STAT3與腫瘤關(guān)系的研究綜述

鄭煒望

(江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無錫 214071)

STAT3與腫瘤關(guān)系的研究綜述

鄭煒望

(江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無錫 214071)

STAT3；腫瘤；靶向治療

STAT3在腫瘤的形成中起了至關(guān)重要的作用，這在近年來的研究中已被充分的證實了。目前普遍認(rèn)為，STAT3將會是一個新的抗腫瘤藥物設(shè)計的靶點[1]。STAT3作為腫瘤治療的靶點可能給腫瘤患者帶來新的希望。

1 STAT3的基本概況

STAT3是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活(signal transducer and activator of transcription，STAT)家族一員。STAT家族具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的雙重作用，是JAK-STAT(janus activated kinase-signal transducer and activator of transcription)信號途徑的重要環(huán)節(jié)。此信號途徑中JAK(Janus激酶)和STATs是細(xì)胞內(nèi)和受體相結(jié)合的蛋白，完成從胞質(zhì)到核內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[2]。細(xì)胞表面受體與相應(yīng)DNA啟動子序列結(jié)合后，通過此途徑將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核并調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)[3]。迄今為止，STAT家族已被確認(rèn)的成員有7個，分別是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，他們各由不同的基因編碼。另外，還有一些野生型STAT蛋白，比如STAT1β和STAT3β，它們分別是STAT1和STAT3的C端缺失而形成的。

1.1STAT的結(jié)構(gòu) STAT可分為以下6個區(qū)域：氨基端結(jié)構(gòu)域、卷曲-螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、C末端結(jié)構(gòu)域。每一個結(jié)構(gòu)區(qū)域都有各自不同的作用。①氨基端結(jié)構(gòu)域?qū)TAT雙聚體的相互作用以及多重DNA位點結(jié)合的協(xié)同作用至關(guān)重要；②卷曲-螺旋結(jié)構(gòu)域具有調(diào)節(jié)SH2結(jié)構(gòu)域與受體結(jié)合的功能，通過影響SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)；③DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域是STAT蛋白和DNA結(jié)合的場所，決定了結(jié)合的特異性；④SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)最保守但也最重要，能引導(dǎo)STAT蛋白與酪氨酸磷酸化的受體亞基結(jié)合，促使兩條活化的STAT單體通過酪氨酸磷酸化位點結(jié)合形成二聚體，移至細(xì)胞核并識別、結(jié)合DNA，導(dǎo)致特定靶基因的開啟，此區(qū)域的突變會導(dǎo)致STAT功能的喪失；⑤C末端結(jié)構(gòu)域是酪氨酸磷酸化位點及轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，在各個亞型中存在著較大的差異，與不同類型的細(xì)胞因子激活下游不同亞型的STATs從而激活不同基因有關(guān)[4]。

另外STAT還有2個重要位點，分別是位于羧基端第705位的酪氨酸磷酸化位點(Y705)、727位的絲氨酸磷酸化位點(S727)。Y705磷酸化后，STAT被激活，形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核激活靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄；S727被有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化，激活STAT并使之與Ras途徑相聯(lián)系，調(diào)控STAT與靶基因的結(jié)合。

STAT3存在3種異構(gòu)體：STAT3α、STAT3β和STAT3α。他們的區(qū)別在于C末端結(jié)構(gòu)域剪切方式的不同。STAT3α主要與細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化有關(guān)，STAT3β有很強(qiáng)的顯性轉(zhuǎn)錄抑制作用，對粒細(xì)胞集落刺激因子介導(dǎo)的細(xì)胞分化更為重要，而STAT3γ是粒細(xì)胞分化過程中由STAT3α限制性水解酶產(chǎn)生的，是STAT3在人中性粒細(xì)胞中的主要表達(dá)形式。

1.2正常生物學(xué)過程 STATs由生長因子、細(xì)胞因子等多肽類配體激活。這些配體在增殖、發(fā)育、分化、炎癥和凋亡中起著重要的作用[5]。配體在細(xì)胞表面與相應(yīng)的受體結(jié)合，并吸引JAKs將受體的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活STATs。該類受體的共同特征是具有g(shù)p130亞基，比如IL-6受體家族。STATs上的SH2結(jié)構(gòu)域與受體上被磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合，同時通過生長因子受體的酪氨酸激酶或者通過Src、EGFR、Jak和Abl等具有酪氨酸激酶活性的蛋白磷酸化(活化)。另外，某些STAT蛋白的激活區(qū)是絲氨酸殘基。原本存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的STATs受到刺激活化后，從受體上解離，并借助SH2結(jié)構(gòu)域形成同源或異源二聚體，迅速轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，與在靶基因上啟動子內(nèi)的特殊DNA序列結(jié)合，提高目的基因的轉(zhuǎn)錄效率。通過此過程，STAT3將配體激發(fā)的短暫信號轉(zhuǎn)化為基因表達(dá)的改變，調(diào)控細(xì)胞的多種生理功能。在正常情況下，STATs的激活是迅速而短暫的，但是當(dāng)特定的STAT蛋白持續(xù)表達(dá)，尤其是STAT3和STAT5，會導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生[6]。

2 STAT3與腫瘤形成

2.1STAT3和細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化 持續(xù)活化的STAT3信號通路在腫瘤的發(fā)生中起著重要作用。研究證實，STAT3的持續(xù)活化與腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化有著密切關(guān)系。首先被觀察到的是Src蛋白的致癌性轉(zhuǎn)化與持續(xù)活化的STAT3相關(guān)[7]。選擇性的敲除STAT3基因或者抑制STAT3的功能將會阻斷v-Src在癌癥中的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[8]。其后，類似的相關(guān)性也在v-Ros、v-Fps、Etk/BMX、v-Abl和Lck等磷酸化激酶的致癌性轉(zhuǎn)化中發(fā)現(xiàn)。人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV)-1、EBV以及皰疹病毒等病原體或病毒蛋白也直接或間接的激活了酪氨酸途徑[9]。這表明了STAT3在惡性轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵作用。動物實驗也證實了持續(xù)活化STAT3的致癌潛能[10]。STAT3突變使其基本生理過程失調(diào)，最終引起惡性轉(zhuǎn)化，研究證實STAT3突變是惡性轉(zhuǎn)化的必要條件，持續(xù)活化的STAT3是致癌基因[11]。

2.2STAT3對腫瘤生長的調(diào)節(jié)作用 凋亡是細(xì)胞的程序性死亡，從而保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定并清除遺傳變異的和不穩(wěn)定的細(xì)胞[12]。但在腫瘤中，這個過程被抑制了，使得腫瘤細(xì)胞不斷增加，各種遺傳不穩(wěn)定的細(xì)胞不斷累積。對于多數(shù)人腫瘤，持續(xù)活化的STAT3與維持惡性表型存在關(guān)聯(lián)[13]，并使組織的生長和凋亡失調(diào)。研究表明，STAT3可以上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-xL、Bcl-2、Mcl-1及Survivin、c-IAP2[14]。藥理及遺傳學(xué)上的體內(nèi)外研究同樣證實，STAT3信號通路的破壞可以抑制Bcl-xL、Bcl-2、Mcl-1和Survivin的表達(dá)，激活凋亡基因Bax[15]，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。雖然持續(xù)活化的STAT3介導(dǎo)組織的惡性轉(zhuǎn)化和癌變過程的機(jī)制還未完全清楚，但是已有的證據(jù)充分證實持續(xù)性激活的STAT3蛋白是通過誘導(dǎo)靶基因的持續(xù)表達(dá)，進(jìn)而使靶基因調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡的過程來誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[12-15]。

STAT3通過調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子Cyclin D1/D2、C-myc的表達(dá)可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長周期。研究表明，激活的STAT3能夠促進(jìn)Cyclin D1及C-myc的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)v-Src的惡性轉(zhuǎn)化，下調(diào)p53的表達(dá)[16-17]。

STAT3還可以促進(jìn)VEGF、Akt的表達(dá)。抑制STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，將會阻斷VEGF介導(dǎo)的血管生成，這提示阻斷STAT3的激活對腫瘤治療具有重要的價值，但是STAT3與其他VEGF的調(diào)控因子是否也存在聯(lián)系還未十分明了。文獻(xiàn)報道缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)可被STAT3上調(diào)而促進(jìn)VEGF表達(dá)，引起血管生成[18]。

STAT3還可以抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，有助于免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。抑制造血細(xì)胞中STAT3的活化則可誘導(dǎo)多種抗腫瘤免疫反應(yīng)。

上述證據(jù)顯示，持續(xù)活化的STAT3在人腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的作用。鑒于STAT3在調(diào)控腫瘤生長方面的作用，以STAT3為靶點的抑制小分子藥物將有應(yīng)用潛力。

3 STAT3和腫瘤關(guān)系

STAT3是EGFR、IL-6/JAK、Src等多個致癌性酪氨酸激酶信號通路匯聚的焦點，在多種腫瘤細(xì)胞和組織中都有過度表達(dá)。研究已證實人腫瘤中存在STAT3的持續(xù)活化，包括肝、乳腺、前列腺、肺、胰腺、結(jié)腸、腦、胃和卵巢等腫瘤。頭頸部鱗癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病也都包含了STAT3的持續(xù)激活，持續(xù)活化的STAT3是腫瘤形成和發(fā)展所必需的，具有重要的生物學(xué)意義[20]。

3.1STAT3與肝癌關(guān)系的 STAT3對調(diào)控肝癌細(xì)胞周期、抑制凋亡有重要的作用，是肝癌生長、存活及轉(zhuǎn)移的重要因素，有49.4%的患者肝癌標(biāo)本及肝癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)持續(xù)激活的STAT3[20]。最早探討STAT3與肝癌關(guān)系的研究見于Sánchez等[21]報道。通過化學(xué)方法誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生肝癌，檢測STAT3的活性變化，他們得出結(jié)論：STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化是肝癌生長所必需的，STAT3可成為肝癌治療的潛在的新靶點。其后有研究者篩查了肝癌細(xì)胞系中345種轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)包括STAT3、C-myc、p53、HIF-1 alpha在內(nèi)的多種因子活性異常增高[22]。

大多數(shù)肝癌是由肝炎和肝硬化發(fā)展而來的。炎癥與肝癌具有緊密的相關(guān)性，已知的炎癥遞質(zhì)包括STAT3、NF-kappaB、IL-6等[23]。IL-6在肝臟中有促進(jìn)炎癥反應(yīng)、纖維化及致癌的作用。高水平的IL-6可誘發(fā)肝臟的炎癥發(fā)生、膠原形成、抑制組織金屬蛋白酶抑制劑-1 (TIMP-1)的表達(dá)。肝腫瘤組織中STAT3的過度激活是IL-6/gp130高表達(dá)的結(jié)果，IL-6激活JAK/STAT3信號通路。STAT3的激活直接上調(diào)TGF-β1mRNA的表達(dá)。激活的STAT3通過上調(diào)TGF-β1和下調(diào)致炎因子，抑制抗腫瘤免疫引起癌變。抑制肝癌細(xì)胞中IL-6/STAT3的表達(dá)，并且滅活TGF-β通路可以有效地抑制腫瘤生長。

乙肝病毒(HBV)也是主要的致肝癌病因之一，其在肝癌生成和侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，機(jī)制可能是通過蛋白-蛋白相互作用促進(jìn)Jak1的磷酸化，或者與電位依賴性陰離子通道3(VDAC-3)結(jié)合而改變線粒體膜電位，進(jìn)而持續(xù)激活STAT3。Koeberlein等[24]最近報道，HBV可以促使SOCS3過表達(dá)，引起肝臟炎癥的發(fā)生。STAT-SOCS信號的激活誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒作用及凋亡反應(yīng)，與SOCS3呈負(fù)相關(guān)。在慢性肝炎感染患者的肝臟標(biāo)本中證實了SOCS3的表達(dá)增高，并與肝炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。SOCS3過表達(dá)的患者也有STAT3的激活。實驗表明甲基化沉默SOCS3可通過提高JAK/STAT和FAK信號傳導(dǎo)促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長和遷移，恢復(fù)SOCS-3表達(dá)可抑制STAT3磷酸化和細(xì)胞生長[25]。肝臟中SOCS3的缺失導(dǎo)致STAT3的過度激活，并促進(jìn)肝纖維化。TGF-β1的表達(dá)可以通過SOCS3基因的缺失而增強(qiáng)。STAT3可以通過上調(diào)TGF-β1的表達(dá)而加重肝纖維化。因此說STAT3在肝硬化與肝癌發(fā)生中也起了重要作用。

NF-κB也參與了STAT3的致癌過程。STAT3和NF-κB一旦被激活，就能控制抗凋亡、促增殖及免疫應(yīng)答因子的表達(dá)，他們共同促進(jìn)了肝癌、結(jié)腸癌及胃癌的發(fā)生、發(fā)展。他們的表達(dá)及相互作用對惡性細(xì)胞，尤其是滲入腫瘤的炎癥或免疫細(xì)胞，與其周圍微環(huán)境的交流起了關(guān)鍵作用。腫瘤組織周圍微環(huán)境中的免疫因子表達(dá)NF-κB，引起細(xì)胞因子的應(yīng)答。通常細(xì)胞因子會激活惡性細(xì)胞及免疫細(xì)胞中的STAT3。STAT3在惡性細(xì)胞及惡變前細(xì)胞中產(chǎn)生了嚴(yán)重的致癌作用，但同時在炎癥細(xì)胞中通過它的抗炎作用發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。NF-κB通過各種形式與STAT3發(fā)生交互作用，并依賴于STAT3抑制劑以及參與NF-κB負(fù)調(diào)節(jié)的炎癥因子中的STAT3的表達(dá)。

研究顯示，在多種肝癌細(xì)胞系及肝癌組織中均可檢測到組成性激活的STAT3。抑制STAT3的活性不但可以促進(jìn)凋亡、抑制增殖，還能提高肝癌細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。通過RNA干擾素沉默人肝癌荷瘤裸鼠腫瘤組織中STAT3的表達(dá)成功抑制了肝腫瘤的生長[26]。

可見，STAT3的過度表達(dá)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展存在聯(lián)系，STAT3可能是治療肝癌的有效靶點。

3.2STAT3與其他腫瘤 乳腺癌中STAT3的突變已經(jīng)開始被關(guān)注到了。對乳腺癌細(xì)胞系、腫瘤模型和人腫瘤樣本的研究表明，高度磷酸化的STAT3(pSTAT3)和持續(xù)活化的STAT3廣泛存在。對于STAT3持續(xù)激活的機(jī)制正在研究中，有證據(jù)表明和非受體型酪氨酸激酶Jaks、Src的激活有關(guān)[27-28]。IL-6/gp130/Jak通路以及Src激酶都介導(dǎo)了STAT3的激活，因此抑制任意一條通路都會引起活化的STAT3活性降低。EGFR家族的酪氨酸激酶及配體在乳腺癌中存在過表達(dá)或者過度激活。更多的配體使EGFR通路更加活躍，也導(dǎo)致了新的STAT3激活。不過目前也沒有充分證據(jù)能證實乳腺癌細(xì)胞中持續(xù)激活的STAT3直接與EGFR通路的異?；罨嘘P(guān)。同時，生長因子受體酪氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與眾多癌癥及其進(jìn)展確實相關(guān)，且Src及Jaks對STAT3持續(xù)激活有重要作用。乳腺癌的發(fā)生更可能是EGFR、Src、Jaks及STAT3共同促進(jìn)的結(jié)果。抑制Src和Jak激酶可以阻止STAT3激活并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡。此外，持續(xù)活化的STAT3也可能與轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的抗凋亡作用有關(guān)，直接抑制STAT3或者解聚STAT3雙聚體結(jié)構(gòu)而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡也與Bcl-xL、Bcl-2、Survivin和Mcl-1的下調(diào)有關(guān)[29]。

STAT3的持續(xù)激活促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長和惡性表型，與人胰腺癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、食管癌、結(jié)腸癌、胃癌等也密切相關(guān)。但至今尚未發(fā)現(xiàn)持續(xù)活化的STAT3突變體，所以推測STAT3的持續(xù)活化是由于其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號的增強(qiáng)所引起。有證據(jù)顯示，NSCLC中 STAT3的持續(xù)激活可能是通過IL-6/gp130信號通路誘導(dǎo)產(chǎn)生的[30]。而在胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等腫瘤中STAT3的激活可能是由生長因子受體及非受體型酪氨酸激酶誘導(dǎo)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的激活與VEGF、EGFR家族、Src、Jaks和c-Met/HGFR 通路的過表達(dá)或過度活躍密切聯(lián)系，持續(xù)激活的STAT3促進(jìn)了Mcl-1、Bcl-xL和Survivin的作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[31]。也有研究表明，低氧條件下激活的STAT3可以促進(jìn)VEGF的誘導(dǎo)作用，這與HIF-1α有關(guān),激活STAT3的表達(dá)增加與腫瘤耐藥性存在相關(guān)性[32]。

前列腺癌也與持續(xù)活化的STAT3蛋白相關(guān)。持續(xù)活化的STAT3蛋白已證實存在于前列腺癌組織中。雖然目前其介導(dǎo)前列腺癌發(fā)展的機(jī)制正在研究中，但是已有證據(jù)表明前列腺癌細(xì)胞中持續(xù)活化的STAT3與細(xì)胞因子IL-6、IL-11的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，并由EGFR及Jak家族所介導(dǎo)[33]。

黑色素瘤中STAT3的持續(xù)激活與Src及Jak激酶的激活有關(guān)?；罨腟TAT3可以促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的生長。對患者黑色素瘤組織標(biāo)本的檢測發(fā)現(xiàn)，持續(xù)活化的STAT3與Bcl-xL、Mcl-1等抗凋亡基因共同作用，促使黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展，持續(xù)活化的STAT3通過誘導(dǎo)VEGF、MMP-2生成可以促進(jìn)體內(nèi)血管生成及侵襲和轉(zhuǎn)移[34]。

頭頸部鱗癌存在持續(xù)活化的STAT3。EGFR信號通路的上調(diào)是誘導(dǎo)p-STAT3增多的重要因素，EGFR及Src共同介導(dǎo)了STAT3的持續(xù)活化，最終導(dǎo)致頭頸部鱗癌的發(fā)生[35]。

腦部腫瘤及許多血液腫瘤中亦有持續(xù)活化的STAT3表達(dá)[34]。

4 靶向調(diào)節(jié)STAT3的方法

抑制STAT3信號通路的方法有多種。比如STAT3上游的生長因子受體酪氨酸激酶(RTKs)和非受體酪氨酸激酶(NRTKs)就是阻斷STAT3激活，可以被用于大規(guī)模藥物開發(fā)的理想靶點[1]。多種酪氨酸激酶抑制劑正在開發(fā)中，并且在動物模型中可以有效地作用于各自的靶向基因、抑制STAT3的激活和腫瘤生長。這其中有些靶點目前正在臨床試驗中?？梢赃x擇直接針對STAT3蛋白的方法，也可以選擇模仿生理負(fù)調(diào)節(jié)作用、下調(diào)酪氨酸磷酸化的方法。常用的方法包括：①受體拮抗劑。由于酪氨酸激酶的激活導(dǎo)致了STAT3及其他信號分子的持續(xù)活化，并且介導(dǎo)了腫瘤生長，因此細(xì)胞表面受體是很有前景的、能夠控制細(xì)胞惡性表型的治療靶點。目前被研制的受體拮抗劑包括了生長因子及其受體(比如EGFR家族蛋白)、細(xì)胞因子受體(包括gp130/IL-6受體家族)。②酪氨酸、絲氨酸激酶抑制劑。STAT3是RTKs和NRTKs的下游基因。在包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有酪氨酸激酶(TKs)的變異。通過阻斷RTKs和NRTKs中變異TKs的活性，也可以抑制STAT3的持續(xù)激活。③直接抑制不斷活化的STAT3的激活的STAT蛋白能夠形成其結(jié)合DNA所必需的二聚體。因此，解聚二聚體或者阻止STAT二聚體化是控制STAT3持續(xù)活化的有效方法。④STAT3的生理性負(fù)調(diào)節(jié)。包括細(xì)胞因子信號蛋白抑制劑(SOCS-1和SOCS-3)，Jak結(jié)合蛋白(JAB)以及STAT激活蛋白抑制劑(PIAS)。⑤其他方法。反義寡核苷酸誘導(dǎo)劑(ODN)可能是有效方法。ODN能夠結(jié)合STAT3 mRNA轉(zhuǎn)錄物，阻止蛋白的表達(dá)及功能。

5 STAT3對臨床靶向治療的重要意義

目前有許多的分子靶向治療藥物或處于臨床前研究，或已被用于臨床。在被用于患者治療前，這些靶向因子會通過廣泛的實驗來確認(rèn)其毒性、作用效果及機(jī)制，從而了解其是否對患者有益。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，比如EGFR調(diào)節(jié)因子，可能是被最廣泛認(rèn)可的分子靶向藥物。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)存在于生長因子受體或者包含STAT3在內(nèi)的酪氨酸受體的下游區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測病人腫瘤標(biāo)本STAT3的酪氨酸磷酸化水平，認(rèn)識到TKIs是體現(xiàn)STAT3活性的有效標(biāo)記物，并提供了一種探知療效和酪氨酸激酶活性及下游靶點變化之間關(guān)聯(lián)的方法[36]。一項EGFR TKI的臨床實驗(ZD1839 (Gefitinib，Iressa))表明，TKI對依賴于下游p27、磷酸化酪氨酸STAT3、磷酸化MAPK等信號分子的EGFR具有顯著療效[37]。上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞間的轉(zhuǎn)導(dǎo)是HCC對EGFR抑制劑敏感性的決定因素。這種轉(zhuǎn)導(dǎo)不依賴于EGFR的表達(dá)和下游細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活，只有上皮細(xì)胞系表達(dá)ErbB3[38]。而對于間質(zhì)細(xì)胞，其抵抗EGFR抑制劑的同時，STAT3的激活顯現(xiàn)增多。

6 STAT3是新型抗腫瘤藥物的潛在靶標(biāo)

當(dāng)前，抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，向針對以腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號通路為靶點的特異性分子靶向藥物發(fā)展。不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，對腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，對正常細(xì)胞沒有影響或影響較小。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及許多信號通路，但這些信號通路最終將集中于有限的幾種轉(zhuǎn)錄因子。阻斷一個轉(zhuǎn)錄因子，即可以阻斷調(diào)控該轉(zhuǎn)錄因子上游多種異常的腫瘤信號通路,因此，阻斷轉(zhuǎn)錄因子可能是治療腫瘤的最為有效方法之一?；诤宿D(zhuǎn)錄因子STAT3的異?；罨c多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，STAT3將成為新型抗腫瘤藥物潛在靶標(biāo)，具有廣闊的研究前景。

7 總 結(jié)

上述證據(jù)顯示異常STAT3的活動對多種腫瘤癌變過程都起著關(guān)鍵作用，包括抑制凋亡，改變細(xì)胞周期，介導(dǎo)血管生成和免疫抑制，是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞無限生長和增殖所必需的。一些重要的研究已經(jīng)在人腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)和整體動物模型中證實抑制STAT3的活性具有潛在的抗腫瘤作用。目前的階段是挑選和開發(fā)具有臨床應(yīng)用潛力的安全STAT3抑制劑?；赟TAT3抑制劑的抗腫瘤治療模式將會得到廣泛的應(yīng)用。這樣的治療既可以單獨(dú)應(yīng)用，又可以聯(lián)合其他化療或者分子靶向治療。因為持續(xù)活化的STAT3具有下游區(qū)域促進(jìn)抗凋亡作用的分子生物機(jī)制，STAT3抑制劑也會被運(yùn)用于增加耐藥腫瘤敏感性。

對STAT3的研究在幾年內(nèi)已取得了很大進(jìn)展，毋庸置疑，STAT3是腫瘤治療的一個很有前途的靶點。由于在特定的細(xì)胞類型、不同時間、不同空間和STAT3有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路的復(fù)雜性，以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與，并經(jīng)多步驟形成的復(fù)雜生理過程，目前仍有許多問題有待闡明。今后研究的重點是進(jìn)一步弄清STAT3上游信號通路及其激活的具體細(xì)節(jié)，發(fā)現(xiàn)一些新的STAT3下游靶基因，進(jìn)一步揭示STAT3在致癌中的作用機(jī)制，尋找阻斷STAT3作用靶點治療癌癥的新的分子途徑。在利用STAT3靶點進(jìn)行腫瘤治療方面，如果RNA干擾技術(shù)在穩(wěn)定性、選擇性、轉(zhuǎn)染效率以及靶向性等方面不斷完善，使用STAT3siRNA有望成為治療腫瘤的有效方法。此外可以基于STAT3結(jié)構(gòu)特點設(shè)計出或者基于STAT3信號通路的高通量藥物篩選模型篩選出STAT3小分子特異性抑制劑，以及從當(dāng)前日益受關(guān)注的天然產(chǎn)物中篩選并優(yōu)化出STAT3抑制劑，用于治療高表達(dá)STAT3的腫瘤。將各種方法進(jìn)一步進(jìn)行評價、篩選、綜合，選擇最優(yōu)的阻斷方法；將分子治療與傳統(tǒng)的放療、化療、中藥治療結(jié)合進(jìn)一步研究挑選出高性價比的治療藥物和方法，可能是今后的研究方向之一，這將為人類治療腫瘤揭開新的篇章。

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