黏著斑的結(jié)構(gòu)、功能及在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用

張冠華 智發(fā)朝

惡性腫瘤目前仍是人類致死的首位原因。隨著研究的不斷深入，惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展步驟，腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵因素正在逐漸被認(rèn)識。黏著斑（focal adhesions,FAs）是一種復(fù)雜的質(zhì)膜相關(guān)大分子集合，其將肌動蛋白細(xì)胞骨架和整聯(lián)蛋白連接并與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）建立關(guān)系。FAs在細(xì)胞成熟過程中通過黏附作用及改變分子組合來產(chǎn)生牽引并轉(zhuǎn)換信號驅(qū)動細(xì)胞遷移，上述過程任一環(huán)節(jié)的缺失或改變將使細(xì)胞黏附能力下降，而黏附能力下降被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一。因此研究黏著斑的構(gòu)成及其支配黏附信號傳導(dǎo)的基本機(jī)制，對了解黏著斑在細(xì)胞轉(zhuǎn)移及腫瘤進(jìn)展中所扮演的角色至關(guān)重要。

一、黏著斑的結(jié)構(gòu)及種類

1.黏著斑的結(jié)構(gòu)

黏著斑由Abercrombie在纖維母細(xì)胞運(yùn)動的研究中通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)[1]，在細(xì)胞培養(yǎng)中它與細(xì)胞基底層緊密連接，是細(xì)胞質(zhì)膜的電子致密區(qū)域。這種緊密連接的物理作用使得細(xì)胞可以和外環(huán)境進(jìn)行聯(lián)系，引起細(xì)胞黏附、遷移、擴(kuò)散、分化及凋亡。

黏著斑在整聯(lián)蛋白異二聚體的跨膜中心周圍形成，與細(xì)胞外基質(zhì)連接，構(gòu)成細(xì)胞中側(cè)肌動蛋白細(xì)胞骨架的錨定區(qū)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外各種信號通路。在電鏡下觀察黏著斑不同于縫隙連接、緊密連接、細(xì)胞橋粒等有明顯的結(jié)構(gòu)。Kanchanawong P等[2]利用干涉測量光激活定位顯微技術(shù)（interferometric photoactivated localization microscopy,iPALM）的方法在納米尺度上觀測了黏著斑蛋白的顯微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)整聯(lián)蛋白和肌動蛋白被一個40 nm長、由部分重疊的蛋白特異性層組成的核（整聯(lián)蛋白信號傳遞層、力轉(zhuǎn)導(dǎo)層、肌動蛋白控制層等）分開，同時由踝蛋白連接。這些分層的形成可能受到蛋白與蛋白之間相互作用的空間約束，一旦形成這些空間結(jié)構(gòu)就會影響?zhàn)ぶ叩膭恿δ堋?/p>

2.黏著斑的分子種類

從1971年發(fā)現(xiàn)黏著斑到現(xiàn)在，黏著斑分子的組成名單在不斷增長，對其的研究也更加的深入。目前，把這些黏著斑分子按照它們的位置（細(xì)胞外基質(zhì)、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)及細(xì)胞質(zhì)）可分為三種[3]；也可以按照其影響細(xì)胞遷移及侵襲具有重要作用的黏著斑蛋白作用機(jī)制進(jìn)行分類[4]。下面將簡要介紹幾個重要黏著斑相關(guān)蛋白。

（1）整聯(lián)蛋白：整聯(lián)蛋白（或稱整合素）（integrin）是異二聚體跨膜受體，有α和β兩個亞單位組成，其主要作為外基質(zhì)蛋白黏附分子存在。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)整聯(lián)蛋白家族包含24種αβ異質(zhì)二聚體復(fù)合物，不同亞單位的組合決定了結(jié)合區(qū)和對特定基質(zhì)蛋白受體親和力的影響[5]。整聯(lián)蛋白不僅連接了細(xì)胞骨架和細(xì)胞外微環(huán)境，并且調(diào)控細(xì)胞的關(guān)鍵功能，例如通過激活特定信號進(jìn)行細(xì)胞的遷移及生存[6]。

（2）黏著斑激酶：黏著斑激酶 （focal adhesion kinase,FAK）作為多種信號通路的樞紐是一種非受體蛋白酪氨酸激酶[7]。它由三個功能結(jié)構(gòu)域組成，即氨基端（N）、羧基端（C）和激酶結(jié)構(gòu)域。黏著斑激酶可與整聯(lián)蛋白β亞單位、細(xì)胞骨架蛋白及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相結(jié)合或與新生的黏著復(fù)合物及已形成的黏著斑結(jié)合，來激活細(xì)胞內(nèi)MAPK、PI3K、JNK等信號通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)[8]，從而影響細(xì)胞的黏附、生長及遷移。

（3）樁蛋白：樁蛋白（paxillin）是在Rous氏肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的雞胚纖維母細(xì)胞（RSV-CEFs）過程中被發(fā)現(xiàn)的[9]。樁蛋白主要定位于黏著斑，包含LIM結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域和SH2結(jié)構(gòu)域。踝蛋白（talin）、神經(jīng)生長因子受體TrkA、絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶激酶、酪氨酸蛋白激酶等許多分子可與樁蛋白結(jié)合，參與黏著斑的組裝[10]，或形成復(fù)合物介導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)控細(xì)胞的黏附和遷移[11]。

（4）紐蛋白：紐蛋白（vinculin）是細(xì)胞微絲骨架結(jié)合蛋白，它由8個α螺旋束組成，這8個α螺旋束構(gòu)成5個結(jié)構(gòu)域。紐蛋白通過自身結(jié)構(gòu)域與其它黏著斑蛋白，如踝蛋白、樁蛋白等相互作用參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)黏著斑及細(xì)胞骨架動力學(xué)[12]。Saunders等[13]在研究中指出，紐蛋白可通過介導(dǎo)黏著斑的形成與解聚以及微絲與細(xì)胞膜的連接與解聚來促使細(xì)胞運(yùn)動，也可通過穩(wěn)定黏著斑而抑制細(xì)胞運(yùn)動。在細(xì)胞黏附過程中，整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)接觸時產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)拉力，促使活化紐蛋白向黏著斑處聚集，這提示紐蛋白在力傳導(dǎo)的細(xì)胞黏附過程中扮演重要角色[14]。

二、黏著斑與機(jī)械力傳導(dǎo)

1.黏著斑與機(jī)械信號轉(zhuǎn)化

黏著斑及黏著復(fù)合物（focal complexes）通過跨膜受體整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境相連，外環(huán)境中的機(jī)械信號感受到這些位點(diǎn)，通過相關(guān)信號通路轉(zhuǎn)化成生化信息[15]。肌動球蛋白衍生收縮力可產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)牽引力，通過整聯(lián)蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外基質(zhì)[16]。黏著斑是由胞外到胞內(nèi)或由胞內(nèi)到胞外的力傳導(dǎo)的重要位點(diǎn)。細(xì)胞牽引力可拉伸纖連蛋白（fibronectin）暴露原纖維生成所需位點(diǎn)[17]；也可以顯露踝蛋白區(qū)域，使紐蛋白聚集來穩(wěn)固整聯(lián)蛋白和肌動蛋白細(xì)胞骨架的連接[18]。紐蛋白可以作為黏著斑的受力分子，決定黏著斑的組裝和解離[14]。這些研究都表明了黏著斑的力傳導(dǎo)機(jī)制，通過揭露下游信號通路靶分子的重要位點(diǎn)，將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為生化信息?，F(xiàn)在看黏著斑可以產(chǎn)生力傳導(dǎo)，來調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、鋪展及遷移。但從長期看來，它同樣可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，細(xì)胞分化及癌癥等疾病進(jìn)展。

2.細(xì)胞內(nèi)外機(jī)械信號力傳導(dǎo)

細(xì)胞外的機(jī)械信號如基底剛度，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和切應(yīng)力等控制著細(xì)胞過程[19-22]。這些外部力量可以通過黏著斑結(jié)構(gòu)或整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白之間的黏結(jié)力來傳遞。例如機(jī)械力可引起整聯(lián)蛋白αvβ3胞外域變構(gòu)效應(yīng)改變，增加整聯(lián)蛋白αvβ3和纖連蛋白的黏結(jié)強(qiáng)度。隨后，更多的信號蛋白如Src和FAK被聚集，通過RhoA GTPases調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架活性[23]。這些信號傳遞分子參與增殖、存活等細(xì)胞重要進(jìn)程，在腫瘤細(xì)胞中一些分子信號傳遞機(jī)制會被解除控制發(fā)生改變[24]。因此，細(xì)胞外的機(jī)械信號可通過黏著斑感應(yīng)來控制腫瘤進(jìn)展等細(xì)胞內(nèi)生物進(jìn)程。

細(xì)胞內(nèi)的機(jī)械信號也可以通過黏著斑傳遞至細(xì)胞外微環(huán)境中[25]。肌動蛋白細(xì)胞骨架通過黏著斑與整聯(lián)蛋白相連接。當(dāng)肌動蛋白纖維一端與整聯(lián)蛋白連接時，另一端向細(xì)胞內(nèi)逆行流動產(chǎn)生張力。這種細(xì)胞內(nèi)肌動球蛋白衍生張力可通過黏著斑影響細(xì)胞外基質(zhì)組合[26]。因此黏著斑可以感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)機(jī)械信號來控制細(xì)胞外環(huán)境。這種由胞內(nèi)到胞外，由胞外到胞內(nèi)的雙向力傳導(dǎo)可通過整聯(lián)蛋白傳導(dǎo)來控制細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外基質(zhì)信號傳遞。

三、黏著斑與腫瘤進(jìn)展過程的細(xì)胞遷移

1.黏著斑調(diào)控機(jī)械微環(huán)境

如同前面所述，細(xì)胞不斷通過黏著斑從細(xì)胞外環(huán)境接收機(jī)械信號；通過整聯(lián)蛋白相關(guān)信號通路細(xì)胞對這些信號進(jìn)行應(yīng)答來維持細(xì)胞形態(tài)、遷移和生存功能。因此，當(dāng)細(xì)胞外微環(huán)境的改變而缺乏張力調(diào)節(jié)時，可致癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[27-28]。

在細(xì)胞外微環(huán)境中，膠原蛋白是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。在癌癥發(fā)展過程中，金屬蛋白酶 （matrix metalloproteinase,MMP）使膠原蛋白周轉(zhuǎn)增強(qiáng)[29]。MMP可將纖維膠原蛋白分解成片段，在細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生缺口使腫瘤細(xì)胞移動導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。在許多類型的腫瘤細(xì)胞中黏著斑可發(fā)生基質(zhì)降解，這些位點(diǎn)的MT1-MMP靶點(diǎn)是由FAK-p130Cas復(fù)合物調(diào)節(jié)的[30]。腫瘤進(jìn)展中膠原蛋白的表達(dá)與沉積增強(qiáng)，膠原蛋白交聯(lián)可引起組織纖維化，這導(dǎo)致腫瘤組織通常比正常組織更堅硬。Levental等[31]提出，賴氨酰氧化酶誘導(dǎo)的膠原蛋白交聯(lián)可使基質(zhì)更堅硬，并通過整聯(lián)蛋白信號通路引起乳腺腫瘤的發(fā)生。在堅硬的基質(zhì)中，整聯(lián)蛋白信號傳遞的增強(qiáng)促進(jìn)了細(xì)胞侵襲和乳腺惡性腫瘤生成。僅僅堅硬的細(xì)胞外基質(zhì)并不足以引起乳腺組織改變，還需要致癌信號的傳遞，例如ErbB2[32]。這些都表明堅硬的機(jī)械微環(huán)境可以通過黏著斑中整聯(lián)蛋白依賴的機(jī)械力傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2.腫瘤再生細(xì)胞與機(jī)械微環(huán)境

腫瘤細(xì)胞中只有一小部分是腫瘤干細(xì)胞，將這部分植入動物宿主體內(nèi)即可形成腫塊。腫瘤干細(xì)胞可自我更新，分化成非干細(xì)胞，因此腫瘤是由不同時期分化的異質(zhì)腫瘤細(xì)胞組成的。Liu等[33]在最近的研究中表示，腫瘤再生細(xì)胞（Tumourrepopulating cells,TRCs）可以在柔軟的機(jī)械微環(huán)境中被篩選出來。TRCs在三維凝膠中比在涂有纖維蛋白近似硬度的二維凝膠中會更有效篩選，而黏著斑也可能在腫瘤再生細(xì)胞篩選過程中起機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。但在堅硬的微環(huán)境中，TRCs仍保持它們的柔軟性，以便更有效的滲入不同的組織。腫瘤細(xì)胞經(jīng)過內(nèi)滲和外滲后，這一小部分TRCs可以最終存活下來并在其它組織中形成腫瘤細(xì)胞，這就導(dǎo)致了腫瘤的轉(zhuǎn)移[34]。TRCs在柔軟微環(huán)境中的增殖與之前報道堅硬基質(zhì)可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展相矛盾[31]，這說明機(jī)械微環(huán)境中癌癥發(fā)展有著復(fù)雜機(jī)制。

3.偽足小體和腫瘤轉(zhuǎn)移

細(xì)胞的遷移的過程很復(fù)雜，包括片狀偽足的伸出、黏著斑的形成及穩(wěn)定、細(xì)胞尾部黏著斑的解離以及細(xì)胞骨架的重新排列[35]。細(xì)胞遷移過程中細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間的接觸是呈動態(tài)變化的，有新的黏附形成也有黏附的解離，即黏著斑處于組裝-解聚-再組裝的周轉(zhuǎn)狀態(tài)。黏著斑解聚后得到的分解產(chǎn)物可被重復(fù)利用，招募到新形成的黏著斑處。細(xì)胞尾部的黏著斑發(fā)生解聚后，細(xì)胞的尾部才能與基質(zhì)分離。

偽足小體（podosomes）和侵襲性偽足（invadopodia）常出現(xiàn)在侵襲性腫瘤細(xì)胞中，它們是動態(tài)的細(xì)胞基質(zhì)接觸結(jié)構(gòu)。偽足小體和侵襲性偽足與黏著斑共用許多分子，但它們更加有動態(tài)性，且含有整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白如樁蛋白和踝蛋白環(huán)繞肌動蛋白核心組成的特殊結(jié)構(gòu)[36]。偽足小體同黏著斑一樣是力感受器。肌球蛋白依賴性內(nèi)源力可以通過偽足小體傳遞到胞外微環(huán)境中，在底物上產(chǎn)生強(qiáng)大的牽引力。反過來，微環(huán)境中的機(jī)械信號通過偽足小體傳遞給細(xì)胞內(nèi)。侵襲性偽足存在于基質(zhì)降解中，比黏著斑更活躍，可致癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移[37]。

四、小結(jié)

多蛋白多功能的黏著斑是由許多不同的信號分子組成的，它在雙向機(jī)械力傳導(dǎo)中有重要功能。黏著斑有利于細(xì)胞與外基質(zhì)的連接，方便外基質(zhì)與肌動蛋白細(xì)胞骨架直接相連，在雙向機(jī)械力傳導(dǎo)中有重要作用，在結(jié)構(gòu)上、功能上控制了細(xì)胞的形態(tài)及細(xì)胞的遷移能力。許多黏著斑蛋白被認(rèn)為可當(dāng)做機(jī)械傳遞子，例如，整聯(lián)蛋白，踝蛋白，紐蛋白及樁蛋白。

如今腫瘤轉(zhuǎn)移及腫瘤治療抵抗是腫瘤研究中亟待解決的問題。腫瘤治療過程中出現(xiàn)的細(xì)胞黏附介導(dǎo)的放療抵抗（cell adhesion-mediated radioresistance,CAMRR）和黏附介導(dǎo)的藥物抵抗（cell adhesion-mediated drug resistance,CAMDR）的分子機(jī)制研究有一定的進(jìn)展。多項研究已表明在放射治療獲得性抵抗表型中，整聯(lián)蛋白作為細(xì)胞受體對細(xì)胞與外基質(zhì)環(huán)境的相互聯(lián)系十分重要[38-40]。

縱觀前景，對惡性腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)硬度的影響、機(jī)械力傳導(dǎo)、黏著斑在細(xì)胞遷移中發(fā)揮的關(guān)鍵作用的分子機(jī)制的闡明，可以幫助我們找到削弱腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的方法，阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散與侵襲，尋找潛在腫瘤治療干預(yù)靶點(diǎn)，最終為腫瘤的治療提供新的治療手段及延長預(yù)后。

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