三陰乳腺癌磁共振成像研究

王琪，常曉丹

大連大學附屬中山醫(yī)院放射科，大連116001

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)被定義為雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2，又稱為CerbB-2)均表達缺失的乳腺癌[1]。TNBC約占乳腺癌總數(shù)的10%～17%，好發(fā)于絕經(jīng)前女性，具有惡性程度高，侵襲性強，轉(zhuǎn)移早，易復發(fā)，預后較其他亞型乳腺癌差[2-3]。TNBC的發(fā)生還與種族有關(guān)，非裔美國婦女發(fā)病率較高[4]。盡管TNBC已經(jīng)被廣泛的研究，但是很少有報道TNBC的磁共振成像特征[5]。近年來，國內(nèi)外研究者通過對不同分型乳腺癌患者的影像學表現(xiàn)和臨床病理特征進行對照分析，從而探索三陰性乳腺癌MRI成像的研究和進展[6]。

1 分子、生物和組織病理學特征

乳腺癌是一種異質(zhì)性惡性腫瘤，不同亞型具有不同分子特征、生物學行為和臨床病理特征。TNBC病理學類型主要為非特殊型浸潤性導管癌，化生性癌及髓樣癌。Perou等[7]率先應用cDNA基因微陣列技術(shù)，根據(jù)乳腺癌表達基因差異將乳腺癌分為5個亞型：管腔A型(Luminal A)、管腔B型(Luminal B)、HER-2過表達型、基底細胞樣乳腺癌型( basal-like breast cancer，BLBC)和正常樣乳腺型。

Luminal A型ER或PR呈陽性表達，HER-2呈陽性表達，ki-67陽性表達率＜14%。Luminal B型分為HER-2陽性型和陰性型，陽性型：ER或PR呈陽性表達，HER-2呈高表達；陰性型：ER或PR呈陽性表達，HER-2呈陰性表達，ki-67陽性率≥14%。HER-2過表達型ER或PR呈陰性表達，HER-2呈過表達。ki-67抗原是一種核抗原，在增殖細胞中發(fā)現(xiàn)并反應細胞的增殖情況。王盈盈等[8]研究中表明腫瘤形態(tài)與Ki-67表達呈負相關(guān)，當病灶表現(xiàn)為分葉狀時，ki-67低表達；ki-67表達與預后有密切關(guān)系，超過一半以上的癌細胞有ki-67過表達時，大大增加患者的復發(fā)危險性。

BLBC起源于導管基底層細胞和(或)肌上皮細胞，其基本特征是通常ER、PR及HER-2表達均呈陰性，且常表達正常乳腺組織基底細胞/肌上細胞相關(guān)蛋白[9]，大部分的BLBC是三陰性乳腺癌，但是仍有大約15%～45%的BLBC的ER和PR表達。Nielsen等[10]報道大約85%的三陰性乳腺癌是BLBC。因此可見BLBC與TNBC之間的生物學和臨床特征存在著顯著的重疊。此外，研究表明TNBC與乳腺癌家族史及乳腺癌易感基因-1(BRCA1)突變相關(guān)。TNBC有乳腺癌家族史者比例高于無家族史者。BRCA1相關(guān)性乳腺癌在病理特征上與TNBC之間存在一定的相關(guān)性，約85%的BRCA1相關(guān)性乳腺癌是三陰性乳腺癌，而三陰性乳腺癌中一部分患者有BRCA1基因突變[11]。

2 臨床特征與流行病學

TNBC好發(fā)于年輕患者中，絕經(jīng)前女性，具有惡性程度高，侵襲性強，細胞核分級較高，腫瘤較大，轉(zhuǎn)移早，易復發(fā)，預后較其他亞型乳腺癌差[2-3]。TNBC在乳腺檢查的期間，部分TNBC不易被乳腺X線攝影或者超聲檢查檢出[12]，說明腫瘤生長速度快，腫塊密度近似乳腺正常組織。TNBC易發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率較高，特別是腦和肺，很少轉(zhuǎn)移到骨[13-14]，易在治療后1～3年內(nèi)復發(fā)，5年內(nèi)死亡率達70%。研究者認為，TNBC的腦轉(zhuǎn)移率較高與ER(－)具有一定相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)TNBC中60%～70%為浸潤性導管癌[15]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和增殖活性高，腫瘤直徑約2～5 cm，占60%。

3 磁共振成像

MRI檢查軟組織分辨率高，是目前診斷乳腺癌最準確的影像學檢查方法。隨著MRI高分辨率表面線圈技術(shù)的改進及新的成像技術(shù)發(fā)展[16]：包括動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)、DWI、MR波譜(MR spectroscopy，MRS)，使MRI由單純的形態(tài)學診斷轉(zhuǎn)向形態(tài)與功能并重的方向發(fā)展，在乳腺癌的早期協(xié)助診斷、生物學評價和療效預后評估等方面顯示優(yōu)勢。

3.1 形態(tài)特征

一些研究表明TNBC在乳腺MRI檢查上多表現(xiàn)為：單一病灶，呈腫塊型，形態(tài)不規(guī)則，邊緣光滑，在T2WI上病變中心呈高信號[6，17-19]。TNBC腫瘤瘤徑大小范圍從4 mm至10 cm，平均瘤徑大小為4.1 cm。chen等[20]分析報道，29例TNBC，其中28例(97%)為腫塊型病變，26例腫瘤瘤徑大于1.5 cm。Uematsu等[18]報道，59例TNBC，其中39例(66%)TNBC病灶為單一病灶；對于其他亞型117例僅有54例(46.2%)病灶為單一病灶。因此，TNBC往往顯示腫瘤較大和單一病灶。

TNBC在動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI)分三種強化類型：局灶性、腫塊及非腫塊樣強化。研究表明，TNBC最常見的表現(xiàn)為腫塊樣強化[18，20]。Uematsu等[18]報道，95%的TNBC在MRI成像上呈腫塊型病變，而在非三陰性乳腺癌中僅有66.7%是腫塊型病變。腫塊的邊緣光滑通常用來預測良性病變，但TNBC并非如此。研究表明，56例TNBC中有39%的腫塊邊緣光滑，而在非三陰性乳腺癌中僅有14%的腫塊邊緣光滑。由此推測，腫塊邊緣光滑與TNBC顯著相關(guān)[19，21]。

3.2 信號強度和增強后強化特征

DCE-MRI是目前診斷乳腺疾病最準確的影像技術(shù)，其不僅能顯示病灶外部形態(tài)特征，還可以反映腫瘤的內(nèi)部信號及血流動力學特點[22]。惡性腫瘤常表現(xiàn)為早期明顯強化，延遲期快速流出的特征。TNBC在DCE-MRI上腫瘤周邊多呈環(huán)形強化，中心區(qū)為非強化區(qū)并在T2WI上呈高信號。Uematsu等[18]報道80%的TNBC為環(huán)狀強化，環(huán)狀強化又與邊緣光滑具有相關(guān)性。Teifke等[23]報道認為環(huán)狀強化是較為準確的預測ER狀態(tài)的指標。而非三陰性乳腺癌多表現(xiàn)為不均勻強化[18-19]。胡靜等[6]報道90例乳腺癌，其中TNBC為23例，結(jié)果TNBC與非三陰性乳腺癌相比，TNBC在MRI上表現(xiàn)為邊緣光滑、環(huán)狀強化。TNBC在T2WI腫瘤內(nèi)高信號與腫瘤內(nèi)壞死顯著相關(guān)，由此可見乳腺癌預后不良與腫瘤壞死呈顯著相關(guān)。

3.3 TIC曲線的特征

時間-信號強度曲線(TIC)是注入對比劑后病變信號隨時間變化的特征，反映病灶內(nèi)的血流灌注及癌灶血液的流出情況。Kuhl等[24]將TIC曲線分為三型：Ⅰ型為持續(xù)上升型，在觀察時間內(nèi)信號強度持續(xù)上升；多見于乳腺良性病變，如乳腺纖維瘤； Ⅱ型為上升平臺型，早期快速增強，中晚期信號強度上升或下降在10%范圍內(nèi)；在乳腺良惡性病變中均可見；Ⅲ型為流出型，早期快速明顯強化，達到峰值后信號強度迅速降低，超過峰值強度10%，常提示惡性病變，如乳腺癌。其中，腫瘤環(huán)形強化和Ⅲ型曲線存在相關(guān)性，Ⅲ型曲線對腫塊預測的價值最高[8]。阮超美等[25]提出第四種類型曲線，即平坦型，指出乳腺良性病變可出現(xiàn)第四種曲線類型。TNBC多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線，呈持續(xù)強化。谷爽等[26]等在研究Ⅰ型曲線臨床意義時指出，除了與微血管密度、病變內(nèi)部的組織學相關(guān)外，還可能與MRI參數(shù)測量時所選取ROI的位置、大小等因素相關(guān)。但是近些年許多研究顯示TNBC與非三陰性乳腺癌的TIC曲線類型均為Ⅲ型曲線，呈現(xiàn)快進快出的強化方式[27]。由于TNBC較非三陰性乳腺癌的平均通過時間(MTT)短和流出速度率高，表明TNBC表現(xiàn)為快速明顯強化方式，屬于Ⅲ型曲線類型[28]。

4 DWI-MRI及MRS的應用

4.1 DWI-MRI

DWI是MRI技術(shù)的進一步發(fā)展。DWI檢測到水分子的布朗運動與定量表現(xiàn)擴散系數(shù)(ADC)的參數(shù)，能從分子水平反映病理生理狀態(tài)下各組織成分之間水分交換的功能狀況。臨床應用中，常用ADC來反映擴散情況。乳腺癌其細胞比正常組織細胞增殖旺盛，細胞數(shù)目明顯增多，導致細胞間隙減少，水分子的彌散明顯受限。因此，乳腺癌在DWI上通常出現(xiàn)比乳腺良性病變和正常乳腺組織信號強度要高[29]。

隨著DWI技術(shù)的不斷成熟，人們開始逐步提高TNBC的DWI影像特征的認識，評估腫瘤預后及規(guī)劃治療方案。采用ADC值作為評估腫瘤內(nèi)部信號強度的定量指標。何之彥等[30]在對乳腺小腫塊病灶的研究中證實了惡性病變ADC值較良性病變明顯減低。胡靜等[6]研究發(fā)現(xiàn)TNBC在MRI上表現(xiàn)為更低的ADC值，TNBC組病灶ADC值較非三陰性乳腺癌組病灶偏低。研究表明，腫瘤ADC值越大，組織學分級越低，分化相對較好，DWI信號強度減低，ADC值相應增高。

4.2 MRS

MRS是一種能夠活體定量檢測病變內(nèi)化學物質(zhì)的無創(chuàng)檢查方法，能從分子水平上反映組織的病理生理變化，可以鑒別腫瘤良、惡性，提高MR診斷的特異性，減少良性活檢。近年來在乳腺腫瘤中的應用較廣泛，MRS可以用來評價和早期預測乳腺癌新輔助化療的療效，指導臨床制定有效地化療方案[31]。目前應用于乳腺腫瘤的波譜技術(shù)主要有氫質(zhì)子MRS(1H-MRS)和磷質(zhì)子MRS(31PMRS)兩種類型。使用1H-MRS在惡性乳腺組織體內(nèi)檢測到總膽堿化合物(TcHo)[32-33]。TcHo和乳腺癌的免疫組織化學標志物之間關(guān)系的研究較少，chen等[20]首次對TNBC磁共振波譜成像的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，病灶的膽堿峰范圍0.4～4.7 mmol/kg(平均2.6 mmol/kg)。一些研究表明，TNBC的膽堿峰明顯高于非三陰性乳腺癌，TcHo與TNBC有統(tǒng)計學意義[34]。TcHo代謝與不同分子生物標志物的相關(guān)性可能更復雜，需要進一步研究。

5 篩查高危患者和三陰性乳腺癌的化療管理

5.1 篩查高?；颊?/h3>

在一般人群中檢測原發(fā)腫瘤，MRI并不作為乳腺癌篩查的常規(guī)檢測，而高?；颊撸缛橄侔┘易迨坊蛉橄侔┮赘谢?1(BRCA1)突變，需要MRI成像監(jiān)控和篩查[35]。Lu等[36]報道，乳腺MRI篩查具有較高的靈敏度，能檢測原發(fā)腫瘤部分隱匿性乳腺癌(OBC)，研究發(fā)現(xiàn)OBC的分子亞型沒有在文獻中得到很好的討論，評估MRI表現(xiàn)和OBC分子亞型之間在臨床上的相關(guān)性是必要的。

5.2 TNBC的化療管理

TNBC患者由于ER及HER-2受體均是陰性，因此無法從激素受體的內(nèi)分泌治療和HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗治療中獲益，目前主要集中在新輔助化療和靶向治療的研究，化療是惟一系統(tǒng)性全身治療的手段。TNBC對新輔助化療敏感性高，與非三陰性乳腺癌相比，更易獲得病理完全緩解。

綜上所述，TNBC是一種少見的乳腺癌亞型，具有特殊的生物學和臨床病理學特征。由于侵襲性強，缺乏有效的靶向治療和內(nèi)分泌治療，預后差，病理類型以非特殊型浸潤性乳腺癌為主，是一種高危乳腺癌。TNBC在MRI上表現(xiàn)為單一病灶，呈腫塊型，形態(tài)不規(guī)則，邊緣光滑，在T2WI上病變中心呈高信號，TIC曲線為Ⅲ型(流出型)，ADC值較低及MRS上膽堿峰高。MRI檢查作為一種能夠篩查、早期提示及無創(chuàng)的檢查方法，可以幫助早期診斷TNBC，早期選擇合適的治療方法及評估患者預后，進而降低TNBC的死亡率。

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