白細(xì)胞介素-1與急性腦血管疾病

鄧 婷，唐興江

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

白細(xì)胞介素-1與急性腦血管疾病

鄧 婷，唐興江

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

急性腦血管疾病可以影響人一生的各個(gè)生活階段，并可造成災(zāi)難性的后果。該疾病是目前導(dǎo)致人類(lèi)死亡的3大主要疾病之一，并且存活者中50%～70%遺留有嚴(yán)重后遺癥。本文通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)綜述，為IL-1的產(chǎn)生機(jī)理提供一個(gè)最新的完整描述，本文還討論了針對(duì)最近文獻(xiàn)中IL-1在動(dòng)物模型中的影響，從而探討可能限制急性腦血管病破壞性炎性的潛在方法。

白細(xì)胞介素-1；腦缺血；炎癥；胱天蛋白酶-1

急性腦血管疾病可以影響人從新生兒到老年人的各個(gè)生活階段，并造成災(zāi)難性的后果。它是目前導(dǎo)致人類(lèi)死亡的3大主要疾病之一，并且存活者中50%～70%遺留有嚴(yán)重殘疾，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。急性腦血管疾病是多因素多機(jī)理共同促進(jìn)的一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其中一個(gè)主要加重病情及影響預(yù)后的因素是炎癥，而促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)家族，目前已知在大腦中驅(qū)動(dòng)破壞性炎性過(guò)程。本文的目的是討論最近描述IL-1在急性腦血管病中作用的文獻(xiàn)，并就我們目前對(duì)IL-1的產(chǎn)生機(jī)理的理解提供更新，同時(shí)討論針對(duì)最近文獻(xiàn)中IL-1在動(dòng)物模型中的影響，探討可能限制急性腦血管病破壞性炎性的潛在方法。

1 急性腦血管病

急性腦血管病在臨床上可以表現(xiàn)為許多不同的方式，從早產(chǎn)兒腦室周?chē)鲅?，到中年和老年的蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、缺血性和出血性中風(fēng)、血管性癡呆等。

炎癥反應(yīng)是一個(gè)重要的宿主防御反應(yīng)。在損傷或感染后，在急性腦血管疾病中，主要是中斷血液流向大腦的一個(gè)區(qū)域，這樣的傷害刺激的炎癥可以被認(rèn)為是無(wú)菌的。

急性中風(fēng)患者中治療方式有多種，其中包括溶栓、抗血小板藥物治療、卒中單元、細(xì)胞保護(hù)治療、血管內(nèi)治療、外科手術(shù)治療和康復(fù)治療等。對(duì)于SAH，目前還沒(méi)有解決缺血性損傷發(fā)生再猝發(fā)的治療方法，使用尼莫地平仍然導(dǎo)致多達(dá)1/3的患者發(fā)展成遲發(fā)性腦缺血。對(duì)于腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)，除了解決高血壓等治療方法，近期研究手術(shù)治療也沒(méi)有表現(xiàn)出任何優(yōu)勢(shì)[1]?？梢?jiàn)，急性腦血管病的治療仍然是臨床急需研究的領(lǐng)域。

2 IL-1家族

IL-1是一種高度活性的細(xì)胞因子，分為IL-1α和IL-1β兩種類(lèi)型。在一個(gè)健康的腦中，IL-1是檢測(cè)不到的，但它在受傷后或疾病過(guò)程中表達(dá)。例如，在中風(fēng)(誘導(dǎo)大腦中動(dòng)脈閉塞)的動(dòng)物模型中，在小膠質(zhì)細(xì)胞損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)就有IL-1α和IL-1β的表達(dá)，并在大腦死亡細(xì)胞區(qū)域內(nèi)迅速增加[2]。在此模型中IL-1α和IL-1β似乎主要是由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。但也有證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可表達(dá)IL- 1，在蛛網(wǎng)膜下腔出血的大鼠模型中的相鄰的出血部位區(qū)域也觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-1α。

IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、白介素-1受體(IL-1R)和IL-1Ra等。IL-1α和IL-1β都是有效的興奮劑，刺激各類(lèi)生物學(xué)反應(yīng)；相反，IL-1Ra是IL-1α和IL-1β的天然特異性拮抗子，IL-1Ra可以黏附于IL-1R，使其不轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)[3]。IL-1有2種高親和力的受體，即IL-1RⅠ和IL-1RⅡ。在臨床研究中，增加鞘內(nèi)IL-1β的質(zhì)量分?jǐn)?shù)就加重了損傷，并增加了蛛網(wǎng)膜下腔出血血管痙攣的發(fā)生率，IL-1通過(guò)誘導(dǎo)1型受體IL-1RⅠ的產(chǎn)生，使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元釋放炎癥介質(zhì)IL-6。IL-6的質(zhì)量分?jǐn)?shù)是更容易檢測(cè)的，而且往往是隨著時(shí)間的推移更一致。 IL-6是在腦血管疾病的腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)和腦細(xì)胞外液內(nèi)增加。在中風(fēng)病例，鞘內(nèi)的IL-6水平與病變的大小相關(guān)，而在蛛網(wǎng)膜下腔出血病例，蛛網(wǎng)膜下腔IL-6水平增加證實(shí)與血管痙攣相關(guān)。

2.1 IL-1的產(chǎn)生 IL-1是由稱為病原體相關(guān)的分子模式或損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)表達(dá)的，所謂損傷相關(guān)分子模式是通過(guò)從死亡或受傷的組織/細(xì)胞中釋放分子刺激分子基序表達(dá)的模式。DAMPs是內(nèi)源性分子，細(xì)胞內(nèi)正常保留，不能暴露在免疫監(jiān)視下，在細(xì)胞死亡后釋放。DAMPs均屬于先天免疫系統(tǒng)，被先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上的受體(pattern recognition receptors,PRRs)識(shí)別后(如小膠質(zhì)細(xì)胞)，會(huì)導(dǎo)致信號(hào)級(jí)聯(lián)放大誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[4]。急性腦損傷后驅(qū)動(dòng)IL-1表達(dá)的具體DAMPs是未知的。雖然在其他疾病狀態(tài)發(fā)現(xiàn)了許多潛在的DAMPs，包括高遷移率族蛋白B1、熱休克蛋白、硫酸肝素和許多由死亡的細(xì)胞釋放的其他內(nèi)源性分子。急性期蛋白(如血清淀粉樣蛋白A)也可在腦部受傷后通過(guò)受損的血-腦屏障到大腦后誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-1[5]。Pro-IL-1β是無(wú)效的，需要蛋白水解裂解，以產(chǎn)生成熟、分泌的生物活性分子；Pro-IL-1α具有一定的生物活性。

2.2 IL-1處理和分泌 最常見(jiàn)的切割Pro-IL-1β的蛋白酶是胱天蛋白酶-1(caspase-1)，它也作為無(wú)活性前體，需要二次刺激來(lái)激活。在疾病中驅(qū)動(dòng)IL-1β處理和釋放的二次刺激是一個(gè)另外的DAMP。無(wú)菌炎癥的二次刺激通常被胞質(zhì)內(nèi)的受體(稱為NACHT、LRR和PYD)的結(jié)構(gòu)域(NLRP3)感測(cè)到[6]。NLRP3無(wú)菌活性劑包括(但不限于)三磷酸腺苷(ATP)、鞘氨醇和尿酸單鈉等。有限的證據(jù)支持DAMPs、NLRP3和宿主細(xì)胞信號(hào)如K+外流，溶酶體穩(wěn)定性和組織蛋白酶活性、活性氧的產(chǎn)生和(或)線粒體功能障礙之間的相互作用是很重要的[7]。一旦被激活，NLRP3通過(guò)相關(guān)結(jié)構(gòu)域的相互作用與含有胱天蛋白酶結(jié)構(gòu)域(ASC)的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白的相互作用，導(dǎo)致caspase-1活化和處理Pro-IL-1β。這種處理IL-1β的復(fù)雜多分子被稱為NLRP3炎性體，在大腦炎癥中已經(jīng)被建議使用于阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型[8]。然而，目前還沒(méi)有證據(jù)支持NLRP3在缺血性腦損傷的作用。另一種在大腦中發(fā)現(xiàn)的炎性形成是NLRP1，這是由神經(jīng)元來(lái)表達(dá)的。NLRP1具有“卡”，因此可以與caspase-1直接作用以增強(qiáng)其活性。該NLRP1通過(guò)使用中和抗體的方法，在脊髓損傷和創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型以及血栓栓塞性中風(fēng)的小鼠模型中的研究表明，其炎性在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型和研究中是很重要的[9-10]。

IL-1β由細(xì)胞快速分泌細(xì)胞外環(huán)，在細(xì)胞外通過(guò)信號(hào)來(lái)刺激細(xì)胞對(duì)IL-1RI表達(dá)。目前對(duì)IL-1β分泌的確切機(jī)理知之甚少，IL-1β分泌可能是非常規(guī)分泌的一種或多種常規(guī)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體途徑中的一種。我們回顧最近相關(guān)文獻(xiàn)，IL-1β分泌的機(jī)理可能依賴于炎癥刺激的強(qiáng)度。基于這個(gè)簡(jiǎn)單的理論，歸類(lèi)IL-1β分泌機(jī)理[11]：(1)IL-1β通過(guò)溶酶體或自噬降解途徑可以分泌；(2)囊泡的釋放諸如微泡從質(zhì)膜，或通過(guò)多泡體的胞吐作用釋放的外來(lái)體脫落；(3)末端釋放，即通過(guò)質(zhì)膜毛孔分泌。

與IL-1β相反的是，研究IL-1α處理和分泌的機(jī)理相對(duì)較少。在DAMP刺激中IL-1α的分泌也取決于炎性。Pro-IL-1α是不是胱天蛋白酶-1的一個(gè)基板，和它如何激活調(diào)節(jié)其處理和釋放也不清楚。一個(gè)模式最近被提出，即Pro-IL-1α緊密結(jié)合2型IL-1受體(IL-1RⅡ)的胞內(nèi)形式，當(dāng)炎性體激活，IL-1RⅡ由胱天蛋白酶-1切割使Pro-IL-1α可用于鈣蛋白酶介導(dǎo)的切割。有報(bào)告表示顆粒酶B也可切割Pro-IL-1α，導(dǎo)致其生物活性的增加[12]。相反，IL-1β、Pro-IL-1α可流動(dòng)到表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞核，此機(jī)理可在細(xì)胞死亡時(shí)限制IL-1α釋放。

2.3 IL-1的信號(hào)傳導(dǎo)后果 小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1到細(xì)胞外空間，可以直接作用于神經(jīng)元附近。IL-1β刺激Src蛋白酪氨酸激酶在神經(jīng)元的活化從而導(dǎo)致NR2A和NR2B N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞基的磷酸化。NMDA受體活化后增加了鈣流量和興奮性細(xì)胞的死亡。IL-1β也可以產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用通過(guò)依賴神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和蛋白酶。在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元共培養(yǎng)模型中，當(dāng)敲除胱天蛋白酶-1基因小膠質(zhì)細(xì)胞用來(lái)代替野生型，聚集的淀粉樣蛋白-β(阿爾茨海默病的病理特征)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性被丟失。

有研究表明，除了集中產(chǎn)生的IL-1，中風(fēng)后會(huì)導(dǎo)致腦部發(fā)炎。實(shí)驗(yàn)通過(guò)增加中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和滲透到缺血組織的IL-1β加重神經(jīng)元損傷。此嗜中性粒細(xì)胞相關(guān)的毒性部分依賴于金屬蛋白酶誘導(dǎo)破壞血-腦屏障的基質(zhì)。在培養(yǎng)系統(tǒng)中，血小板源性IL-1α可激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和增加黏附分子的表達(dá)，從而促進(jìn)跨內(nèi)皮細(xì)胞層的中性粒細(xì)胞的再生，再生中性粒細(xì)胞均顯示是有神經(jīng)毒性的。因此，多種機(jī)理和IL-1的作用導(dǎo)致急性腦血管疾病發(fā)生炎癥及相關(guān)的損害。

在急性腦血管疾病中的IL-1相關(guān)的炎癥的另一個(gè)后果是免疫抑制，這增加了對(duì)感染的易感性。這有特別的臨床意義。其中缺血性中風(fēng)和SAH后觀察到感染的頻率是增加的。免疫抑制的這一階段代表抗炎反應(yīng)后最初的損害，并改變淋巴細(xì)胞功能和損耗，降低自然殺傷細(xì)胞的功能，并響應(yīng)Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h2細(xì)胞。一種急性腦損傷后引起的免疫抑制的2個(gè)主要機(jī)理是：(1)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放腎上腺皮質(zhì)醇；(2)兒茶酚胺介導(dǎo)IL-10的釋放，IL-1β和IL-6均為機(jī)理直接誘導(dǎo)劑。有研究通過(guò)誘導(dǎo)其逆轉(zhuǎn)與IL-1受體拮抗劑(IL-1-RA)證實(shí)IL-1在卒中后免疫抑制的核心作用。進(jìn)一步的研究目前正在蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血中進(jìn)行。在ICH，雖然在白血細(xì)胞的減少通常不會(huì)觀察到，有臨床證據(jù)表明，血漿IL-10水平的升高可能有助于免疫抑制和增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3 IL-1與急性腦血管病的治療

各種各樣的針對(duì)IL-1系統(tǒng)的藥理學(xué)干預(yù)在急性腦血管疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难芯恳呀?jīng)表明，限制神經(jīng)元損傷是很重要的。更深入審閱相關(guān)文獻(xiàn)，簡(jiǎn)單地說(shuō)，它們包括的生物制劑有IL-1受體拮抗劑和中和IL-1β抗體，對(duì)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑和caspase-1的小分子抑制劑等。

caspase-1抑制劑在急性腦血管疾病的嚙齒動(dòng)物模型中具有高度保護(hù)作用[13]。直接靶向IL-1β、NLRP1炎性體的組件的抗體也在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭衅鸨Ｗo(hù)作用。多年來(lái)，IL-1受體拮抗劑在腦損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞峁╋@著神經(jīng)保護(hù)性是已經(jīng)知道的。這些研究最近已擴(kuò)大到合并中風(fēng)的動(dòng)物，其中IL-1受體拮抗劑類(lèi)似神經(jīng)保護(hù)作用也有報(bào)道。臨床上，IL-1受體拮抗劑也被施用給缺血性和出血性中風(fēng)的患者，它能有效地減輕炎癥。在SAH患者，IL-1受體拮抗劑已經(jīng)通過(guò)靜脈內(nèi)和皮下途徑給藥。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中已證實(shí)靜脈內(nèi)白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑穿透CSF和實(shí)現(xiàn)了與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。這些數(shù)據(jù)共同表明，IL-1受體拮抗劑可能代表治療急性腦血管疾病的一個(gè)真正的機(jī)會(huì)。

4 展 望

總之，有證據(jù)表明，IL-1的有效靶向是可以治療急性腦血管疾病的。盡管有大量涉及IL-1的調(diào)控有許多未知的DAMPS和信號(hào)通路，其行為完全取決于IL-1RⅠ激活，這是唯一已知的信號(hào)受體。但是從根本上存在著一些問(wèn)題，許多源于我們對(duì)尚未完成的炎性引發(fā)和活化及裝配的理解，并且對(duì)分泌的IL-1的作用機(jī)理和在急性腦損傷中調(diào)節(jié)IL-1的機(jī)理仍然不明。IL-1α和IL-1β的擴(kuò)大梗死或缺血發(fā)展相對(duì)作用也未可知。雖然IL-1受體拮抗劑已被證明是非常有效的，但缺乏足夠臨床療效的支持，隨著基因組學(xué)和蛋白組學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和新技術(shù)的開(kāi)展如基因組掃描、基因表達(dá)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)等，將大大促進(jìn)IL-1在治療急性腦血管疾病中作用的研究。

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唐興江，504240353@qq.com

R743.3

A

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150121.1429.005.html

2014-06-26)