慢性高原病腦部改變的病理生理及神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)展

楊叢珊，鮑海華

青海大學(xué)附屬醫(yī)院影像中心， 西寧810001

急性高原病[1]是指初入高海拔地區(qū)由于急性缺氧引起的疾病，目前相關(guān)文獻(xiàn)、報(bào)道比較多。初登高原者，機(jī)體通過自身調(diào)節(jié)機(jī)制增加通氣量進(jìn)行代償，對(duì)缺氧產(chǎn)生一定的適應(yīng)，這種情況叫做高原習(xí)服。而高原移居者或者部分世居者由于失去習(xí)服或喪失對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)，出現(xiàn)慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)，目前針對(duì)此病的研究卻甚少。1925年卡洛斯·蒙赫梅德拉諾曾較早描述高山病，或蒙赫氏病[2]，常見于安第斯山脈和我國高海拔地區(qū),以紅細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)。第六屆國際高原醫(yī)學(xué)和低氧生理學(xué)術(shù)大會(huì)將“紅細(xì)胞增多癥”更名為“慢性高原病”[3]。同時(shí)國際高原醫(yī)學(xué)會(huì)慢性高原病專家小組對(duì)CMS的嚴(yán)重程度制定了評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)并將其命名為“青海標(biāo)準(zhǔn)”。近年來，以CT、MRI為代表的影像技術(shù)對(duì)CMS腦部改變的結(jié)構(gòu)診斷及功能評(píng)估發(fā)揮重要作用，本文對(duì)其予以綜述。

1 慢性高原病的發(fā)病機(jī)制及病理生理

長期處在高原寒冷、氧壓低、晝夜溫差大等惡劣環(huán)境中，低氧分壓是影響機(jī)體病理生理變化的本質(zhì)和啟動(dòng)環(huán)節(jié)，可引起紅細(xì)胞數(shù)目過度增加。血液流變學(xué)呈“三高一亂”的特點(diǎn)，即血液濃稠比、粘滯性、聚集性增高，血凝與纖溶系統(tǒng)紊亂。紅細(xì)胞攜氧能力差，可對(duì)多個(gè)靶器官造成損害，其中神經(jīng)系統(tǒng)抗氧能力差，對(duì)缺氧最敏感，也最容易受到損害。

大腦是高耗氧量的器官，腦組織每分鐘需氧量幾乎是同等質(zhì)量肌肉需氧量的20倍，這是數(shù)以10億的腦神經(jīng)元傳導(dǎo)沖動(dòng)和維持物質(zhì)代謝的巨大能耗來源。一旦失去充足的氧供，腦組織即出現(xiàn)受損改變。缺氧可引起血管痙攣，并且高凝狀態(tài)使CMS患者較正常人更易發(fā)生顱內(nèi)缺血、梗死灶，顱底以及軟腦膜血管明顯擴(kuò)張充血甚至破裂出血，臨床癥狀嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)腦腫脹、腦水腫[4]。據(jù)研究，慢性高原病腦水腫以細(xì)胞毒性腦水腫為主。在缺氧、低溫環(huán)境中，神經(jīng)細(xì)胞的代謝受到損害，線粒體能量生成減少，Na+轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)高鈉，細(xì)胞外高鉀的結(jié)果，這種改變使水分子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而引起細(xì)胞毒性腦水腫。此外，還會(huì)出現(xiàn)血管源性水腫[5]及滲透性腦水腫等。腦水腫可引起劇烈的頭痛及嘔吐等顱內(nèi)壓增高征象，躁動(dòng)、幻覺等精神行為障礙。若治療不及時(shí)，甚至危及患者生命。

2 慢性高原病腦部改變的臨床表現(xiàn)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

CMS的臨床表現(xiàn)為:頭痛、氣喘、失眠、感覺異常、耳鳴、紫紺、血管擴(kuò)張等。慢性高原病評(píng)分的“青海標(biāo)準(zhǔn)”[3]為：(1)上述癥狀及體征按輕度、中度和重度計(jì)為1分、2分、3分；(2)血紅蛋白Hb濃度計(jì)分：(男性：180 g/L＜Hb＜210 g/L，計(jì)0分；Hb≥210 g/L，計(jì)3分；女性：160 g/L＜Hb＜190 g/L，計(jì)0分；Hb≥190 g/L，計(jì)3分)；(3)CMS嚴(yán)重程度評(píng)判：總得分＜6分為無CMS；總得分6分～10分為輕度CMS；總得分11分～14分為中度CMS；總得分＞15分為重度CMS。國際CMS共識(shí)工作小組認(rèn)為[6]，這些標(biāo)準(zhǔn)也可以作為國際評(píng)分系統(tǒng)的CMS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 慢性高原病腦部改變的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)

近年來，隨著CT、MRI影像診斷技術(shù)飛速發(fā)展，除了顯示CMS腦部改變的形態(tài)學(xué)變化(常規(guī)CT和常規(guī)MRI)外，還可顯示腦部細(xì)微結(jié)構(gòu)變化(voxel-based morphometry,VBM)和血流動(dòng)力學(xué)、功能、代謝方面的改變。目前，已有學(xué)者利用CT、MRI成像來診斷、研究CMS腦部的形態(tài)及功能改變。

3.1 CMS腦部改變的常規(guī)CT表現(xiàn)及CT灌注成像

首先，CMS患者癥狀嚴(yán)重時(shí)常規(guī)CT表現(xiàn)為：彌漫性腦腫脹、腦溝、裂變淺[7]，還有患者出現(xiàn)腦梗死。報(bào)道中，大部分CMS患者顱內(nèi)多發(fā)缺血、腔隙性梗死灶。王鐸堯等[8]研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者由于血液粘稠，甚至出現(xiàn)上矢狀竇栓塞。

王鐸堯等[9]總結(jié)了10例CMS患者的頭顱CT并與正常組對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， CMS患者大腦動(dòng)脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)的血管密度均增高，呈類“增強(qiáng)”表現(xiàn)。主要原因是血管內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)目增加，Hb含量增高。研究者同時(shí)做了顱內(nèi)血管CT值與血液Hb含量的相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者呈明顯正相關(guān)性，與此前張玉忠等[10]的研究結(jié)果一致。

CT灌注成像(CT perfusion imaging,CTPI)可以對(duì)腦組織缺血缺氧狀態(tài)作出評(píng)估，并且具有檢查時(shí)間短、分辨率高等優(yōu)勢。近些年，王鐸堯等[9]已利用這項(xiàng)技術(shù)對(duì)臨床確診的12例CMS患者的腦血液動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMS患者腦灌注成像呈低灌注改變[11]。

腦血流對(duì)缺氧的反應(yīng)因缺氧持續(xù)時(shí)間和程度而不同。初至高原，循環(huán)系統(tǒng)對(duì)急性缺氧的反應(yīng)是腦血管擴(kuò)張，血液灌注量增加，給腦組織提供足夠的氧。據(jù)研究，長期缺氧，自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制不足以代償時(shí)，即出現(xiàn)腦血流量(cerebral blood flow,CBF)下降，血流動(dòng)力學(xué)受到損害[12]，進(jìn)入不可逆階段。R ? hl等[13]表示平均通過時(shí)間(mean transit time,MTT)可以監(jiān)測腦灌注壓,評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)損害程度。慢性缺氧狀態(tài)下，紅細(xì)胞增多，血液粘稠度大，血流滯緩，同時(shí)側(cè)支循環(huán)建立，最終導(dǎo)致MTT延長。達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)對(duì)缺氧引發(fā)血液變化非常敏感，TTP的延長也與側(cè)支代償及血流速度減慢有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)與Koenig等[14]的研究結(jié)果相符。

3.2 CMS腦部改變的MRI表現(xiàn)

MRI憑借高組織分辨率比CT提供更多的信息。首先，MRI能更好地顯示CMS患者彌漫性腦水腫[15]，呈片狀長T1長T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)影，并且能發(fā)現(xiàn)早期的腦水腫。其次，MRI對(duì)缺血、腔隙性梗死灶更加敏感，其中CMS患者額葉皮層下缺血灶較多見。再次，頭顱靜脈血管成像(MRV)對(duì)血液粘稠引起的上矢狀竇靜脈血栓敏感性更高。另外，磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)能發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)微出血灶。

大腦皮質(zhì)中含96%的新皮層。新皮層具有可塑性，在高海拔低氧刺激下，具有神經(jīng)再生的能力[16]，表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖[17]，最終導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的累積性改變。目前，劉彩霞等[18]已應(yīng)用基于體素的MRI形態(tài)學(xué)(VBM)技術(shù)對(duì)臨床確診的14例CMS患者進(jìn)行腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的研究。其中海馬旁回與后扣帶回同是處理情緒、學(xué)習(xí)等高級(jí)腦活動(dòng)的結(jié)構(gòu)，結(jié)果二者灰質(zhì)體積增加，與CMS患者記憶力下降有關(guān)[19]。舌回、顳下回為視覺中樞的一部分，其體積增加與患者視力下降有聯(lián)系。前扣帶回主要參與注意、工作記憶及高級(jí)執(zhí)行功能。其體積明顯萎縮，可導(dǎo)致CMS患者認(rèn)知功能受損[20]。同時(shí)研究表明，腦白質(zhì)未見明顯異常，這也驗(yàn)證了不同腦區(qū)對(duì)缺氧的耐受不同，腦白質(zhì)對(duì)缺氧的敏感性較低。

擴(kuò)散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)技術(shù)，通過檢測水分子彌散運(yùn)動(dòng)來觀察神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的變化。劉彩霞等[21]采用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)方法(Tract-Based Spatial Statistics,TBSS)分析DTI數(shù)據(jù)，這種方法對(duì)白質(zhì)纖維變化更精確。研究顯示，CMS患者胼胝體壓部AD值(軸向彌散系數(shù)，Axial diffusivity)降低。胼胝體壓部是兩側(cè)大腦半球傳遞視覺信息的重要白質(zhì)纖維[22]。AD值降低，意味著軸突損失或者纖維束一致性的損傷，可能與患者的視力減退有關(guān)。同時(shí)研究表明，CMS患者雙側(cè)小腦MD值(平均彌散系數(shù)，Mean Diffusivit)和AD值均降低，這意味著大腦-小腦環(huán)路的纖維聯(lián)系出現(xiàn)了軸突損失，這可能影響了患者的認(rèn)知功能。

目前，何明麗等[23]利用3.0 T核磁DTI技術(shù)研究CMS患者腦神經(jīng)微觀結(jié)構(gòu)的改變與認(rèn)知功能(MMSE評(píng)分)之間的關(guān)系。研究表明，CMS患者右側(cè)海馬區(qū)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)升高，與認(rèn)知功能(MMSE評(píng)分)呈負(fù)相關(guān)。ADC值反映水分子的擴(kuò)散程度，其增高提示腦組織含水量的增加，并且右側(cè)海馬區(qū)認(rèn)知功能受損明顯。額葉白質(zhì)部分各向異性(fractional Anisotropy,FA)減低。FA值反映水分子擴(kuò)散的各向異性，F(xiàn)A值降低表明神經(jīng)纖維的細(xì)微結(jié)構(gòu)受到損害。

靜息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像(bloodoxygen level dependent fMRI,BOLD-fMRI)通過研究自發(fā)腦活動(dòng)特征來觀察腦功能變化。額中回負(fù)責(zé)認(rèn)知功能，顳下回和梭狀回參與記憶、情緒等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。劉彩霞等[21]利用局部一致性(regional Homogeneity,ReHo)方法分析發(fā)現(xiàn)，CMS患者額中回、顳下回和梭狀回的ReHo降低，表明此區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)減弱或時(shí)間上的無序性，可能與患者健忘、注意力不集中等認(rèn)知功能減退[24]有關(guān)。另外研究發(fā)現(xiàn)，海馬旁回的ReHo升高，意味神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間一致性增高，可能是海馬旁回神經(jīng)細(xì)胞代償增生的結(jié)果。中央后回屬于軀體感覺區(qū)，其ReHo升高，說明該區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)代償性增加，這可能與CMS患者感肢體麻木、肌肉關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)。

目前，學(xué)者們也在做CMS腦部改變的其他方面的研究，比如MR波譜是惟一能無創(chuàng)性檢測化合物的技術(shù)，從代謝角度研究長期慢性缺氧下腦組織的變化情況等。

慢性高原病是高原地區(qū)的常見病、多發(fā)病，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病理生理及影像診斷的研究還較缺乏，對(duì)CMS引起的多臟器改變的解釋還存在空白。相信隨著高原醫(yī)院影像設(shè)備的日益改善，CMS腦部改變的形態(tài)及功能研究能上一個(gè)新臺(tái)階。

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