基于一氧化碳彌散量與深吸氣量分組的COPD患者對吸入布地奈德福莫特羅的反應比較

王曉晟，施 健，呂 靜，周麗榮，康筱玲，孫寶華

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·論著·

基于一氧化碳彌散量與深吸氣量分組的COPD患者對吸入布地奈德福莫特羅的反應比較

王曉晟，施 健，呂 靜，周麗榮，康筱玲，孫寶華

目的 比較不同一氧化碳彌散量(DLCO)和深吸氣量(IC)的COPD患者對吸入布地奈德福莫特羅治療的反應。方法 選取2012年6月—2014年6月于滄州市中心醫(yī)院就診的穩(wěn)定期中重度COPD患者105例為研究對象，患者經(jīng)過2周的清洗期，均給予3個月的布地奈德福莫特羅320 μg/9 μg治療。根據(jù)治療前DLCO占預計值百分比和IC占預計值百分比，將患者分為DLCO 及IC均正常組(A組，10例)、DLCO減低且IC正常組(B組，18例)、DLCO正常且IC減低組(C組，22例)、DLCO及IC均減低組(D組，55例)。收集患者臨床特征資料，采用胸部高分辨率CT進行肺氣腫視覺評分。比較各組治療前后第1秒用力呼氣末容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及COPD評估測試(CAT)評分的變化。結果 各組男性比例、年齡、吸煙指數(shù)、CAT評分、急性加重次數(shù)、FVC、FEV1占預計值百分比、FVC占預計值百分比和肺氣腫視覺評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中，D組CAT評分高于其他各組；D組急性加重次數(shù)多于A組；C組FVC高于其他各組，D組FVC占預計值百分比低于其他各組；D組FEV1占預計值百分比低于A組和B組；B組和D組肺氣腫視覺評分高于A組和C組(P<0.05)。各組治療3個月后FEV1、FVC及CAT評分的變化比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中，C組FEV1變化的絕對值和相對值高于其他各組，D組FEV1變化的相對值高于B組；C組FVC變化的絕對值高于其他各組，F(xiàn)VC變化的相對值高于B組和D組；C組CAT評分變化大于B組和D組(P<0.05)。A組和C組出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞各1例，D組出現(xiàn)口腔真菌感染1例，經(jīng)治療后均好轉。結論 可依據(jù)DLCO聯(lián)合IC對COPD進行分型，DLCO正常且IC減低的患者對布地奈德福莫特羅的治療反應較好。

肺疾病，慢性阻塞性；呼吸功能試驗；一氧化碳彌散量；深吸氣量；布地奈德福莫特羅

我國40歲以上人群COPD患病率高達8.2%[1]，是嚴重威脅身體健康的常見呼吸系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者具有明顯的異質(zhì)性，即肺功能下降程度相似的患者臨床癥狀及影像學表現(xiàn)有所不同，且危險因素及臨床癥狀相似的患者對于相同藥物的治療反應也不盡相同[2]。第1秒用力呼氣末容積(FEV1)是評估COPD患者病情嚴重程度的常用肺功能指標，但其不能全面反映疾病的復雜性，也無法單獨成為疾病診斷、評估和評價預后的良好指標[3]。本研究根據(jù)一氧化碳彌散量(DLCO)及深吸氣量(IC)分組，探討不同肺功能患者對藥物治療的反應，為臨床個體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年6月—2014年6月于滄州市中心醫(yī)院就診的穩(wěn)定期中重度COPD患者105例為研究對象，其中男70例，女35例；年齡43～86歲，平均年齡(64.6±7.5)歲。納入標準：(1)臨床癥狀、體征、胸部高分辨率CT、肺功能檢查均符合COPD指南的診斷標準[4]；(2)距上次COPD急性加重恢復12周以上；(3)應用支氣管舒張劑后FEV1占預計值百分比<60%；(4)吸煙指數(shù)(平均每天吸煙包數(shù)×累計吸煙年數(shù))>10包·年。排除標準：(1)合并嚴重心、腦血管疾病或嚴重軀體疾??；(2)對布地奈德福莫特羅過敏；(3)支氣管哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏癥或血嗜酸粒細胞計數(shù)增高(男≥400×106/L，女≥320×106/L)；(4)長期使用糖皮質(zhì)激素、長效腎上腺素β2受體激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和抗生素；(5)有慢性酗酒、濫用藥物及其他任何影響依從性的因素；(6)合并肺結核、肺癌、肺纖維化、肺不張、肺栓塞、慢性心力衰竭、貧血等影響肺功能檢查結果的疾?。?7)不同意參加本研究。退出標準：(1)依從性差；(2)COPD急性發(fā)作，治療超過14 d。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床特征資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、病程及治療前后COPD評估測試(CAT)評分[5]。

1.2.2 治療 患者經(jīng)過2周的清洗期后，均給予3個月的布地奈德福莫特羅320 μg/9 μg治療，2次/d,并可根據(jù)病情需要使用沙丁胺醇氣霧劑，記錄患者發(fā)生不良反應情況。

1.2.3 肺功能測定 分別于治療前后采用Medisoft HypAir肺功能儀測定患者肺功能，DLCO的測定采用重復呼吸法。肺功能測定均在8:00～10:00進行，參照美國胸科協(xié)會(ATS)標準[6]進行操作和質(zhì)量控制，且測定前12 h內(nèi)未吸入沙丁胺醇氣霧劑。記錄肺功能測定結果，包括FEV1、FEV1占預計值百分比、用力肺活量(FVC)、FVC占預計值百分比、FEV1/FVC、IC及DLCO。IC和DLCO占預計值百分比為80%～120%判斷為正常，<80%為減低。根據(jù)治療前IC和DLCO占預計值百分比將患者分為DLCO 及IC均正常組(A組，10例)、DLCO減低且IC正常組(B組，18例)、DLCO正常且IC減低組(C組，22例)、DLCO及IC均減低組(D組，55例)。

1.2.4 肺氣腫視覺評分[7]在深吸氣末進行肺尖至肺底的64排螺旋CT掃描獲得容積數(shù)據(jù)，骨算法重組層厚1.3 mm，于隆突及隆突上下各3 cm和6 cm處5個固定層面評估肺氣腫視覺評分。肺氣腫程度分為4級：無肺氣腫為0級；存在直徑<5 mm的低密度區(qū)，有或無肺紋理減少為1級；直徑<5 mm和>5 mm的低密度區(qū)共存，伴有肺紋理減少為2級；存在彌漫性較大的低密度區(qū)，伴有肺紋理減少和扭曲為3級。肺氣腫累及范圍分為4級：病變占單側肺野<25%為1級；病變占單側肺野≥25%且<50%為2級；病變占單側肺野≥50%且<75%為3級；病變占單側肺野≥75%為4級。肺氣腫視覺評分為各層肺氣腫程度與累及范圍乘積的總和，0分表示無肺氣腫；0.1～8.0分為輕度肺氣腫；8.1～16.0分為中度肺氣腫；16.1～24.0分為重度肺氣腫。肺氣腫視覺評分由2位未知患者臨床資料的影像醫(yī)師獨立進行評價，取 。

2 結果

2.1 基線資料 各組體質(zhì)指數(shù)、病程、吸煙史、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各組男性比例、年齡、吸煙指數(shù)、CAT評分、急性加重次數(shù)、FVC、FEV1占預計值百分比、FVC占預計值百分比和肺氣腫視覺評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中，C組和D組男性比例高于A組和B組；D組年齡高于B組和C組；C組吸煙指數(shù)低于其他各組，D組吸煙指數(shù)高于A組；D組CAT評分高于其他各組；D組急性加重次數(shù)多于A組；C組FVC高于其他各組，D組FVC占預計值百分比低于其他各組；D組FEV1占預計值百分比低于A組和B組；B組和D組肺氣腫視覺評分高于A組和C組(P<0.05,見表1)。

2.2 治療反應B組和C組各因COPD急性加重治療超過14d退出1例，D組2例；C組和D組因依從性差退出1例；各組患者退出率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.079，P=0.782)。各組治療3個月后FEV1、FVC及CAT評分的變化比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中，C組FEV1變化的絕對值和相對值高于其他各組，D組FEV1變化的相對值高于B組；C組FVC變化的絕對值高于其他各組，F(xiàn)VC變化的相對值高于B組和D組；C組CAT評分變化大于B組和D組(P<0.05,見表2)。

Table2ComparisonofchangeofFEV1，F(xiàn)VCandCATaftertreatmentofamongfourgroupsthreemonthsaftertreatment

組別例數(shù)FEV1絕對值(L) 相對值(%)FVC絕對值(L) 相對值(%)CAT評分(分)A組100119±0044102±460218±006087±2621±12B組170092±004881±490190±008176±3523±13C組200214±0053ab170±36ab0342±0073ab108±24b44±20bD組520137±0063c127±60bc0223±0094c83±37c39±19cF值1559194041242237897218P值<0001<0001<00010013<0001

注：與A組比較，aP<0.05;與B組比較，bP<0.05;與C組比較，cP<0.05

2.3 不良反應 A組和C組出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞各1例，經(jīng)指導吸入方法及用藥后充分漱口緩解，繼續(xù)用藥。D組出現(xiàn)口腔真菌感染1例，經(jīng)用藥后充分漱口及抗真菌治療緩解，繼續(xù)用藥。

表1 各組患者基線資料比較

注：A組為DLCO及IC均正常，B組為DLCO減低且IC正常，C組為DLCO正常且IC減低，D組為DLCO及IC均減低；CAT=COPD評估測試，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣末容積，F(xiàn)VC=用力肺活量；與A組比較，aP<0.05;與B組比較，bP<0.05;與C組比較，cP<0.05；d為χ2值

3 討論

研究表明，與沙美特羅氟替卡松比較，布地奈德福莫特羅可有效減少COPD急性加重發(fā)作次數(shù)[8]，并降低因急性加重或肺部感染而產(chǎn)生的醫(yī)療費用[9]。然而，COPD患者對藥物治療反應的變異性較大，目前尚缺乏評估患者治療反應的指標。胸部高分辨率CT可將COPD患者分為以肺氣腫病變?yōu)橹骱鸵詺獾啦∽優(yōu)橹鞯膩喰蚚10-11]，而2種亞型的患者對吸入沙丁胺醇、長效β2受體激動劑或糖皮質(zhì)激素的反應有所不同，以肺氣腫病變?yōu)橹鞯幕颊咧委熜Ч^差[12-13]。

雖然胸部高分辨率CT有助于區(qū)分COPD亞型，但也有其局限性，如檢查流程尚未標準化、存在放射性暴露的風險等[14]。而DLCO檢測方法已經(jīng)標準化，被認為是診斷肺氣腫靈敏度和特異度較高的指標[15]。常用的DLCO檢測方法有一口氣法、重復呼吸法和恒定狀態(tài)法，其中一口氣法操作相對簡單，最為常用。COPD患者外周氣道阻塞，肺泡壁遭到破壞，肺大皰形成，導致彌散時間和距離增加，氣體分布不均，通氣/血流比失調(diào)，DLCO檢測時間延長，且病情越嚴重，所需時間越長，而一口氣法限定檢測時間為9～11 s，其準確性必然受到影響。劉清霞等[16]研究表明，重復呼吸法可反映COPD患者肺彌散功能的改變。因此，本研究采用重復呼吸法檢測DLCO。

小氣道狹窄閉塞，肺泡結構破壞，肺彈性回縮力降低，進而造成呼氣氣流受限，氣體陷閉和過度充氣是COPD患者重要的病理生理改變。肺過度充氣與患者的呼吸困難癥狀、活動受限程度的相關性高于FEV1[17]。目前，COPD患者肺過度充氣的發(fā)生過程仍不明確，尚缺乏肺過度充氣標準化評價方法，殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)、肺總量(TLC)、RV/TLC、IC、IC/TLC等肺功能指標均可用于評估肺過度充氣。其中，IC是COPD患者死亡和急性加重的獨立危險因素[18-19]，間接反映肺過度充氣嚴重程度和藥物治療效果[20]。

Newton等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肺過度充氣越嚴重，吸入沙丁胺醇后FVC、RV、TLC、IC改善越明顯。本研究結果表明，DLCO正常且IC減低患者經(jīng)治療后FEV1及FVC較其他組患者改善更為明顯。本研究中DLCO正常且IC減低患者肺氣腫視覺評分較低，可能與肺部病變以小氣道受累為主有關；而DLCO減低IC正?；颊叻螝饽[視覺評分較高，提示肺氣腫可能為其主要病變，小氣道受累相對較輕；DLCO及IC均減低患者肺氣腫視覺評分較高，且變異較大，可能與存在部分以肺氣腫病變?yōu)橹鞯幕颊哂嘘P；DLCO及IC均正?；颊叻螝饽[視覺評分較低，肺氣腫病變及小氣道病變可能相對較輕。對于直徑<2 mm的小氣道病變程度目前尚缺乏簡單直接的評估手段，上述肺氣腫視覺評分與小氣道病變程度的關系尚需進一步研究證實。本研究也存在一定的局限性：(1)DLCO的可重復性稍低于FEV1，部分患者可能因DLCO的變異被錯誤分組；(2)本研究患者均未應用膽堿能受體拮抗劑，本研究結論尚不能用于推測不同程度肺過度充氣患者對膽堿能受體拮抗劑的治療反應；(3)本研究納入患者均為中重度阻塞性通氣功能障礙(FEV1占預計值百分比<60%)，而研究表明靜息狀態(tài)下的肺過度充氣只存在慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)Ⅲ、Ⅳ級的患者[22]，本研究結論尚不能推廣至輕度COPD患者。

不同肺功能的患者對藥物治療的反應不同，而恰當?shù)姆喂δ芊纸M是對患者采取個體化治療的前提。支氣管哮喘重疊綜合征、頻繁急性加重型、肺氣腫型、全身炎癥反應型等COPD表型也會影響患者癥狀、急性加重風險、治療反應及預后[23]，因此需結合患者肺功能狀況綜合考慮，為改善患者預后提供個體化的治療方案。

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(本文編輯：吳立波)

·全科醫(yī)生知識窗·

美國肝臟疾病研究協(xié)會更新丙型肝炎病毒感染治療指南

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染接近1.5億例。近日，美國肝臟疾病研究協(xié)會更新了丙型肝炎病毒感染治療指南，就何時開始治療、初始治療、復治、急性HCV感染以及特殊人群(HCV合并感染、失代償性肝硬化、腎功能損害)等方面提出新的建議，現(xiàn)總結要點如下。

(1)慢性HCV感染患者均應給予治療，由于共存疾病導致預期壽命短的患者除外。

(2)基于可用資源，高風險相關并發(fā)癥的患者應給予立即治療的高優(yōu)先權。

(3)HCV基因1a型或1b型感染的初治患者應接受以下治療：索非布韋400 mg/d,司美匹韋150 mg/d，治療12周(無肝硬化)或24周(肝硬化不伴Q80K多態(tài)性)，聯(lián)合或者不聯(lián)合基于體質(zhì)量的利巴韋林。

(4)HCV基因3型感染初治患者應接受以下治療：索非布韋400 mg/d，基于體質(zhì)量的利巴韋林聯(lián)合每周一次的聚乙二醇干擾素，治療12周；或每日索非布韋和基于體質(zhì)量的利巴韋林，治療24周。

(5)HCV基因5型或6型感染初治患者應接受以下治療：每日固定劑量組合：雷迪帕韋90 mg和索非布韋400 mg，治療12周；或每日索非布韋和基于體質(zhì)量的利巴韋林聯(lián)合每周一次的聚乙二醇干擾素，治療12周。聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合或不聯(lián)合索非布韋治療24～48周的方案不推薦。

(6)HCV基因1a型或1b型感染不伴肝硬化，但出現(xiàn)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療失敗的患者應該給予索非布韋400 mg/d聯(lián)合司美匹韋150 mg/d，治療12周。

(摘自“醫(yī)學論壇網(wǎng)”)

Comparison of the Therapeutic Responses of COPD Patients to Budesonide/formoterol Based on Grouping by DLCO and IC

WANGXiao-sheng,SHIJian,LYUJing,etal.

TheFirstDepartmentofRespiratoryMedicine，CangzhouCentralHospital，Cangzhou061000，China

Objective To compare the therapeutic responses to budesonide/formoterol among patients with different DLCO and IC.Methods We enrolled 105 mid-severe range COPD patients in stable period who received treatment in Cangzhou Central Hospital from June 2012 to June 2014.After two weeks′ washing period,the subjects were all administrated with budesonide/formoterol(320 μg/9 μg) for three months.According to DLCO and IC before treatment,the subjects were divided into normal DLCO/IC group(group A,n=10),low DLCO /normal IC group(group B,n=18),normal DLCO/low IC group(group C,n=22) and low DLCO/low IC group(group D,n=55).We collected the clinical data of the patients and used chest HRCT to conduct visual scoring of emphysema.Before and after treatment,comparison was made among the four groups in FEV1,FVC and CAT score.Results The four groups were significantly different(P<0.05) in male ratio,age,smoking index,CAT score,the times of exacerbation,FVC,the ratio of FEV1in predictive value,the ratio of FVC in predictive value and visual score of emphysema;group D was higer(P<0.05) than other groups in CAT score;group D was higher(P<0.05) than group A in the times of exacerbation;group C was higher(P<0.05) than other groups in FVC,and group D was lower(P<0.05) than other groups in the ratio of FVC in the predictive value;group D was lower(P<0.05) than group A and group B in the ratio of FEV1in the predictive value;group B and group D were higher(P<0.05) than group A and group C in the visual score of emphysema.Three months after treatment,the four groups were significantly different(P<0.05) in FEV1,FVC and CAT score;group C was higher(P<0.05) than other groups in the absolute value and relative value of FEV1change,and group D was higher(P<0.05) than group B in the relative value of FEV1change;group C was higher(P<0.05) than other groups in the absolute value of FVC change,and group C was higher(P<0.05) than group B and group D in the relative value of FVC change;group C was higher(P<0.05) than group B and group D in the change of CAT score.One case of discomfort in pharyngeal and hoarseness occurred in both group A and group C,one case of oral cavity fungal infection occurred in group D,and all of them were relieved after treatment.Conclusion The combination of DLCO and IC is a good typing method for COPD patients.The COPD patients with normal DLCO and low IC have positive therapeutic response to budesonide/formoterol.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Respiratory function tests；Diffusing capacity of carbon monoxide；Inspiratary capacity；Budesonide/formoterol

061000河北省滄州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)一科

王曉晟，061000河北省滄州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)一科；E-mail：czwxs@163.com

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.005

2014-12-18；

2015-07-07)

王曉晟，施健，呂靜，等.基于一氧化碳彌散量與深吸氣量分組的COPD患者對吸入布地奈德福莫特羅的反應比較[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(23)：2766-2770.[www.chinagp.net]

Wang XS,Shi J,Lyu J,et al.Comparison of the therapeutic responses of COPD patients to budesonide/formoterol based on grouping by DLCO and IC[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2766-2770.