多模態(tài)功能MRI對(duì)糖尿病腦病的研究

基金項(xiàng)目：

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81371526)

作者單位：

1. 遵義醫(yī)學(xué)院，遵義 563003

2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，大連 116001

通訊作者：

伍建林，E-mail：cjr.wujianlin@ vip.163.com

收稿日期：2014-09-01

接受日期：2014-11-10

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.01.012

張倩, 伍建林. 多模態(tài)功能MRI對(duì)糖尿病腦病的研究. 磁共振成像, 2015, 6(1): 58-61.

[摘要] 糖尿病是伴隨多系統(tǒng)并發(fā)癥的綜合性代謝疾病，其所引起的認(rèn)知障礙和大腦的神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)改變已成為研究熱點(diǎn)。功能MRI (fMRI)可提供大腦解剖結(jié)構(gòu)、功能、代謝等多方面的信息，近年來(lái)，隨著人們對(duì)糖尿病腦病關(guān)注度的不斷增加和認(rèn)識(shí)的不斷加深，fMRI開(kāi)始并越來(lái)越多地被應(yīng)用于該疾病的研究。作者就多模態(tài)fMRI對(duì)糖尿病腦病的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

The research progress of multimodality functional MRI in type 2 diabetic encephalopathy

ZHANG Qian 1, 2, WU Jian-lin 2*

1Zunyi Medical College, Zunyi 563003, China

2Department of Radiology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, China

*Correspondence to: Wu JL, E-mail: cjr.wujianlin@vip.163.com

Received 1 Sep 2014, Accepted 10 Nov 2014

Abstract Diabetes mellitus is a kind of systematic metabolic disease, which is usually accompanied with multi-system complications. And the cognitive dysfunction, cerebral neurophysiological and structural changes of diabetes have become the focus of current clinical researches. The fMRI is noninvasive and can provide information on the anatomical, functional and metabolic aspects of the brain. fMRI has been used as diagnostic tools for many brain diseases, including diabetic encephalopathy. This review focuses on the current situation and progress of multimodality functional magnetic resonance imaging in diabetic encephalopathy.

Key words Diabetes mellitus; Cognitive disorders; Magnetic resonance imaging

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是臨床上很常見(jiàn)的以血糖升高為特征的慢性全身代謝紊亂綜合癥。隨著疾病進(jìn)展，全身多系統(tǒng)先后受累并表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是DM患者最易受累部位之一。我國(guó)DM患者中95%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM) [1]。且發(fā)病率逐年上升，已高達(dá)9.7% [2]，超世界平均水平的6.4% [3]。當(dāng)DM累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，其損害主要體現(xiàn)在腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙等方面，與腦萎縮亦有相關(guān)性，并可增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn) [4]。

糖尿病腦損害包括兩方面，即糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)和血管性認(rèn)知障礙。在DE未出現(xiàn)大體形態(tài)學(xué)改變前，常規(guī)MRI檢查的診斷與評(píng)估價(jià)值有限，而功能MRI (fMRI)新技術(shù)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和定量評(píng)價(jià)DE患者腦微結(jié)構(gòu)及功能性改變具有重要作用。包括擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)、MR波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、血氧水平依賴成像(blood oxygenationlevel dependant，BOLD)和靜息態(tài)腦功能成像(resting-state fMRI，rfMRI)等。研究表明 [5]，DE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)改變與其神經(jīng)功能障礙之間存在明顯相關(guān)性。筆者將對(duì)fMRI技術(shù)在DE診斷中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展綜述如下。

1　DE概述與病理生理機(jī)制

DE于1965年由Reske-Nielsen等 [6]提出，認(rèn)為其病理改變以阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)為主，可概括為糖尿病引起的認(rèn)知障礙和大腦的神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)改變，臨床上通常以糖尿病視網(wǎng)膜病變作為DE的標(biāo)志 [7]。在DE腦組織中可能會(huì)出現(xiàn)β淀粉樣蛋白(Aβ) [8]過(guò)度表達(dá)和神經(jīng)元纖維纏繞以及軸突和樹(shù)突病變和微管相關(guān)tau蛋白 [9]的過(guò)度表達(dá)等；還包括邊緣系統(tǒng)等認(rèn)知相關(guān)區(qū)域神經(jīng)元受累，造成神經(jīng)細(xì)胞缺失和功能出現(xiàn)異常，可能與體內(nèi)同型半胱氨酸(Hcy) [10]等多種生物活性物質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。

在我國(guó)常見(jiàn)的T2DM中，約60%～70%伴發(fā)輕、中度認(rèn)知功能障礙，尤以獲得性認(rèn)知功能障礙和行為缺陷為特征 [11]。并發(fā)現(xiàn)T2DM是輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤與AD關(guān)系密切 [12]。T2DM認(rèn)知障礙主要由DE腦改變引起，后者通常繼發(fā)于血管病變及代謝紊亂導(dǎo)致的神經(jīng)變性改變；軸突病變可能為DE與AD之間病理機(jī)制的橋梁 [13]。Haque 等 [14]認(rèn)為T2DM患者較高發(fā)生AD的機(jī)制，可能是海馬胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路磷脂酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB)途徑受損導(dǎo)致體內(nèi)胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)水平長(zhǎng)期持續(xù)低下所致。王憲玲等 [15]發(fā)現(xiàn)，T2DM模型小鼠在發(fā)病6周即出現(xiàn)MCI，12周認(rèn)知功能障礙明顯進(jìn)展；電鏡證實(shí)早期即出現(xiàn)海馬和顳葉神經(jīng)元凋亡征象，如神經(jīng)元固縮、深染、核膜凹陷、核內(nèi)染色質(zhì)溶解、核糖體解聚、線粒體退變等。

2　多模態(tài)fMRI新技術(shù)對(duì)DE診斷研究

2.1 DTI

DTI在觀察糖尿病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，常用測(cè)量參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)。研究表明 [16]，T2DM可導(dǎo)致腦白質(zhì)信號(hào)異常，進(jìn)一步出現(xiàn)“失連接綜合征”，即皮層和皮層下信號(hào)傳遞或某些神經(jīng)遞質(zhì)傳遞通路產(chǎn)生異常，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。DTI在很早期即發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常，并有助于評(píng)價(jià)包括脫髓鞘、軸突損傷或溶解、水腫等微結(jié)構(gòu)病理改變 [17]，常發(fā)生在額葉和顳葉白質(zhì)，尤其是顳葉深部白質(zhì)為著 [18]。Reijmer等 [19]研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者雙側(cè)大腦半球所有纖維束MD值均較對(duì)照組顯著增加，反映其腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常。

海馬突觸可塑性變化與DM認(rèn)知功能障礙有關(guān) [20]，后扣帶是海馬重要傳出纖維，并投射至后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)；額葉白質(zhì)及前扣帶回也與認(rèn)知功能有密切聯(lián)系，上述白質(zhì)參與構(gòu)成認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)。Preti等 [21]研究表明，DM患者PCC、胼胝體壓部及膝部ADC值升高、FA值降低要早于額葉白質(zhì)和前扣帶回；通常腦白質(zhì)退變的順序自后部蔓延至前部，與正常白質(zhì)髓鞘化順序相反。由此推測(cè)，后部白質(zhì)損傷發(fā)生于T2DM早期，前部白質(zhì)損傷發(fā)生于T2DM晚期。另有研究顯示，T2DM患者的前額葉和顳葉皮層白質(zhì)FA值下降較為明顯 [22]。此外，DTI還有助于觀察疾病治療后效果和預(yù)后改變。2.2 SWI

SWI是活體顯示組織間磁敏感性差異的高敏感性新技術(shù)。腦內(nèi)鐵具有高順磁性，DE發(fā)病機(jī)理中可能與鐵代謝紊亂或異常沉積有關(guān)，神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)過(guò)量鐵沉積可激發(fā)、促進(jìn)自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高，引起脂質(zhì)、核酸及蛋白質(zhì)氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性、凋亡或壞死。SWI不僅可以敏感顯示腦鐵沉積的部位與程度，還可進(jìn)行定量分析 [23]。但有關(guān)SWI應(yīng)用于糖尿病腦損傷研究的報(bào)道較少。國(guó)外Ronald等 [24]研究證實(shí)DM兔腦模型中海馬、海馬旁回、紋狀體和丘腦等低信號(hào)斑，經(jīng)免疫組化檢測(cè)為Aβ斑塊，并證實(shí)其中富含鐵離子。另有國(guó)內(nèi)學(xué)者建立T2DM家兔模型并行SWI檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在額葉、海馬及PCC相位值減低，并隨著病程增加，其相位值減低越來(lái)越明顯，其原因亦可能與T2DM引起腦組織Aβ斑塊形成及鐵沉積有關(guān) [25]。胡笑含等 [26]對(duì)糖尿病MCI組鐵質(zhì)沉積面積與正常組對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)兩組間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明DM早期認(rèn)知障礙的發(fā)生與鐵質(zhì)沉積具有相關(guān)性，鐵質(zhì)沉積有望成為評(píng)估DM認(rèn)知功能的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 MRS

MRS是目前惟一活體狀態(tài)下對(duì)組織代謝物濃度進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察和定量分析的無(wú)創(chuàng)性檢查方法。研究表明，T2DM患者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生異常之前，海馬及前額葉皮質(zhì)等特定部位即可檢出代謝物異常，如mI/Cr、Glx/( Cho + Cr )升高、NAA/Cr降低 [27-30]，提示神經(jīng)元缺失和功能障礙。

海馬是近記憶回路重要結(jié)構(gòu)，與認(rèn)知功能密切相關(guān)，其局部區(qū)域神經(jīng)損傷、細(xì)胞膜崩解可導(dǎo)致1H-MRS上異常改變。Duarte等 [29]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)大鼠DM模型成功后4周即在海馬區(qū)出現(xiàn)NAA、mI含量顯著升高。而周紅等 [27]研究亦發(fā)現(xiàn)T2DM患者雙側(cè)海馬NAA/Cr比值降低，mI/Cr增高，且以左側(cè)海馬體積縮小為著。針對(duì)DE患者研究也表明，海馬區(qū)NAA下降、Cho升高伴有海馬體積萎縮，且NAA/Cr比值、海馬體積與MoCA呈正相關(guān)，Cho/Cr與MoCA呈負(fù)相關(guān) [28]，其機(jī)制可能與海馬神經(jīng)元缺失及老年斑形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)。因此，海馬區(qū)mI含量升高可一定程度反映DM患者發(fā)生腦代謝及功能性異常。此外，Tong 等 [30]還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者額葉白質(zhì)NAA/Cho亦較健康對(duì)照組明顯下降，表明額葉也存在與海馬相似的能量代謝異常。

2.4 rfMRI

rfMRI是目前反映人腦靜息狀態(tài)下發(fā)生神經(jīng)元活動(dòng)的理想檢查方法，包括局域一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low frequency fluctutation，ALFF)等。Musen等 [31]針對(duì)T2DM患者研究，以PCC為種子點(diǎn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)與雙側(cè)顳中回、右側(cè)額下回、左側(cè)額中回和左側(cè)丘腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間功能連接減低，胰島素敏感性與右側(cè)額下回、楔前葉的功能連接呈負(fù)相關(guān)，提示在認(rèn)知損傷前已出現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接減低。Zhou 等 [32]也發(fā)現(xiàn)，T2DM患者海馬與雙側(cè)廣泛的腦區(qū)功能連接下降，并與其認(rèn)知功能下降相關(guān)。近期Cui 等 [33]研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者枕葉和中央后回ALFF和ReHo值顯著減少，其認(rèn)知功能障礙與楔葉和枕葉舌回活動(dòng)減少呈正相關(guān)。但國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者較正常對(duì)照者ReHo減低腦區(qū)主要位于右側(cè)丘腦、海馬、嗅皮質(zhì)及左側(cè)殼核，ALFF減低腦區(qū)主要位于左側(cè)額中回及右側(cè)緣上回、枕中回；而雙側(cè)海馬之間功能連接減低，雙側(cè)PCC功能連接無(wú)顯著改變 [34]。以上系列研究均表明，T2DM患者的確存在著腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常改變及局部腦區(qū)神經(jīng)功能協(xié)同性受損，這對(duì)于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和理解T2DM患者腦損傷及其功能改變的神經(jīng)機(jī)制具有重要的科學(xué)價(jià)值。

3　其他fMRI技術(shù)與應(yīng)用研究

其他fMRI技術(shù)包括MR灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、MR磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging，MTI)等亦在DE臨床應(yīng)用中發(fā)揮一定的作用。PWI是評(píng)估腦組織血流動(dòng)力學(xué)變化的理想方法，通過(guò)灌注參數(shù)(CBV、CBF、MTT及TTP)可快速、無(wú)創(chuàng)、宏觀地反映腦血流狀態(tài)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，PWI較MRA更早反映顱內(nèi)血管改變；T2DM合并腦血管狹窄者較正常對(duì)照組的rCBF及rCBV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而rMTT及rTTP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [35]。MTI是對(duì)大分子結(jié)構(gòu)微觀神經(jīng)病理變化敏感性較高技術(shù)，目前見(jiàn)于多發(fā)性硬化、AD等疾病診斷研究 [36]，針對(duì)T2DM患者的研究罕有報(bào)道。

綜上所述，國(guó)內(nèi)外許多fMRI研究均證實(shí)了DE患者臨床上的異常表現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)較廣泛存在的微結(jié)構(gòu)及功能性改變有關(guān)，多模態(tài)的fMRI技術(shù)從不同角度反映DE的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的微觀變化、腦組織微循環(huán)及功能與代謝情況；這些先進(jìn)技術(shù)的有機(jī)聯(lián)合應(yīng)用，在探討DE的病理生理機(jī)制和臨床預(yù)警等方面可提供豐富有價(jià)值的信息，有望成為DE早期診斷和預(yù)防的理想方法。