高蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)更能促進(jìn)IBD患者腸道功能和改善患者營養(yǎng)狀況。劉思濛等[5]對30只雄性腸易激綜合征模型小鼠進(jìn)行的對照實驗研究證明，嬰兒雙歧桿菌可抑制結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞促腎上腺激素釋放激素受體1的過度表達(dá)，抑制肥大細(xì)胞激活及其免疫因子的釋放，從而降低結(jié)腸黏膜蛋白酶激活受體-2的表達(dá)，可減輕腸道屏障功能障礙。張晉雷[6]對230例早產(chǎn)兒進(jìn)行的隨機(jī)對照研究表明，早產(chǎn)兒出生后24 h內(nèi)應(yīng)用益生菌能顯著降低壞死性小腸結(jié)腸炎患病率，減低小腸結(jié)腸炎進(jìn)展程度和病死率。張丹等[7]研究表明，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌更能有效根除幽門螺桿菌，效果優(yōu)于單用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，并能顯著降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，可用于幽門螺桿菌感染的治療和預(yù)防。

3.2 在胃腸道急性創(chuàng)傷疾病中的應(yīng)用 胃腸道創(chuàng)傷后機(jī)體處于高度應(yīng)激急性炎癥狀態(tài)，胃腸功能受到嚴(yán)重干擾，腸道黏膜消化、吸收和屏障功能受損。童鋒等[8]報道，使用腸內(nèi)營養(yǎng)添加益生菌更有利于促進(jìn)胃腸道創(chuàng)傷術(shù)后患者微生態(tài)平衡和改善營養(yǎng)狀況，保護(hù)腸道黏膜生物屏障和調(diào)節(jié)免疫功能，減少或阻斷細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕腸道炎性反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)胃腸道蠕動和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，縮短患者胃腸功能恢復(fù)時間和住院時間。唐靜等[9]對54只大鼠進(jìn)行的隨機(jī)對照實驗證明，通過給重型顱腦損傷所致的急性胃黏膜損傷大鼠補(bǔ)充益生菌后能有效減少或清除氧自由基——丙二醛、一氧化氮的產(chǎn)生，從而減輕因重型顱腦損傷所致的急性胃黏膜損害程度，效果優(yōu)于普通腸內(nèi)營養(yǎng)，能更好地達(dá)到防止胃黏膜受損的作用，保持胃腸道正常功能。

3.3 在重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）治療中的應(yīng)用 腸道微生態(tài)平衡紊亂即腸道中菌群失調(diào)是導(dǎo)致SAP后期腸源性感染的主要原因，SAP患者常伴腸蠕動障礙或麻痹及患者長期禁食，腸道內(nèi)正常菌生長受抑制，這些變化破壞了腸道正常菌群平衡關(guān)系，使生物屏障受損而致細(xì)菌更易于移位[10]。Zou等[11]認(rèn)為，免疫微生態(tài)營養(yǎng)能通過生物拮抗作用維持腸道黏膜完整性及減少腸道黏膜通透性而保護(hù)腸道正常生物屏障功能，通過提升T淋巴細(xì)胞和免疫球蛋水平增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答功能，在SAP早期是一個行之有效的治療方案，并能阻止SAP疾病進(jìn)展程度和降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。喬曉萍等[12]對30只大鼠誘導(dǎo)SAP模型觀察結(jié)果顯示，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療SAP可增強(qiáng)腸道蠕動力，促進(jìn)SAP大鼠胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，增加機(jī)體對致病菌和內(nèi)毒素的排出能力，顯著減輕胰腺壞死性感染的發(fā)生，并能增加腸道的吸收功能和障礙作用。有研究表明，益生菌聯(lián)合谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)能有效維護(hù)SAP患者腸道黏膜屏障的完整[13]。補(bǔ)充益生菌發(fā)酵糖類產(chǎn)生醋和乳酸，能有效調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，使有害菌生長受抑制，在腸黏膜上形成“膜菌群”，增加腸道生物屏障功能，從而減少內(nèi)毒素來源。

3.4 在救治重癥顱腦損傷患者中的應(yīng)用 重型顱腦損傷患者多因急性應(yīng)激反應(yīng)常存在胃腸道動力障礙，消化、吸收功能受損，從而導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良、免疫功能低下、感染、膿血癥和多器官功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生，預(yù)后較差。重型顱腦損傷所致的炎性反應(yīng)是機(jī)體繼發(fā)性損傷的最重要組成部分，密切關(guān)系患者治療和預(yù)后，重型顱腦損傷患者促炎性細(xì)胞因子——腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6釋放增加，應(yīng)用添加益生菌的早期腸內(nèi)營養(yǎng)可在一定程度上減少TNF-α和IL-6的產(chǎn)生[14]，可降低重型顱腦損傷患者炎性反應(yīng)程度。益生菌除具有促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡、維護(hù)腸道生物屏障作用外還可通過雙向調(diào)節(jié)胃腸蠕動，一方面可抑制腸道平滑肌的過度收縮預(yù)防腹瀉；另一方面也可改善胃腸道動力不足，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)正常，從而達(dá)到顯著降低重型顱腦損傷患者腸內(nèi)營養(yǎng)的反流和腹瀉的發(fā)生[15]。據(jù)文獻(xiàn)報道，應(yīng)用益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)相對于只為患者提供單純腸內(nèi)營養(yǎng)更能明顯改善重型顱腦損傷患者胃腸道動力障礙狀態(tài)，并能顯著提高患者血清前清蛋白水平[16]，有利于改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，減少相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生，有利于疾病的康復(fù)。

3.5 在危重癥患者預(yù)防感染中的應(yīng)用 胃腸道在機(jī)體感染和膿血癥的發(fā)生中具有雙重作用，既是感染發(fā)生的起始器官，也是受感染的動力部位和靶器官，而且胃腸道的生態(tài)平衡和機(jī)體的炎性反應(yīng)存在密不可分的關(guān)系。益生菌結(jié)合腸內(nèi)營養(yǎng)能降低重型顱腦損傷患者炎性細(xì)胞因子的釋放，減緩炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)TH1/TH2免疫平衡[17]，降低危重癥患者感染發(fā)生率。機(jī)械通氣患者早期在腸內(nèi)營養(yǎng)中添加益生菌能有效維持腸道菌群平衡，保護(hù)腸黏膜生物屏障，促進(jìn)和改善消化道動力和吸收，提升機(jī)體免疫能力，預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生，從而有效降低醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率[18]。Gu等[19]在meta分析中指出，早期腸內(nèi)營養(yǎng)中添加益生菌可有效降低醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生，從而縮短患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）時間和住院時間，降低醫(yī)療費(fèi)用。郝虎等[20]對應(yīng)用益生菌治療肝硬化失代償期患者的觀察結(jié)果顯示，益生菌聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療肝硬化失代償期患者能降低自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率。在膿血癥休克患者中應(yīng)用早期腸內(nèi)營養(yǎng)添加益生菌能有效恢復(fù)腸道功能，可顯著降低TNF-α、IL-6水平，降低炎性反應(yīng)，減輕全身炎性反應(yīng)程度，有助于減輕癥狀，降低多器官功能衰竭發(fā)生率及病死率[21]。

3.6 在預(yù)防腸內(nèi)營養(yǎng)所致腹瀉中的應(yīng)用 危重癥患者常因胃腸道動力不足和菌群失調(diào)，不能很好地耐受腸內(nèi)營養(yǎng)治療，腹瀉是危重癥患者進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)治療期間最常見并發(fā)癥之一，往往使患者達(dá)到滿意的腸內(nèi)營養(yǎng)治療量的時間延長甚至中斷，影響營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，不利于機(jī)體康復(fù)。使用益生菌干預(yù)可提高胃腸道耐受性，減少ICU住院患者腸內(nèi)營養(yǎng)性腹瀉的發(fā)生，縮短達(dá)到腸內(nèi)營養(yǎng)目標(biāo)量的時間，從而提高腸內(nèi)營養(yǎng)成功率[22]。龐曉軍等[23]報道，應(yīng)用益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)治療能改善營養(yǎng)不良性慢性阻塞性肺疾病患者營養(yǎng)狀況和肺功能，有效延緩呼吸機(jī)疲勞和恢復(fù)呼吸功能，降低腸內(nèi)營養(yǎng)治療期間腹瀉發(fā)生率和病死率，從而提高療效。需長期鼻飼的老年患者因機(jī)體抵抗力低下，30%易出現(xiàn)不同胃腸道并發(fā)癥，其中以腹瀉較常見，應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合益生菌能預(yù)防和降低老年管飼患者腹瀉發(fā)生率，并能明顯減輕腹瀉癥狀[24]。

3.7 在預(yù)防保健中的應(yīng)用 便秘影響腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，使腸道生物多樣性受損，益生菌種類和數(shù)量減少。益生菌一方面在腸道內(nèi)產(chǎn)生有機(jī)酸能修復(fù)和促進(jìn)腸道功能，降低pH值，增加胃腸道蠕動，促進(jìn)消化和吸收；另一方面通過生物抑制作用降低腸道內(nèi)葡萄球菌等腐敗菌繁殖，改善腸道微生物環(huán)境，使糞便松軟易于排出。益生菌在維持腸道微生態(tài)平衡、治療便秘及防治其他疾病等方面發(fā)揮著重大作用[25]。益生菌通過屏障作用、抵制DNA損傷等機(jī)制保護(hù)腸黏膜，能預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生[26]。有研究表明，乳酸桿菌可降低腸道內(nèi)pH值，促進(jìn)膽酸鹽的排出，進(jìn)一步減低腸道膽固醇的生成和吸收[27]，從而達(dá)到降低膽固醇的作用，在心血管疾病預(yù)防中的應(yīng)用受到越來越多的重視。

4 存在問題與展望

益生菌對人體的作用機(jī)制和安全性仍需長期循證醫(yī)學(xué)研究和大規(guī)模人群的臨床試驗證實。益生菌在預(yù)防保健中的應(yīng)用如腫瘤和心、腦血管疾病中的防治價值尚有待于進(jìn)一步的深入研究。

益生菌的菌株較多，需進(jìn)一步研究單一菌株或混合菌株在疾病中的預(yù)防和治療作用，如何根據(jù)個體腸道內(nèi)的細(xì)菌分離結(jié)果，針對個體微生物特異性使用某一種菌株達(dá)到治療作用即個性化用藥，提高其使用安全性和高效性。

[1]崔振威，奇建華.益生菌的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（32）：58-59.

[2]于蓮，馬麗娜，杜妍，等.微生態(tài)制劑研究進(jìn)展[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24（1）：84-86.

[3]Fava F，Danese S.Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease：friend of foe?[J].World J Gastroenterol，2011，17（5）：557-556.

[4]孫麗娟，薛森海，閆鳳，等.添加益生菌的低脂高蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)制劑在炎癥性腸病中的療效觀察[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2012，19（5）：260-262.

[5]劉思濛，于泳，黃煌，等.益生菌對腸易激綜合征小鼠腸道黏膜CRFR1表達(dá)及腸道屏障功能的影響[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26（9）：993-998.

[6]張晉雷.早期預(yù)防性應(yīng)用腸道益生菌在早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（29）：123-124.

[7]張丹，王允野，張琦瑋.益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法在消化性潰瘍Hp根除中的療效[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（25）：252-253.

[8]童鋒，應(yīng)佑華，郭松永，等.早期腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合益生菌在胃腸道創(chuàng)傷患者術(shù)后的應(yīng)用[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志，2012，5（6）：33-36.

[9]唐靜，尹華華，朱京慈，等.生態(tài)營養(yǎng)對急性胃黏膜損傷大鼠氧自由基表達(dá)的影響[J].護(hù)理學(xué)雜志，2010，25（11）：3-5.

[10]王思珍，李維勤.重癥急性胰腺炎腸源性細(xì)菌易位的研究進(jìn)展[J].中國實用外科雜志，2013，33（6）：515-518.

[11]Zou XP，Chen M，Wei W，et al.Tian M.Effects of enteral immunonutrition on the maintenance of gut barrier function and immune function in pigs with severe acute pancreatitis[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2010，34（5）：554-566.

[12]喬曉萍，楊長衛(wèi)，韋婕，等.微生態(tài)制劑聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎大鼠腸運(yùn)轉(zhuǎn)功能的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40（3）：276-279.

[13]木塔里甫·買合木提，肖東.益生菌聯(lián)合谷氨酰胺的腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障恢復(fù)的作用[J].廣東微量元素科學(xué)，2014，21（12）：26-31.

[14]謝彩霞，朱京慈，溫賢秀，等.添加益生菌的早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重型顱腦損傷病人 TNF-α和 IL-6的影響[J].護(hù)理研究，2012，26（10B）：2702-2705.

[15]周已焰，熊小偉，朱京慈.重型顱腦損傷后胃腸動力障礙與早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2013，20（5）：308-311.

[16]高衛(wèi)豐.益生菌在重型顱腦損傷患者治療中的作用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（28）：59-60.

[17]葛紅娟，王奇，郭英，等.益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療對重型顱腦損傷患者感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（17）：4324-4326.

[18]朱琦蓮，劉穎，劉漢.腸內(nèi)營養(yǎng)及其添加劑在重癥患者治療中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（19）：3531-3533.

[19]Gu WJ，Deng T，Gong YZ，et al.The effects of probiotics in early enteral nutrition on the outcomes of trauma：a meta-analysis of randomized nutrolled trials[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2013，37（3）：310-317.

[20]郝虎，陳明鍇，丁泠文.益生菌聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺預(yù)防肝硬化失代償期患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的臨床療效研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（11）：25-28.

[21]方喜斌，林浩，張淇釧，等.添加益生菌的早期腸內(nèi)營養(yǎng)對膿毒血癥休克患者TNF-α和IL-6的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（19）：8-9.

[22]曾小紅，鐘靜.益生菌腸內(nèi)營養(yǎng)對預(yù)防ICU患者腹瀉的護(hù)理觀察[J].護(hù)理實踐與研究：上半月版，2011，8（3）：11-12.

[23]龐曉軍，蘇方，曾紅，等.強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)治療營養(yǎng)不良慢性阻塞性肺疾病[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（19）：1556-1558.

[24]李偉媚，張麗婭，李向芳，等.益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對老年管飼患者腹瀉影響及護(hù)理體會[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（14）：113-114.

[25]趙先平，肖新云，蔡銳，等.便秘相關(guān)腸道微生物研究進(jìn)展[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26（10）：1236-1240.

[26]楊珍妮，劉丹，劉冰熔.腸道菌群與結(jié)直腸癌發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2014，22（18）：2547-2552.

[27]Lim HJ，Kim SY，Lee WK.Isolation of cholesterol-lowering lactic acid bacteria from human intestine for probiotic use[J].J Vet Sci，2004，5（4）：391-395.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.024

A

1009-5519（2015）24-3752-03

2015-08-01）

龔春華（1977-），女，重慶渝北人，主管護(hù)師，從事從事ICU護(hù)理工作；E-mail：xxc323101@163.com。

王渝華（E-mail：2429075389@qq.com）。