粉塵螨滴劑治療兒童變應性鼻炎的療效與個體差異

高映勤，馬 靜，林 墾，郭亞麗，毛志勇

（昆明市兒童醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，云南 昆明 650034）

隨著變態(tài)反應性疾病的逐漸增多，近幾十年來，變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR） 的發(fā)病率有明顯增加趨勢，發(fā)達國家已達總人口的10%~20%以上[1]。AR雖無生命危險，但涉及面廣，并與常見的支氣管哮喘、鼻竇炎、結膜炎等變態(tài)反應性疾病密切相關，影響了患者的生活質(zhì)量和工作學習，已成為全球性的健康問題[2]。AR通常是由變應原導病，而塵螨是引起變應性鼻炎最重要的變應原。在變態(tài)反應性疾病的諸多治療方法中，變應原特異性免疫治療（specific immunotherapy,SIT）被認為是唯一可能影響變應性疾病自然進程的治療方法；能夠預防發(fā)生新的過敏；在治療結束后能維持數(shù)年療效[3,4]。SIT主要包括舌下免疫治療（Sublingual immunotherapy,SLIT） 和皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）。SLIT和SCIT療效相似[5]。在安全性方面，SCIT經(jīng)常出現(xiàn)一些不良反應的事件，嚴重者甚者出現(xiàn)過死亡病例的報道[6]，而SLIT在治療變應性鼻炎和過敏性哮喘患者中，尚無發(fā)生嚴重不良反應或危及生命事件的報道[7]。舌下特異性免疫治療（SLIT） 是近年來WHO提倡的針對過敏性哮喘及變應性鼻炎的新療法，適用于成人及兒童患者，目前SLIT已在歐洲各國廣泛使用[4]。

資料與方法 一般資料：112例為2012年4月－2013年4月在我科確診的塵螨過敏的變應性鼻炎患者。其中男60例，女52例，年齡（4～13） 歲，平均8.9歲；均常年發(fā)病，具有典型的變應性鼻炎癥狀。診斷標準參照中華耳鼻咽喉科學會推薦的常年性變應性鼻炎診斷標準（2004年蘭州會議修訂）[8]。過敏原皮膚試驗陽性（++—++++）、血清總IgE陽性，血清塵螨特異性抗體為陽性。

治療方法：將入組的患者分為2組，藥物治療組56例，舌下含服組56例。藥物治療組服用抗過敏藥物及鼻用糖皮質(zhì)激素噴劑，有癥狀時系統(tǒng)用藥，無癥狀不用藥。舌下含服組：每日固定時間舌下含服粉塵螨疫苗。粉塵螨滴劑是從粉塵螨代謝物中提取的變應原活性蛋白，是標準化的舌下螨變應原制劑[4]。分為1、2、3、4號，濃度逐步遞增，對變應性鼻炎進行舌下含服免疫治療，治療過程分為遞增期與維持期，遞增期治療共5周，每日舌下含服1次，第1周使用1號，第2周使用2號，第3周使用3號，第4、5周使用4號，第6周進入維持起，維持期使用4號。

對效果不理想或效果不穩(wěn)定的患者進行個體化劑量調(diào)整，個體化劑量從遞增期后開始。初步方案，減少劑量或濃度，無論兒童或成人，若在初期治療時前一階段效果好，但增加至高濃度劑量時療效反而下降，則考慮減少劑量或濃度治療，每一遞減量觀察期為2周。增加劑量，無論兒童或成人，若在初期治療療效一直不佳，且無明顯不良反應出現(xiàn)，則可考慮增加劑量或濃度治療；每一遞增量觀察其為2周。濃度增加或減少均以患者癥狀改善為準，調(diào)整到最合適劑量后，最少維持3個月。

療效評定：以治療前后患者的癥狀及體征變化，參照過敏性鼻炎診斷和療效評定標準記分。劑量調(diào)整后評價指標，①癥狀得分，至少較調(diào)整前減低30%。②主觀評價，調(diào)整劑量后較調(diào)整劑量前鼻部癥狀感覺（主觀評價，明顯好轉，好轉，稍微好轉，無明顯變化，癥狀加重）。劑量調(diào)整結束點，患者自覺癥狀好轉或明顯好轉，但再增/減劑量無明顯變化或療效反而下降時。

統(tǒng)計學處理：2組的癥狀和體征記分的比較采用雙側t檢驗，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

結 果 1．舌下含服組治療前與藥物治療前無明顯差異（P值＞0.05）。2組過敏性鼻炎舌下免疫治療及藥物治療6個月后的癥狀與體征評分結果見表1，2組治療后癥狀與體征均較治療前改善。舌下含服組優(yōu)于藥物治療組（P<0.05）。

2．舌下免疫治療起效時間見表2，經(jīng)過舌下免疫治療，58.93%的患者在4周內(nèi)起效，80.35%的患者在8周內(nèi)起效。舌下免疫治療穩(wěn)定時間見表3，其中76.77%的患者在8周內(nèi)療效穩(wěn)定。

3．在舌下免疫治療患者組中，經(jīng)過6個月舌下免疫治療，對其中11例在遞增期治療出現(xiàn)不耐受或者療效不穩(wěn)定的患者進行個體化劑量調(diào)整，治療見表4。

討 論 SLIT在兒科臨床治療的認識與應用已呈現(xiàn)較快的發(fā)展。WHO的指導性文件和報告SLIT是變態(tài)反應性疾病如變應性鼻炎、變應性哮喘等主要治療方法之一[9,10]。SIT是目前唯一可以改變變態(tài)反應性疾病自然進程的治療方法[3,4,11]，其方法是讓患者由低劑量開始接觸變應原制劑，劑量逐級增加，達至維持量后持續(xù)足夠療程，刺激患者機體免疫系統(tǒng)的sIgG4濃度明顯上升，產(chǎn)生對該變應原的耐受，當患者再次接觸該變應原時，不再產(chǎn)生過敏癥狀或過敏癥狀明顯減輕，此法又稱脫敏療法。

表1 2組治療6個月前后癥狀評分和體征評分（±s，分）

表1 2組治療6個月前后癥狀評分和體征評分（±s，分）

*癥狀評分表示為平均值±標準偏差；A舌下組治療前與治療后組內(nèi)比較（配對t檢驗）；B藥物組治療前與治療后組內(nèi)比較（配對t檢驗）；C治療前舌下組與藥物組治療前組間比較（雙尾異方差t檢驗）；D治療后舌下組與藥物組治療后組間比較（雙尾異方差t檢驗）；TNSS總癥狀評分，為鼻炎四癥狀評分之和。

癥狀評分*體征評分*噴嚏 流涕 鼻塞 鼻癢 TNSS舌下組 治療前 1.96±0.83 1.30±0.71 1.34±0.88 1.30±0.89 5.91±1.30 1.66±0.64治療后 0.89±0.65藥物組P值A 0.000治療前 2.14±0.77治療后 1.21±0.53 P值B 0.000 P值C 0.241 0.55±0.57 0.000 1.38±0.84 0.82±0.47 0.000 0.629 P值D 0.005 0.008 0.32±0.51 0.36±0.52 2.13±1.03 1.05±0.44 0.000 0.000 0.000 0.000 1.27±0.70 1.45±0.69 6.23±1.82 1.57±0.60 0.50±0.54 0.68±0.54 3.21±1.12 1.16±0.42 0.000 0.000 0.000 0.000 0.635 0.344 0.284 0.448 0.074 0.002 0.000 0.191

SLIT作為一種新型給藥方式，SLIT極大提高了SIT的安全性。其原理是將一定劑量的變應原疫苗含于舌下（1～3） min后吞咽，所給予的變應原劑量和濃度由低到高，達到預定的飽和劑量，并維持一段時間最后達到免疫治療的效果。目前國內(nèi)使用最廣泛的免疫制劑主要為粉塵螨免疫制劑，特別是標準化粉塵螨滴劑。由于免疫治療個體化差異，在治療中有一部分患者不耐受或療效不穩(wěn)定。本組研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的治療，兒童變應性鼻炎舌下含服免疫治療較單純藥物治療效果明顯，兩組治療后癥狀與體征改善有顯著差異（P<0.005）。在舌下含服免疫患者中，其中的80.35%患者8周內(nèi)起效，76.77%的患者在8周內(nèi)穩(wěn)定。調(diào)整時間在免疫治療遞增期開始，因免疫治療到第8周時，大部分患者已起效，療效基本穩(wěn)定，并進入穩(wěn)定期。而不良反應的出現(xiàn)，基本都在第8周以前。在SLIT中，需進行個體化劑量調(diào)整者約19.65%。對初期治療療效不佳者，經(jīng)調(diào)整劑量后，81.82%的患者癥狀較調(diào)整前好轉。本組研究的患者中，11例不耐受或不穩(wěn)定的患者中，1例出現(xiàn)全身皮疹（用4號3滴第五天），2例出現(xiàn)鼻炎癥狀加重（1例用4號3滴第1天、另外1例第10天），2例出現(xiàn)夜間反復咳嗽，鼻炎癥狀加重（用藥約6周），1例出現(xiàn)眼紅、眼癢、鼻癢（用藥約5周）。針對以上患者，將粉塵螨滴劑濃度降低后癥狀好轉。另外5例患者中3例鼻炎癥狀一直持續(xù)，未見改善，2例比治療前癥狀加重，增加粉塵螨滴劑濃度后癥狀好轉，進而耐受。在劑量調(diào)整過程中，未出現(xiàn)因劑量增加而導致的不良反應發(fā)生。

表2 舌下免疫治療起效時間

表3 舌下免疫治療療效穩(wěn)定時間

表4 劑量調(diào)整后患者癥狀情況（n）

舌下含服粉塵螨滴劑對兒童變應性鼻炎具有明顯的治療作用，且患者使用方便，安全性高，不良反應發(fā)生率低。對療效不佳及出現(xiàn)不耐受的患者，在最大程度上做到劑量和療程的個體化治療，并作出詳細的給藥說明和進行隨訪，以提高安全性和患者依從性。

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