單病例隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)研究現(xiàn)狀與中醫(yī)辨證論治的思考*

蹇文淵 ，路雪婧 ，段俊國(guó)

1成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610073；2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院國(guó)家中藥臨床試驗(yàn)研究(GCP)中心

在醫(yī)療過(guò)程中，哪種治療方式更加適合病人，是醫(yī)生和患者最關(guān)心的問(wèn)題。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized cont rol led t rials，RCT)是臨床評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性的常用有效方法，也是最令人信服的試驗(yàn)方法。然而RCTs設(shè)計(jì)某種程度上是用于特定群體的最優(yōu)的平均治療效果［1］，臨床醫(yī)生決定哪種“平均治療效果”藥物用于個(gè)體時(shí)，常出現(xiàn)“哪種藥物更適合病人”的疑問(wèn)。單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized cont rol led t rials in individual patient，N-of-1)的出現(xiàn)及應(yīng)用，可能在某些方面解決這些問(wèn)題。

1 N-of-1的特點(diǎn)

1.1 N-of-1的概念 N-of-1是以單個(gè)病例自身進(jìn)行的多周期，隨機(jī)，雙盲，藥物與安慰劑(或另一種藥物)交叉比較，利用標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量其療效的試驗(yàn)。根據(jù)個(gè)體病例自身用藥后的療效信息，選擇其中更佳的治療方式［2］。

1.2 適合N-of-1的醫(yī)學(xué)特征 1)所用藥的疾病必須是慢性的而且比較穩(wěn)定；2)所用藥物的半衰期應(yīng)較短；3)患者應(yīng)有比較迅速的生物學(xué)效應(yīng)；4)利用目前公認(rèn)的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，藥物的療效應(yīng)該能通過(guò)此方式被測(cè)定；5)所用藥物并不能治愈該疾病［3］。

1.3 N-of-1的作用

1.3.1 作為隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的補(bǔ)充 N-of-1可作為罕見病的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)較難完成。

1.3.2 對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)價(jià) 由于單個(gè)病例可以進(jìn)入試驗(yàn)，對(duì)早期的新藥療效評(píng)價(jià)可起篩選作用，同時(shí)對(duì)RCTs后藥物療效也可進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)。

1.3.3 啟發(fā)作用 可能發(fā)現(xiàn)在異質(zhì)人群中對(duì)某藥物治療敏感的特殊人群中的亞組。

1.3.4 多種藥物中劑量的調(diào)整 通過(guò)試驗(yàn)可以對(duì)病人從多種藥物中選擇出最優(yōu)藥物和該藥物的最適劑量［4］。

1.4 實(shí)施N-of-1必須滿足的條件 1)受試者知情同意；2)醫(yī)生或病人應(yīng)該對(duì)現(xiàn)有的治療方案存在質(zhì)疑；3)待評(píng)價(jià)的藥物應(yīng)能夠快速起效，并在停藥后作用快速消失；4)非自愈性疾病，病情穩(wěn)定，需要長(zhǎng)期治療者［5］。

1.5 應(yīng)用N-of-1所作的臨床試驗(yàn) 當(dāng)疾病是慢性或者復(fù)發(fā)性的，治療藥物具有能夠在用藥后起效，停藥后快速消失，在當(dāng)病人和醫(yī)生愿意用其進(jìn)行臨床治療或試驗(yàn)時(shí)，N-of-1是可行的［6］。在過(guò)去20年里，國(guó)外學(xué)者對(duì)應(yīng)用N-of-1評(píng)價(jià)個(gè)體治療效果作了一定量的臨床試驗(yàn)。例如：氧氣對(duì)于具有短暫性勞力性血樣不足的慢性阻塞性肺疾病患者的療效，Nonoyama ML等［7］納入該類病人27例進(jìn)行氧氣、安慰劑交叉對(duì)照雙盲個(gè)體試驗(yàn)，得出結(jié)論：該研究并不能改變對(duì)于短暫性勞力性血樣不足的慢性阻塞性肺疾病患者不長(zhǎng)期使用氧療的治療標(biāo)準(zhǔn)，但N-of-1能確定患者從中受益；N-of-1試驗(yàn)：塞來(lái)昔布與緩釋撲熱息痛對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療作用，Yel land MJ［8］等通過(guò)塞來(lái)昔布與緩釋撲熱息痛對(duì)基于社區(qū)來(lái)源的59名患者進(jìn)行多周期，隨機(jī)，雙盲，交叉比較，觀察得出N-of-1在骨關(guān)節(jié)炎的治療方面能提供一個(gè)理性有效的方法從而去選擇藥物，對(duì)于大多數(shù)病人來(lái)說(shuō)緩釋撲熱息痛更優(yōu)；應(yīng)用N-of-1觀察兒童患者中局部應(yīng)用維他命E預(yù)防由化學(xué)療法誘發(fā)的口腔黏膜炎療效，通過(guò)應(yīng)用維他命E和安慰劑作對(duì)照，納入16名兒童患者進(jìn)行N-of-1試驗(yàn)，得出維他命E并不能改善由阿霉素誘發(fā)的口腔黏膜炎［9］；奎寧治療骨骼肌痛性痙攣的有效性［10］，糖尿病性神經(jīng)病變的治療研究［11］，抗組胺劑治療異位性皮炎［12］，抗高血壓藥物療效研究［13］等。從研究者所作的臨床試驗(yàn)分析，對(duì)N-of-1入組的病種也是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇的，并非所有疾病都適合應(yīng)用N-of-1。

2 N-of-1的優(yōu)勢(shì)

2.1 個(gè)體化治療，患者易于接受與參與 醫(yī)生與患者希望的治療是針對(duì)個(gè)體化的特點(diǎn)與身體反應(yīng)，而不是單純的“大多數(shù)需要那樣的治療”而治療，或者根據(jù)研究分析結(jié)果得出的治療［14］，N-of-1提供了對(duì)個(gè)體病人有益或有害的更加客觀的證據(jù)，這就讓患者參與進(jìn)自己病情的管理中［15］。與RCTs不同的是，N-of-1并不針對(duì)整個(gè)群體中最優(yōu)的“平均效果”，而是針對(duì)個(gè)體患者采取最優(yōu)的治療手段，同時(shí)患者自身也能參與對(duì)自己病情的積極掌控，易于接受與參與到臨床治療或醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中。英國(guó)一項(xiàng)早期研究表明N-of-1提供了一種對(duì)個(gè)體患者最好的治療方案，病人能夠認(rèn)識(shí)到與接受這種方式對(duì)自身個(gè)體的治療［16］。澳大利亞研究者采訪參加過(guò)N-of-1試驗(yàn)的患者，其中包括42例骨關(guān)節(jié)炎病人和21例注意力不集中癥(attention def icit hyperactivity disorder，ADHD)的兒童。通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：N-of-1的接受度較好，患者在試驗(yàn)的過(guò)程中學(xué)習(xí)到該疾病的相關(guān)知識(shí)，增加了對(duì)自己病情的認(rèn)識(shí)和理解，這使得試驗(yàn)更加容易控制，也提供了一種方式來(lái)改善醫(yī)生-病人的交流，并且鼓勵(lì)病人參與治療方案的決定［17］。

2.2 增強(qiáng)治療精確性 Gabler NB等［18］對(duì)1985-2010年有關(guān)N-of-1和個(gè)體治療文獻(xiàn)作的系統(tǒng)回顧，研究得出：N-of-1是一種非常有用的工具，可以在各種治療手段中選擇更佳的治療手段，增強(qiáng)其治療的精確性。另外為了使META分析和治療效果的異質(zhì)性(heterogeneity of t reatment ef fects，HTE)分析更加容易，研究者在報(bào)告N-of-1的時(shí)候應(yīng)該描述個(gè)體的信息。

2.3 所需樣本量少，信息可靠 某些臨床領(lǐng)域中，納入患者存在巨大挑戰(zhàn)。RCTs雖然作為臨床評(píng)價(jià)的金指標(biāo)，但入選條件，評(píng)價(jià)方法嚴(yán)格的情況使得RCTs在納入病人與保留患者方面都存在巨大的困難，因此具有一定的局限性。和傳統(tǒng)的RCTs相比，N-of-1利用較少的樣本量可以得到試驗(yàn)參與者干預(yù)與治療相關(guān)的可靠信息，但對(duì)于患者癥狀和治療方案選擇應(yīng)更加謹(jǐn)慎，結(jié)果的測(cè)量也必須是可靠易測(cè)的［19］。因此N-of-1在少見病的患者納入以及RCTs納入困難的某些與年齡相關(guān)的疾病方面更加有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)對(duì)于RCTs也是一種補(bǔ)充。

2.4 易于管理，節(jié)約成本 Scuf fham PA等［20］通過(guò)搜集3個(gè)N-of-1臨床試驗(yàn)的資源利用、治療方式、病人健康狀況等信息，對(duì)其管理變化、花費(fèi)等做描述性研究，結(jié)果表明：當(dāng)一些疾病的治療方式不確定時(shí)，N-of-1是一種確定最佳治療方式的有效方法。利用這種基于證據(jù)的方法，病人和醫(yī)生可以選擇最優(yōu)的治療手段以達(dá)到節(jié)省開支的目的。同時(shí)，由于N-of-1臨床過(guò)程中接受度高，也可能為那些長(zhǎng)期使用昂貴藥物的病人提供這種方法，使病人選擇對(duì)自身更好的藥物，以減輕不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 中醫(yī)藥研究與N-of-1

3.1 中醫(yī)藥研究應(yīng)用N-of-1的可能性 中醫(yī)藥學(xué)是根植于中華文化土壤中的一門自成體系的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，與現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)在思維方式，研究方法，診斷以及治療措施方面有著巨大差異，其在治療上強(qiáng)調(diào)辨證論治，重視對(duì)人體的整體調(diào)節(jié)，其對(duì)機(jī)體是多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用及在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生的整體調(diào)節(jié)。中醫(yī)辨證論治時(shí)除考慮患者的病情外，將患者所處的地理環(huán)境、氣候特點(diǎn)、時(shí)間因素、體質(zhì)因素作為論治的參考。是典型的“個(gè)體化診療”方法。而N-of-1是專門針對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行設(shè)計(jì)的方法，這與中醫(yī)的個(gè)體化診療理念相一致。N-of-1不僅遵循了傳統(tǒng)的RCTs的原則，同時(shí)針對(duì)單個(gè)病例的研究又避免了因個(gè)體差異而帶來(lái)的影響，由于是針對(duì)單個(gè)患者受益的研究，能夠提高患者的依從性，不同患者的單個(gè)病例的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果也可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，以得出具有推廣意義的結(jié)論，這些優(yōu)點(diǎn)使N-of-1成為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效的可行方法。

3.2 中醫(yī)藥研究應(yīng)用N-of-1的局限性 辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則，是中醫(yī)理論的核心和精髓。因此對(duì)“證”的療效評(píng)價(jià)是中醫(yī)藥研究的獨(dú)有特色。但因整個(gè)診療思維和實(shí)踐內(nèi)容的復(fù)雜性以及作為實(shí)踐和研究中既是主體又是客體的人所具有的主觀性和復(fù)雜性，令中醫(yī)證的診斷具有主觀性、非線性、多維性、動(dòng)態(tài)性、模糊性的特點(diǎn)。而簡(jiǎn)單運(yùn)用N-of-1方法，不能全面評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的臨床療效；其次患者病情的發(fā)展變化，環(huán)境、氣候、心理因素也可能有較大變化等，可使基線不一、影響可比性；再次樣本及數(shù)據(jù)較少，犯Ⅱ型錯(cuò)誤(得出假陰性結(jié)論)的可能性增大。

4 討論

N-of-1將傳統(tǒng)RCTs與個(gè)體病例進(jìn)行結(jié)合，更加科學(xué)，更加人性化，其“個(gè)體化”的診療理念和方式為中醫(yī)藥研究應(yīng)用N-of-1提供了橋梁，但同時(shí)有許多需要解決的難點(diǎn)。我們應(yīng)充分利用現(xiàn)有條件，努力探索建立一套既符合現(xiàn)代科學(xué)研究一般原則和國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)，又能夠充分反映中醫(yī)藥臨床療效且為國(guó)內(nèi)外認(rèn)可和接受的具有中醫(yī)特色的臨床療效評(píng)價(jià)體系，為中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣創(chuàng)造更有利的證據(jù)和條件。

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