宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌診療新進(jìn)展

蒙思林綜述，袁 瑞審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌診療新進(jìn)展

蒙思林綜述，袁 瑞審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

宮頸腫瘤/診斷；宮頸腫瘤/治療；癌，神經(jīng)內(nèi)分泌/診斷；癌，神經(jīng)內(nèi)分泌/治療；預(yù)后；綜述

宮頸癌包括多種組織類型，其中鱗癌和腺癌最常見。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（主要為小細(xì)胞型）發(fā)病率低，具有易轉(zhuǎn)移、難控制、預(yù)后差等特點(diǎn)，診斷主要依靠免疫組化方法，目前，尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，推薦以綜合治療為主（根治性手術(shù)，放、化療等）。任何分期患者均應(yīng)給予化療，推薦給予同步放、化療。本文綜述國內(nèi)外新近關(guān)于宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small cell neuroen docrine carcinoma of the cervix，SCNCC）的臨床研究進(jìn)展，以期為臨床治療和科研指明方向。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)和可能發(fā)病機(jī)制

SCNCC在人群中的年發(fā)病率約為每100 000名女性中有0.06例，鱗癌為每100 000名女性中有6.6例，腺癌有1.2例。SCNCC占宮頸癌的比例為1.0%～3.0%[1-2]，可見于22～87歲女性，平均發(fā)病年齡為45歲左右。宮頸癌與高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染密切相關(guān)，導(dǎo)致相關(guān)癌基因激活，抑癌基因失活，端粒酶活性高表達(dá)，加上機(jī)體免疫失常及局部微環(huán)境改變，引起細(xì)胞增殖與凋亡異常，導(dǎo)致組織癌變。不同亞型HPV與人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制蛋白結(jié)合，可能是導(dǎo)致不同病理類型宮頸癌及預(yù)后不同的重要原因。而SCNCC多認(rèn)為與持續(xù)性HPV18感染密切相關(guān)[3]。Ojesina等[4]發(fā)現(xiàn)1例SCNCC患者具有PIK3CA基因突變，其為鱗癌和腺癌中最常見的13個(gè)突變基因之一，其突變可減少細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)腫瘤浸潤。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)學(xué)、臨床特征及組織學(xué)分類相似。Wistuba等[5]研究顯示，二者可能具有相同的發(fā)病機(jī)制，即TP53（一種抑癌基因）基因異常和9p21等位基因缺失。與肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌不同的是，吸煙并非SCNCC危險(xiǎn)因素，但吸煙與不良預(yù)后有關(guān)[6]。其原因在于吸煙會(huì)降低血氧飽和度，影響放療效果。此外，體外研究表明，尼古丁可作為小細(xì)胞腫瘤的生長因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[7]。

2 病理學(xué)

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌可分為典型類癌、非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中SCNCC最常見。目前其組織來源不明，考慮可能來自于宮頸神經(jīng)細(xì)胞或?qū)m頸內(nèi)的多潛能上皮細(xì)胞，可同時(shí)表達(dá)上皮性組織標(biāo)志物和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物[8]。SCNCC分為單純型和混合型。單純型表現(xiàn)為大小和形態(tài)一致的單一小圓細(xì)胞，胞質(zhì)少，核質(zhì)深染，分裂象多見，浸潤宮頸間質(zhì)且常伴壞死。單純型與不良預(yù)后有關(guān)[9]。混合型均存在于鱗癌細(xì)胞和腺癌細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可在早期即出現(xiàn)彌漫性間質(zhì)浸潤，而此時(shí)宮頸表面可尚無腫瘤細(xì)胞存在。

3 臨床表現(xiàn)

常見癥狀包括陰道異常流血、流液，盆腔疼痛或盆腔包塊。Cohen等[6]對(duì)188例SCNCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，80.0%患者病灶大于2 cm，21.8%患者有陰道異常流血，8.0%患者有盆腔疼痛。SCNCC有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官為肝、腎上腺、骨、骨髓等。因此，患者可表現(xiàn)為相應(yīng)臟器不適或全身癥狀，如體質(zhì)量減輕。另外，SCNCC可具有一定的內(nèi)分泌功能，表現(xiàn)為庫欣綜合征、高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征或神經(jīng)系統(tǒng)病變等副癌綜合征。

4 分 期

SCNCC采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（federation international of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，根據(jù)腫瘤大小、間質(zhì)浸潤深度、累積范圍、是否有宮旁浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為Ⅰ～Ⅳ期。由于SCNCC早期不侵犯宮頸上皮而向?qū)m頸間質(zhì)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床表現(xiàn)也無特異性，因此，多數(shù)就診者臨床分期較晚。

5 診 斷

組織學(xué)上有小細(xì)胞形態(tài)，免疫組化檢測(cè)只要有一種上皮性組織標(biāo)志物陽性加上至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性即可診斷為SCNCC。但目前并無特異性免疫組化標(biāo)志物。（1）光鏡檢查：SCNCC在光鏡下難以與其他部位來源及其他類型小細(xì)胞癌相區(qū)分。活檢時(shí)因組織標(biāo)本小，免疫組化檢測(cè)受限。這些原因均會(huì)增加誤診的可能性。（2）免疫組化檢測(cè)：80.0%～100.0%SCNCC至少表達(dá)一種神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)志物。這些標(biāo)志物包括 CD56（一種神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，在神經(jīng)內(nèi)分泌組織常呈強(qiáng)陽性反應(yīng)）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、突觸素（synaptophysin）、嗜鉻顆粒蛋白（chromogranin，CgA）等。有研究提示，71.0%～92.0%腫瘤組織CD56染色呈陽性，因此，CD56被認(rèn)為是診斷SCNCC最靈敏的標(biāo)志物。此外，50.0%～76.0%腫瘤組織CgA染色陽性[10-11]。60.0%～90.0%腫瘤組織突觸素染色陽性。75.0%腫瘤組織NSE染色陽性[10-11]。52.0%腫瘤組織甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1染色陽性[10]。通過對(duì)這些標(biāo)志物進(jìn)行免疫組化染色，有助于確診SCNCC，并進(jìn)行相關(guān)鑒別診斷。（3）鑒別診斷：SCNCC應(yīng)與其他小圓、藍(lán)染的未分化腫瘤進(jìn)行鑒別。這些腫瘤主要包括：①子宮下段未分化癌，3.0%～6.0%為子宮內(nèi)膜癌。且可局灶表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)記物陽性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查可區(qū)別病灶部位。②胚胎性橫紋肌肉瘤，肌肉標(biāo)記物陽性，包括肌間線蛋白、肌細(xì)胞生成素、myo-D1（一種生肌因子）等，細(xì)胞角蛋白、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陰性可鑒別診斷。③淋巴瘤，宮頸原發(fā)性淋巴瘤極少見，發(fā)病率低于1.0%，僅占宮頸惡性腫瘤的0.008%，這些腫瘤多由彌漫大B淋巴細(xì)胞組成，根據(jù)蘇木精-伊紅染色及免疫組化檢測(cè)即可鑒別診斷。④轉(zhuǎn)移性腫瘤，對(duì)其他部位有明確病灶的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（如肺）必須考慮轉(zhuǎn)移癌的可能，但僅轉(zhuǎn)移至宮頸也是極少見的，需注意是否有其他部位轉(zhuǎn)移灶。⑤宮頸小細(xì)胞非角化型鱗癌，組織學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為小細(xì)胞結(jié)構(gòu)，但免疫組化檢測(cè)顯示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性有助于鑒別診斷。⑥腺樣基底細(xì)胞癌，瘤細(xì)胞呈巢狀、條索狀分布，為均勻一致卵圓形，通常表達(dá)CK14、CK17、CK19、Bcl-2、p63，預(yù)后較好。

6 治 療

6.1 治療前評(píng)估 治療前應(yīng)首先排除是否為其他部位來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，同時(shí)進(jìn)行CT或MRI檢查，必要時(shí)進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描 （positron emission tomogra phy，PET）/CT檢查以評(píng)估病灶大小、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[2]。肺外小細(xì)胞癌極少出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，除非患者有頭痛、癲癇、視力改變等頭顱轉(zhuǎn)移癥狀[12]，否則不必進(jìn)行常規(guī)頭顱CT檢查。

6.2 治療方式 早期且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SCNCC患者有治愈可能[13]。

6.2.1 手術(shù) 目前，手術(shù)治療的作用尚未證實(shí)。對(duì)病灶小于4cm、無宮旁浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者根治性子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃是一個(gè)合適的選擇；若病灶大于4 cm，首選放、化療。若患者對(duì)放、化療敏感且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則手術(shù)僅作為輔助治療[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，早期腫瘤患者在綜合治療后給予手術(shù)，其遠(yuǎn)期生存率明顯大于非手術(shù)者[14]。考慮到SCNCC的高侵襲、早轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，因此，不推薦保留生育功能的手術(shù)治療[2]。

6.2.2 放、化療 鑒于SCNCC早期轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)和極差的預(yù)后，對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的化療較敏感，因此，建議所有分期患者均應(yīng)化療，如患者有早已存在的腎功能障礙或周圍神經(jīng)炎可用卡鉑替代順鉑[15]。術(shù)前新輔助化療可明顯縮小腫瘤體積，提高腫瘤切除率，但是否可降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率、提高遠(yuǎn)期生存率尚需要更多相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)。關(guān)于根治性術(shù)后輔助化療的益處尚存在爭(zhēng)議。Kuji等[16]研究顯示，根治性術(shù)后輔助化療顯著提高了無進(jìn)展生存期。但也有研究表明，根治性術(shù)后輔助化療并未改善預(yù)后[6，17]。目前，常用化療方案均根據(jù)回顧性病例分析及小細(xì)胞肺癌化療方案制訂的，包括長春新堿、放線菌素D聯(lián)合環(huán)磷酰胺（VAC方案），足葉乙甙聯(lián)合順鉑（EP方案），VAC/EP方案，順鉑、長春新堿聯(lián)合平陽霉素（PVB方案），紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP方案）等。有研究表明，以鉑類為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療可預(yù)防早期SCNCC轉(zhuǎn)移并改善預(yù)后[4，16，18]。Huang等[19]對(duì)72例SCNCC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受EP、TP方案化療3年生存率為64.8%，而接受其他方案化療者3年生存率為25.2%。Zivanovic等[13]研究表明，F(xiàn)IGO分期為早期的患者術(shù)后接受EP方案化療83.0%患者3年內(nèi)無復(fù)發(fā)，而未接受化療的患者則均復(fù)發(fā)。與治療小細(xì)胞肺癌一樣，EP方案最常用，且不良反應(yīng)相對(duì)較小[20]。單純輔助放療不能改善患者生存率[19]。最近有研究表明，用VAC/EP方案加同步放療作為早期患者術(shù)后輔助治療可提高病灶局部控制率和患者生存率[21]。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)，在Ⅱb～Ⅳb期患者中用EP方案聯(lián)合同步放療可顯著提高5年無瘤生存率。

6.3 轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的治療 有研究發(fā)現(xiàn)，即使早期診斷，也有大于50.0%患者發(fā)生脈管轉(zhuǎn)移，而相同分期的鱗癌僅為 18.0%[16，23]。67.0%復(fù)發(fā)患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅10.0%為局部復(fù)發(fā)[16]。對(duì)于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的治療，仍建議以鉑類為基礎(chǔ)的化療、同步放療[2，15]。

6.4 治療后隨訪 所有患者治療后均應(yīng)規(guī)律隨訪，與其他病理類型宮頸癌比較，雖然SCNCC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大，但全身CT或PET/CT檢查效果還不是很明確。但若患者有遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)或已有復(fù)發(fā)的癥狀或體征，特別是準(zhǔn)備進(jìn)行放療的患者，推薦根治性術(shù)后應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行盆腹腔CT或MRI檢查。

7 預(yù) 后

Wang等[22]報(bào)道，179例SCNCC患者5年生存率Ⅰ期為51.5%，Ⅱ期為50.4%，Ⅲ期為13.0%，Ⅳ期為6.1%。Liao等[24]回顧性研究293例SCNCC患者的中位生存時(shí)間為23個(gè)月，3年總生存率和3年無進(jìn)展生存率分別為34.5%、31.1%。單變量和多變量分析表明，F(xiàn)IGO分期為晚期（Ⅱb～Ⅳ期）、腫瘤大小（≥4 cm）、CgA陽性是預(yù)測(cè)不良預(yù)后的因素。CgA陽性高度提示早期（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱa期）SCNCC患者預(yù)后不良。Nasu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、單一小細(xì)胞形態(tài)、息肉狀、吸煙、有盆腔外轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后因素。Intaraphet等[18]發(fā)現(xiàn)，年齡（＞60歲或小于45歲）和深層基質(zhì)浸潤是重要的不良預(yù)后因素。Lee等[25]研究發(fā)現(xiàn)，SCNCC患者行根治性子宮切除術(shù)后5年生存率僅為14.0%，59.4%SCNCC患者復(fù)發(fā)。常見復(fù)發(fā)器官為肺、骨骼、肝臟和大腦。且大部分患者在3年內(nèi)死亡。早期腫瘤患者接受手術(shù)后69.6%發(fā)現(xiàn)脈管轉(zhuǎn)移，因此，在早期SCNCC治療中強(qiáng)調(diào)術(shù)后輔助治療。同時(shí)也足以說明為何早期與晚期預(yù)后無多大差別且放、化療效果不佳。

8 小 結(jié)

SCNCC是一種發(fā)病率低、機(jī)制不明、侵襲性高、臨床表現(xiàn)無特異的宮頸惡性腫瘤，且具有早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行擴(kuò)散等特點(diǎn)。診斷時(shí)臨床分期晚，給預(yù)防和治療帶來極大困難。目前，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療指南的建立，多推薦根治性手術(shù)加EP方案同步放、化療，療效差。為提供更有效的預(yù)防手段及治療方案需更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)發(fā)病機(jī)制有更多、更深層次的認(rèn)識(shí)。也需要多中心、大樣本、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，內(nèi)容應(yīng)包括早期SCNCC最佳治療策略和最佳化療方案、更有效且毒性比EP更小的方案。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.011

A

1009-5519（2015）17-2599-03

2015-04-04）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81471417）。

蒙思林（1989-），女，重慶渝中人，碩士研究生，主要從事宮頸癌臨床研究工作；E-mail：243151734@qq.com。

袁瑞（E-mail：yrui96ant 126.com）。