兒童復發(fā)難治性急性白血病分子靶向治療進展

邱國勝綜述，于 潔審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

兒童復發(fā)難治性急性白血病分子靶向治療進展

邱國勝綜述，于 潔審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

白血病/治療；白血病，淋巴樣/治療；急性?。粌和?；綜述

兒童急性白血?。╝cute leukemia，AL）出現(xiàn)復發(fā)或難治，其長期存活機會極少，傳統(tǒng)化療可使急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒完全緩解率達81.0%～93.0%[1-2]，但長期無病生存率只有27.0%～50.0%[2-3]。早期骨髓復發(fā)及T細胞急性淋巴細胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）復發(fā)者預(yù)后更差，5年生存率只有20.0%[3]。鞏固治療復發(fā)的ALL，緩解率更低[1]。對急性髓細胞白血?。╝cute myelogenousleukemia，AML）首次復發(fā)患兒使用強烈化療方案緩解率為56.0%～76.0%，但遠期生存率只有23.0%～43.0%，晚期復發(fā)的AML化療反應(yīng)率不超過25.0%[4-5]。

復發(fā)難治性AL再治療化療方案強，由于化療藥物缺乏對腫瘤細胞特異性的識別，往往產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)而危及患兒生命，患兒很少能長期耐受強烈化療。因此，改善患兒生活質(zhì)量及生存率，迫切需要新的治療策略。隨著人們對復發(fā)難治性AL的分子生物學機制不斷深入認識，全基因組學研究進一步拓展了對AL發(fā)病機制及預(yù)后的理解，在這種情況下，不斷有腫瘤細胞靶點被發(fā)現(xiàn)，基于靶點的高端生物技術(shù)在臨床不斷被應(yīng)用，并取得顯著療效。本文就兒童復發(fā)難治性AL分子靶向治療進展進行綜述。

1 單克隆抗體

利用白血病細胞表面表達特征性抗原分子作為“靶點”，設(shè)計針對這些特異抗原的單克隆抗體，通過抗體介導的細胞毒作用或攜帶放射性物質(zhì)及細胞毒藥物直接或間接攻擊腫瘤細胞而誘導細胞凋亡。這樣，腫瘤細胞可被有選擇地殺滅，治療作用得到最大限度的發(fā)揮，同時減少了傳統(tǒng)化療帶來的不良反應(yīng)。目前，臨床已有多種單克隆抗體用于兒童復發(fā)難治性AL的研究，并取得了樂觀的效果。

1.1 利妥昔單抗（rituximab） CD20抗原可見于近50.0%兒童及33.0%成人前體B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）細胞表面，其在正常組織細胞中不表達，在誘導化療后表達增加。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的免疫球蛋白[6-7]，可特異性與B細胞表面CD20抗原特異性結(jié)合。有研究顯示，成人前體B-ALL細胞表達CD20者預(yù)后較差，CD20陽性對兒童前體B-ALL的預(yù)后影響尚存在爭議。Thomas等[8]應(yīng)用利妥昔單抗（375 mg/m2）聯(lián)合環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD方案）治療97例CD20陽性前體B-ALL，與53例歷史對照組比較，結(jié)果顯示，治療組3年緩解率（67.0%）高于歷史對照組（40.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），治療組總生存率（61.0%）與歷史對照組（40.0%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；進一步按年齡分層分析發(fā)現(xiàn)，年輕組（＜60歲）3年總生存率（75.0%）高于老年組（≥60歲，47.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。Meinherdt等[9]也得出類似結(jié)果。在一項單藥臨床Ⅱ期研究中，87例非霍奇金病兒童治療反應(yīng)率為41.4%（36/87）[10]。目前，利妥昔單抗治療兒童ALL尚無正式的研究，療效也僅限于個案報道。

1.2 依帕珠單抗（epratuzumab） CD22抗原在絕大多數(shù)前B細胞中表達，具有調(diào)控細胞分化和成熟的作用，也可影響細胞內(nèi)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導途徑而進行細胞周期調(diào)控。依帕珠單抗可特異性與CD22結(jié)合進而影響及破壞細胞。臨床應(yīng)用依帕珠單抗聯(lián)合再誘導化療方案治療兒童復發(fā)難治性ALL具有明顯療效。美國兒童研究組（the Children′s Oncology Group，COG）臨床Ⅰ期研究在化療基礎(chǔ)上加用大劑量依帕珠單抗治療15例復發(fā)難治性 ALL患兒，9例獲得完全緩解（complete remission，CR），6例微小殘留灶（minimal residual disease，MRD）陰性[3]。在臨床Ⅱ期單藥研究中納入116例復發(fā)B-ALL患兒，結(jié)果顯示，治療組CR率與歷史對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），然而，在CR后的患兒中取得的MRD陰性率（42.0%）明顯高于歷史對照（25.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），且治療組與歷史對照組比較，未增加不良反應(yīng)[11]。鑒于依帕珠單抗上述較好的療效，依帕珠單抗聯(lián)合化療治療成人復發(fā)難治性ALL已進入臨床Ⅲ期試驗。

1.3 BiTE抗體（blinatumomab） BiTE抗體是鼠源性的一種特異性雙T細胞單鏈抗體，主要作用是激活表達CD3的細胞毒性T細胞以裂解表達CD19的B淋巴細胞。CD19幾乎在所有前體B-ALL細胞中均有表達。Hoffman等[12]治療了3例異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoieic stem cell transplantation，allo-HSCT）后復發(fā)ALL患兒，每天連續(xù)靜脈給予BiTE抗體（15 mg/m2），持續(xù)4周。3例患兒取得分子學上的CR。另外有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用BiTE抗體治療復發(fā)難治性前體B-ALL患兒，MRD陰性率達50.0%[13]。由于BiTE抗體對清除MRD具有顯著作用，BiTE抗體的出現(xiàn)為兒童ALL的治療及復發(fā)防治帶來希望。

1.4 阿侖單抗（alemtuzumab） 阿侖單抗是一種設(shè)計靶向作用于細胞表面CD52蛋白的單克隆抗體，通過特異性結(jié)合而啟動細胞破壞。在T細胞及B細胞表面廣泛分布著CD52抗原，因此，理論上應(yīng)用阿侖單抗可清除外周血、骨髓及其他累及器官的淋巴細胞。在COG臨床Ⅱ期研究中納入13例兒童復發(fā)難治性ALL患兒接受阿侖單抗治療起始劑量為0.06 mg/m2，然后，在1周內(nèi)逐漸加量至每天0.6 mg/m2，隨后，維持該劑量3周，每周3次。結(jié)果顯示，2例患兒有治療反應(yīng)，其中1例CR，但在治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。阿侖單抗前期臨床試驗效果未令人滿意，有體外研究發(fā)現(xiàn)，伴染色體t（12；21）異位白血病細胞對阿侖單抗敏感性強，提示對存在該種亞型的白血病患兒應(yīng)用阿侖單抗可能有更好的前景。

1.5 吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin） 吉妥單抗是一種抗人類CD33單克隆抗體，CD33在正常組織細胞中不表達，可見于90.0%以上的AML細胞表面。早期臨床研究顯示，吉妥單抗單藥對難治性AML患者的治療取得30.0%的治療反應(yīng)。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2000年通過快速審批獲準其上市，然而，2009年西南腫瘤研究組中期分析入選627例CD33+AML患者報告顯示，吉妥單抗在誘導化療期間總病死率高于化療組，不能在緩解率、無復發(fā)生存及總生存中獲益，導致該藥上市10年后黯然退市。隨后，法國急性白血病協(xié)作組及英國學者Burnett等發(fā)現(xiàn)，吉妥單抗輔以標準化療方案可改善部分AML患者生存期。最近COG一項大規(guī)模臨床隨機研究發(fā)現(xiàn)，吉妥單抗可使兒童AML在無病生存期和復發(fā)風險方面獲益，該研究納入了1 070例AML患兒，平均年齡10歲，評估吉妥單抗標準化療與單一化療（添加或不添加干細胞移植）的效果，結(jié)果顯示，吉妥單抗治療組患兒3年無病生存率（53.1%）高于單一化療組（46.9%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.040）。誘導治療結(jié)束后吉妥單抗治療組3年復發(fā)率（32.8%）較單一化療組明顯下降（41.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）[14]。吉妥單抗退市后的有關(guān)研究再次將其推向AML治療的前沿。

1.6 SAR3419 SAR3419由CD19結(jié)合抗體與一種強效細胞殺傷劑DM4組成，通過抗體能使該化合物特異性與CD19細胞結(jié)合，DM4發(fā)揮殺死這些癌細胞的作用。SAR3419最初應(yīng)用于治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤，并取得了一定治療反應(yīng)。在一項Ⅰ期臨床研究中基于長春地辛、地塞米松、門冬酰胺酶（VXL方案）加用SAR3419進行誘導治療，7例患兒中4例為CD19陽性前體B-ALL，3例為混合細胞系白血?。╩ixed lineageleukemia，MLL），治療反應(yīng)率達100.0%。目前，聯(lián)合利妥昔單抗治療兒童B-ALL已進入Ⅱ期臨床試驗。

1.7 AG-221 AG-221是IDH2基因突變抑制劑。45例IDH2突變型患者正在進行的Ⅰ期臨床試驗表明，該藥物總體應(yīng)答率為55.6%，完全應(yīng)答15例，部分應(yīng)答10例，病情穩(wěn)定17例，病情進展2例，無法進行病情評估1例[15]。

2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

酪氨酸激酶通過信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)酶活性而影響蛋白質(zhì)磷酸化。酪氨酸激酶功能失調(diào)，下游信號途徑異常激活，引起細胞調(diào)節(jié)紊亂，細胞過度增殖導致腫瘤發(fā)生。

2.1 BCR-ABL抑制劑 BCR-ABL融合基因是慢性髓細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）治療的核心因素，TKI藥物通過靶向作用于BCR-ABL融合基因從而發(fā)揮療效。據(jù)文獻報道，兒童ALL 3.0%～5.0%表達BCR/ABL融合基因，其中95.0%以上復發(fā)難治性ALL患兒初診時存在BCR-ABL融合基因，在TKI沒有問世前，該類患兒只能給予allo-HSCT治療，而且移植后其復發(fā)率高達80.0%以上。TKI的臨床應(yīng)用極大改善了患兒預(yù)后。

2.1.1 伊馬替尼（imatinib） 一項研究表明，對92例費城染色體陽性（Ph+）ALL患者在強烈化療基礎(chǔ)上合用伊馬替尼[340 mg/（m2·d）]，3年無事件生存率為80.0%，且未觀察到伊馬替尼的相關(guān)毒性，而對照組僅為35.0%，獲得了與歷史對照一樣的療效，但接受伊馬替尼治療的患者接受了相關(guān)相合或無關(guān)相合移植[16]。由于伊馬替尼良好的療效，移植不再作為Ph+兒童ALL首選的治療手段。

2.1.2 達沙替尼（dasatinib） 達沙替尼是第2代TKI，具有透過血-腦脊液屏障的特性，同時為BCR-ABL酪氨酸激酶和SRC家族酪氨酸激酶的雙向激酶。體外實驗結(jié)果顯示，其作用約為伊馬替尼的300倍以上，對全部驗證的BCR-ABL突變具有活性，同時也可抑制與SRC家族激酶相關(guān)的伊馬替尼的耐藥。一項國際多中心Ⅲ期CML臨床隨訪研究顯示，259例患者每天接受達沙替尼100 mg，260例患者每天接受伊馬替尼400 mg，治療第3、6個月檢測BCR-ABL。結(jié)果顯示，達沙替尼組BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平明顯低于伊馬替尼組；中位時間為3年。達沙替尼組患者累計分子學緩解率（69.0%）顯著高于伊馬替尼組（55.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[17]。有研究表明，達沙替尼在耐藥、療效方面較伊馬替尼具有更為顯著的優(yōu)越性。目前，達沙替尼治療Ph+兒童ALL仍在臨床試驗中。

2.2 FLT3抑制劑 FLT3基因突變是目前發(fā)現(xiàn)在AML中發(fā)生率最高的一種基因改變，該特變可造成FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)性活化，與AML發(fā)病密切相關(guān)，且為預(yù)后不良的獨立指標。酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域20外顯子點突變和近膜結(jié)構(gòu)域14、15外顯子內(nèi)部串聯(lián)重復（internal tandem duplication，ITD）是FLT3基因突變的2種表現(xiàn)形式，其中FLT3-ITD最為常見，在兒童AML中發(fā)生率為11.5%～15.4%。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3在嬰兒MLL重排白血病中高度表達。因此，對該類基因突變患者可使用小分子酪氨酸酶抑制蛋白質(zhì)磷酸化，從而阻斷白血病細胞分化及增殖。

2.2.1 索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼是一種多激酶抑制劑，對FLT3-ITD突變具有拮抗作用。Inaba等[18]應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合化療誘導治療12例兒童難治性白血病，在最初7 d給予菲亞尼單藥治療，10例兒童可見至少66.0%骨髓幼稚細胞下降，緊接著聯(lián)合阿糖胞苷、氯法拉濱化療，6例患者獲得CR，9例獲得部分完全緩解（partial complete remission，CRp）。另外 Borthakur等[19]在 50例復發(fā)難治性AL患者中進行索拉非尼Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，5例（10.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）獲得CR或CRp，17例（34.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）治療后骨髓和（或）外周血原始細胞顯著減少。一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼單藥用于FLT3-ITD陽性AML患者療效較聯(lián)合阿糖胞苷、去甲氧柔紅霉素化療者低，表明該藥與其他化療藥物合用具有協(xié)同作用[20]。目前，已開展Ⅲ期臨床試驗。

2.2.2 來他替尼（lestaurtinib） 在一項多中心Ⅱ期臨床研究中，共入選224例具有FLT3-ITD新診斷的AML患者，隨機分為兩組，治療組在聯(lián)合化療后每天給予80 mg來他替尼，對照組僅接受聯(lián)合化療，治療組治療反應(yīng)率（26.0%）高于對照組（21.0%），但差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.35）。該研究結(jié)果還顯示，用藥第15天接近42.0%患者FLT3活性抑制不佳，同時可見FLT3配體表達水平升高[21]。在另外一項多中心Ⅱ期臨床研究中共入選118例FLT3-ITD AML患者，接受4個療程的化療，每個療程結(jié)束后接受28 d來他替尼治療，中位隨訪時間30個月。其中49例（37例CR1、12例CR2）患者接受了異基因骨髓移植，28例患者接受清髓性移植，21例患者接受減低劑量預(yù)處理移植。與對照組比較，來他替尼組在CR率（來他替尼治療組與對照組分別為92.0%、90.0%）、2年累計復發(fā)率（來他替尼治療組與對照組分別為47.0%、55.0%）和2年無事件生存率（來他替尼治療組與對照組分別為50.0%、47.0%）等方面無明顯改善[22]。就目前臨床研究結(jié)果顯示，來他替尼治療FLT3陽性AML效果有限。

2.3 Mer抑制劑 目前，靶向基因干擾白血病細胞增殖和分化的臨床研究尚未見報道，臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，Mer基因在復發(fā)AML細胞中表達增加，可激活抗凋亡信號蛋白。體外試驗證明，抑制Mer受體酪氨酸激酶可增加T-ALL細胞的化療敏感性，降低致癌潛能。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，Mer抑制劑——替西羅莫司與氯法拉濱合用可抑制AML細胞分裂[23]。由此，Mer靶向基因抑制劑成為目前臨床研究治療AL的新靶點。

3 其他抑制劑

3.1 MEK抑制劑 Ras途徑突變在兒童復發(fā)難治性ALL中較為常見，該突變造成使其表達的Ras蛋白發(fā)生構(gòu)型及功能改變，使細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導信號異常，造成細胞增殖和凋亡異常，而導致細胞過度增殖與腫瘤發(fā)生。Irving等[24]回顧性分析兒童復發(fā)難治性ALL發(fā)現(xiàn)，76例患兒存在Ras基因突變及不正常表達，該突變與早期復發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)浸潤及耐藥密切相關(guān)，預(yù)后差。司美替尼為MEK抑制劑，可靶向阻斷Ras旁路過度激活，在臨床前期研究中司美替尼展示了對Ras突變的高度敏感性，減少Ras突變引起的中樞神經(jīng)浸潤[24]。司美替尼有望成為治療復發(fā)難治性ALL的一種新藥。

3.2 BET抑制劑 King等[25]將Fbxw7基因突變體轉(zhuǎn)入到白血病造血干細胞中發(fā)現(xiàn)，癌細胞大量擴增，而導入正常細胞卻無此現(xiàn)象。Fbxw7基因突變大量存在于TALL患者中。Myc蛋白被認為與多種癌癥及治療后復發(fā)相關(guān)，F(xiàn)bxw7基因可結(jié)合并降解Myc蛋白，而Myc蛋白為白血病干細胞提供能量。Fbxw7基因發(fā)生突變后無法降解Myc蛋白，導致癌細胞數(shù)目大量增加。應(yīng)用BET抑制劑能抑制Myc基因，殺死白血病細胞，目前，Ⅰ期臨床試驗正在進行中。

4 前景及展望

盡管近年來關(guān)于兒童復發(fā)難治性白血病的分子靶向治療取得了一定進展，但總體療效仍不理想，未來的治療進展仍有待于對白血病干細胞的深入研究，以及分子生物學、基因組學等基礎(chǔ)研究的進展，以期更深入地揭示白血病復發(fā)的發(fā)病機制及病理生理過程，針對具有異質(zhì)性且不斷進化的白血病細胞制訂個性化治療方案。應(yīng)該相信，隨著基礎(chǔ)研究的深入，提高復發(fā)難治性白血病患兒生存期甚至治愈率將會出現(xiàn)新的飛躍。

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2015-04-13）

邱國勝（1989-），男，廣西北流人，碩士研究生，主要從事小兒血液腫瘤方向的研究；E-mail：qiuguosheng789@163.com。

于潔（E-mail：1808106657@qq.com）。